Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
Некротизирующий панкреатит (НП), как клинико–морфологическая форма острого воспаления поджелудочной железы, может осложняться развитием целого комплекса жизнеугрожающих патологических синдромов: шок, острый респираторный дистресс–синдром, острая почечная недостаточность и другие. С позиций этиопатогенеза инфицированный панкреонекроз рассматривается в качестве варианта абдоминального сепсиса [1,3–4]. Тяжесть органно–системных расстройств и необходимость использования в процессе терапии инвазивных технологий повышают риск присоединения госпитальных инфекций различной локализации, которые нередко определяют прогноз исхода болезни. В этих условиях летальность при НП, как правило, превышает 20–30% [1–5]. Неудивительно, что наряду с вопросами диагностики и хирургической тактики продолжает активно обсуждаться проблема интенсивной терапии. Подтверждением тому является выход в последнее время ряда рекомендательных документов под эгидой обществ различных медицинских специальностей: Американского колледжа гастроэнтерологов; Международной панкреатологической ассоциации; Международной согласительной конференции Американского торакального общества, Европейского Общества интенсивной терапии, Интернационального Общества медицины критических состояний; UK guidelines for management of acute pancreatitis [3–5].
Цель настоящей публикации – анализ существующих рекомендаций и современной научной базы данных по ключевым вопросам интенсивной терапии НП.
Показания для госпитализации
в ОРИТ
Специфических критериев для госпитализации в ОРИТ пациентов с НП не установлено. Поэтому для принятия решения рекомендуется ориентироваться на наличие предикторов тяжелого течения заболевания [3] (табл. 1).
Наряду с перечисленным особое внимание следует уделять пожилым, а также пациентам с большим объемом панкреонекроза – более 30%.
Принципиально важно, чтобы на реанимационном этапе была возможность выполнения компьютерной томографии, эндоскопических исследований и хирургических вмешательств под радиологическим контролем, а также обеспечения адекватного обезболивания пациентов, в том числе посредством продленной эпидуральной инфузии местных анестетиков (например, Наропина).
Коррекция
гемодинамических нарушений
Инфузионно–трансфузионная терапия обеспечивает решение нескольких задач: восстановление адекватной тканевой и органной перфузии, нормализация и поддержание кислородного транспорта (ТО2), повышение потребления кислорода (ПО2) тканями, коррекция гомеостатических расстройств и ограничение системной воспалительной реакции.
Раннее начало инфузионной терапии будет в определенной мере способствовать предупреждению или более быстрому разрешению органно–системной дисфункции.
С позиций патогенеза органных расстройств при НП можно сформулировать ряд требований к оптимальным инфузионным средам: способность повышать коллоидно–осмотическое давление, минимальный риск «утечки» в интерстиций, длительный волемический эффект, снижение содержания молекул адгезии, управляемый реологический эффект, повышение потребления кислорода, инертность в отношении лекарственных средств.
В этом отношении в последнее время наиболее хорошую аттестацию получили растворы гидроксиэтилкрахмалов (ГЭК). Полезной для всех клинических ситуаций, включая ПН, сопровождающихся формированием СВР, является способность ГЭК ограничивать секрецию провоспалительных цитокинов циркулирующими макрофагами и адгезивных молекул эндотелием. Наибольшее количество подобных доказательств получено для ГЭК – 130/0,4 и 200/0,5 [13–15,23].
Для НП, как и для других вариантов сепсиса, характерно наличие миокардиальной дисфункции, относительной гиповолемии, неравномерного распределения объема циркулирующей крови, повышения капиллярной проницаемости, частое развитие коагулопатии потребления. В этих условиях избыточное повышение гидростатического давления в легочных капиллярах и ограничение лимфодренажа, сопровождаются при проведении ИТТ накоплением воды в экстраваскулярном секторе.
Чрезвычайная сложность, многообразие и неоднородность морфологических и функциональных нарушений гомеостаза не позволяет предложить однозначной и четко очерченной схемы инфузионно–трансфузионной терапии для всех пациентов. С позиций сегодняшних знаний мы вправе говорить лишь о ее основополагающих принципах [1]:
– Схема ИТТ может включать в себя сочетания различных искусственных (кристаллоиды, коллоиды) инфузионных сред, крови или ее компонентов, альбумина. Ее реальное содержание определяется клинико–лабораторной ситуацией у конкретного больного на данный момент времени.
– Для оптимального выбора объема и содержания ИТТ необходим мониторинг PaO2/FiO2, параметров кислородного транспорта, концентрации альбумина, коллоидно–осмотического давления, осмолярности плазмы, гематокрита, уровня гемоглобина, центральной гемодинамики (МОС, ЦВД, САД, Рзакл.), показателей системы гемостаза (ПТИ, фибриноген, тромбоциты и АЧТВ), не говоря уже о важности измерения ряда рутинных показателей, не требующих обсуждения (диурез, электролиты и др.). Отсутствие возможности мониторинга какого–либо из перечисленных показателей затрудняет правильный выбор терапии и повышает риск развития ятрогенных осложнений.
Респираторная
поддержка
Течение НП может осложниться развитием синдрома острого легочного повреждения (СОЛП) или острым респираторным дистресс–синдромом (ОРДС). Показания к проведению ИВЛ определяются степенью тяжести дыхательной недостаточности: при снижении респираторного индекса ниже 200 показаны интубация трахеи и проведение ИВЛ. При респираторном индексе выше 200 показания определяются в индивидуальном порядке. Наличие адекватного сознания, отсутствие высоких затрат на работу дыхания, выраженной тахикардии (ЧСС до 120 в минуту), нормализация венозного возврата крови и SpO2 > 90% на фоне кислородной поддержки спонтанного дыхания вполне позволяет воздержаться от перевода на ИВЛ, но не от строгого контроля за динамикой состояния больного. Оптимальный уровень насыщения крови кислородом (~90%) можно поддерживать с помощью различных методов кислородотерапии (лицевые маски, носовые катетеры) при использовании нетоксичной концентрации кислорода (FiO2 < 0,6) [1].
Роль антибактериальных
препаратов при НП
Профилактика локальных
и системных инфекционных осложнений
Как показывает проведенный нами анализ, позиции специалистов уже не столь однозначны и дискуссии по поводу назначения АБП с профилактической целью при НП в последнее время усилились.
Изначально использование антибактериальных препаратов (АБП) при НП получило поддержку большинства клиницистов, поскольку около 80% летальных исходов связано с инфицированным некрозом, а «окно времени» для возникновения инфекции делает ее предупреждение потенциально достижимой. Проведенная затем серия из 4–х проспективных контролируемых исследований (КИ) и их последующее объединение в мета–анализ подтвердили верность априорного предположения [6–9]. Эти кумулятивные данные показали снижение риска локальных инфекций, связанных с поджелудочной железой на 14% (р=0,04); сепсиса на 25% (р=0,0002) и смертности – на 13% (р=0,007) [10].
Основные аргументы оппонентов, выступающих за ограничение профилактического использования АБП, сводятся к возможности минимизации развития резистентности, суперинфекций и денежных затрат. Они также обращают внимание на отсутствие двойного слепого контроля и на относительно небольшое количество пациентов, включенных в исследования. Действительно, в наиболее хорошо организованном из обозначенной серии исследовании не было доказано снижение частоты развития органной дисфункции и смертности, авторы лишь зафиксировали на фоне профилактического назначения карбапенема уменьшение количества положительных бактериологических культур из ткани pancreas, полученных c помощью тонкоигольной биопсии [1]. В дальнейшем Insenmann et al. [11] продемонстрировали существенное увеличение числа случаев кандидозной инфекции у пациентов с панкреонекрозом, получавших антибиотики по данному показанию. Среди 92 больных с инфицированным НП у 22–х развилась кандидозная инфекция с летальностью 64% против 19% (p<0,01) по сравнению с теми, кто таковой не имел. Эти факты послужили основанием для появления новой позиции – назначения АБП только в случае выявления этиологически значимых бактерий посредством КТ–управляемой аспирационной биопсии.
Что же сегодня является оптимальным выбором для повседневной клинической практики?
Оставаясь принципиальными сторонниками ограничительной политики по использованию АБП в ОРИТ, нам представляется более оправданной практика их назначения по аргументированным клиническим показаниям. Применительно к НП они могут быть взяты из выполненного на высоком уровне в методологическом отношении плацебо–контролируемого исследования Berg и соавт. [19], получивших доказательства сравнимых клинических исходов (выживаемость, число системных осложнений, продолжительность госпитализации) как в случае облигатного назначения всем больным при установлении диагноза ципрофлоксацина в сочетании с метронидазолом, так и при их использовании по определенным показаниям: развитие инфекционных осложнений, появление СВР или ПОН. Ориентация исключительно на результаты КТ–управляемой аспирации не представляется возможной в широкой практике из–за отсутствия надлежащей технической оснащенности в большинстве ЛПУ, катастрофически малого количества микробиологических лабораторий, работающих по современным международным стандартам и риска получения ложно–отрицательных результатов по причине технологических погрешностей. В связи с отсутствием убедительных доказательств преимущества какой–либо схемы АБП, подход к ее выбору должен быть основан на знании этиологической структуры и фармакокинетических характеристик антибиотиков. В целом приемлемые варианты сходны с таковыми при интраабдоминальных инфекциях, обусловленных другими причинами: цефалоспорины 2–4–й генерации или фторхинолоны + метронидазол; ингибитор–защищенные пенициллины +/– аминогликозиды; карбапенемы.
Интересны и результаты рандомизированного контролируемого сравнительного исследования эффективности меропенема и имипенема [24]. В группах пациентов, получавших меропенем по 0,5х3 раза/сут. или имипенем в дозе 0,5х4 раза/сут, частота развития экстра– и панкреатической инфекции была одинаковой, т.е. меропенем в суточной дозе 1,5 г продемонстрировал такую же эффективность в профилактике септических осложнений при тяжелом остром панкреатите, что и имипенем в дозе 2,0 г.
Терапия инфекционных
осложнений
Инфекционные осложнения со стороны забрюшинного пространства и брюшной полости при НП, развившиеся в ОРИТ в процессе интенсивной терапии и требующие хирургического вмешательства, по определению попадают в разряд нозокомиальных. Практически всегда они возникают на фоне системного применения АБП широкого спектра действия или их комбинаций. В этих условиях высока вероятность обнаружить в качестве возбудителей микроорганизмы с множественной устойчивостью к антибиотикам: Е. сoli и К. pneumoniae – продуценты БЛРС, неферментирующие бактерии, MRSA, Еnterococcus faeceum.
Последующая за оперативным вмешательством тактика АБТ, с нашей точки зрения, определяется прежде всего применяемой на момент возникновения осложнения схемой АБП и тяжестью состояния.
При достаточно стабильном состоянии на момент возникновения показаний для оперативного вмешательства (нет прогрессирования СВР, органной дисфункции) и использовании карбапенемов (меропенем, имипенем/циластатин) или цефепима нет необходимости смены препаратов до получения результатов бактериологического исследования.
В случае нарастания проявлений СВР в сочетании с утяжелением полиорганного синдрома, в особенности на фоне длительного введения цефалоспоринов 2–3–й генерации или фторхинолонов, следует сделать акцент на препараты с более высокой активностью в отношении обозначенных выше возбудителей ГИ (включая грампозитивные бактерии), не дожидаясь микробиологических аргументов.
Кроме того, оправдана смена режимов дозирования карбапенемов – приоритет инфузионному пути введения. Так, при увеличении времени введения меропенема (Меронем) (0,5х3 р/сут.) от 30 минут до 3–х часов время превышения МПК в отношении P. aeruginosa повышается с 72,5% до 87,9%, а в случае разовой дозы 1,0 – с 82,5% до 92,4%. Близкие фармакокинетические параметры получены и при 4–кратном введении препарата в разовой дозе 500 мг [17–18]. Экономические и клинические преимущества такого подхода для практики вполне очевидны.
Между тем в ситуации инфицированного НП, когда зачастую невозможна одномоментная санация очага и требуется выполнение этапных некросеквестрэктомий, не следует переоценивать эффект от АБП. Динамический контроль за течением локального инфекционного процесса и своевременная адекватная хирургическая санация имеют, вне всякого сомнения, приоритетное значение.
Фармакологическая блокада
экзокринной секреции
Оптимизм, вызванный результатами ранних работ по использованию синтетических аналогов соматостатина, в настоящее время заметно поубавился: последующие исследования посеяли серьезные сомнения в отношении необходимости их применения [20–21]. Одно из последних хорошо организованных исследований, выполненное немецкой рабочей группой по изучению панкреатита, не показало какой–либо целесообразности включения октреотида в комплекс терапии НП [22]. В итоге данное направление терапии не вошло в последние согласительные документы по острому панкреатиту [3–5].
Нутритивная поддержка
НП, как правило, сопровождается проявлениями гиперметаболизма. В этой ситуации покрытие энергетических потребностей происходит за счет деструкции собственных клеточных структур, что усугубляет органно–системную дисфункцию. Нутритивная поддержка рассматривается в качестве метода, предотвращающего развитие тяжелого истощения. Эксперты пяти международных медицинских ассоциаций формулируют следующие принципы ее проведения [12]:
– Отдавать предпочтение энтеральному питанию (ЭП) перед парентеральным. По возможности ЭП должно осуществляться через зонд, проведенный в тонкий кишечник.
• Парентеральное питание назначают, если не могут в течение 5–7 дней наладить ЭП.
• При назначении ПП целесообразно использовать среды, обогащенные глутамином.
• Контроль уровня глюкозы в крови в пределах 4,4–6,1 ммоль/л.
• Смеси, содержащие в своем составе иммуномодуляторы и пробиотики для рутинного использования, не рекомендуются.
Заключение
Специфических подходов в лечении панкреонекроза к настоящему времени не существует. Улучшение результатов при этом заболевании может быть достигнуто за счет стратификации больных по риску осложнений, внедрения современных методов диагностики, ранней, адекватной хирургической санации очагов инфекции и реализации современных протоколов поддерживающей терапии. При инфицированном панкреонекрозе необходимо придерживаться существующих рекомендаций интенсивной терапии абдоминального сепсиса.
Литература
1. Сепсис в начале ХХI века. Классификация, клинико–диагностическая концепция и лечение. Патолого–анатомическая диагностика: Практическое руководство., М.:Издатаельчство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2004,130с.
2. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З. и др. Оценка эффективности различных режимов профилактики и терапии при панкреонекрозе. Consilium medicum.Приложение. 2001: 12–14.
3. UK guidelines for management of acute pancreatitis. Gut 2005; 54:1–9.
4. JAP guidelines for surgical management of acute pancreatitis. Pancreatology 2002;2:565–573.
5. Bancs PA. Practice guidelines in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 1997; 92:377–386.
6. Pederzoli P., Bassi C., Vesentini S. et al. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylactics of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem. Surg Gynecol Obstet 1993; 176: 480 – 483.
7. Sanio V., kempainen E., Puolakkinen P. et al. Early antibiotic treatment in acute necrotizing pancretitis.Lancet 1995;346:663–667.
8. Delcenserie R.,Yzet T.,Ducroix JP. Et al. Prophylactic antibiotics in treatment of severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas 1996;13:198–201.
9. Schwarz M., Isenmann R., Meyer H. et al. Antibiotic use in necrotizing pancreatitis.Results of controllrd study. Dtsch Med Wochenscher 1997;12:356–361.
10. Bosscha K.,Vos A.,Visser M. et al. Reduced risk of complications associated with severe acute pancretitis by administration of antibiotics; results from a literature review. Ned Tijdschr Geneesked 2001;145:1982–1985.
11. Insenmann R.,Schwarz M.,Rau B. et al. Characteristics of infection with candida species in patients with necrotizing pancreatitis. World J Surg 2002;25:
12. Nathens A.B.,Curtis J.,Beal R. et al. Management of critically ill patient with severe acute pancretitis. Crit Care Med 2004; 32:2524–2536.
13. Chanand J., Ayala A., Chaudry H.Influence of hydroxyethystarch on inflammatory cytokine release following trauma and hemorrhagic shock. Intensive Care Med 1994(S1); 20:A325
14. Boldt J., Muller M., Heensen M. Influence of different volume therapies and pentoxifylline infusion on circulating soluble adhesion molecules in critically ill patients. Crit Care Med 1996; 24:385–391
15. Dietrich H., Nohe B., Rothmund M. Influence different colloids on the expression of endothelial cell adhesion molecules. Chock 1997;7:A197
16. 1.Rivers E.,Nguyen B.,Havstad S. et al. Early goal–directed therapy in the treatment severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368–1377.
17. Drusano G.L. Prevrntion of resistance: a goal for dose selection of antimicrobials agents. Clin Infect Dis 2003; 36:42–52.
18. Kuti JL, DandekarPK, Nightingale C.. Use Monte Carlo Simulation to design an optimized pharmacodynamic dosing. J Clin Pharmacol 2003;43:1116–1123.
19. Berger U. Antibiotics prophylactics in severe acute pancreatitis may not improve outcomes. Garoenterology 2004;127:997–1004.
20. Gjorup I.,RoikjaerO.,Andersen B. et al. A double–blinded multicenter trial of somatostatin in the treatment of acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet 1992; 175:397 – 400.
21. McCay C., BaxterJ., Imrie C. A randomized controlled trial of octreotid in management of patients with acute pancreatitis. Int J Pancreatol 1997; 21:13–19.
22. Uhl W., Buchler M., Malfertheine P.et al. Randomized double blind multicenter trial of somatostatin in moderate to severe acute pancreatitis. Gut 1999;45:97–104.
23. Hoffmann J.N. et al. HES –130/0.4 but not crystalloid volume support improve microcirculation duaring normotesive endotexemia. Anaesthesioligy 2002; 57:463–470.
24. Gianpiero Manes et al. Prophylaxis with Meropenem of Septic Complications in Acute Pancreatitis: A Randomized, Controlled Trial Versus Imipenem. Pancreas Х Volume 27, Number 4, November 2003; 79–83.