string(5) "18989"

Результаты широкомасштабных проспективных исследований, прежде всего DCCT [8] и UKPDS [36], доказали, что в профилактике диабетических осложнений важнейшее значение имеет жесткий контроль гликемии. Это потребовало пересмотра существовавших критериев гликемического контроля при СД. В 1999 году группой европейских экспертов (European Diabetes Policy Group) были предложены следующие целевые показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа: гликемия натощак <5,5 ммоль/л, гликемия через 2 часа после еды <7,5 ммоль/л, гликированный гемоглобин A1c (HbA1c) <6,5%. Сегодня эти показатели являются стандартами лечения больных СД в России [3].
К сожалению, в клинической практике указанные целевые параметры достигаются у сравнительно небольшой части больных. Одним из основных препятствий на пути к идеальной компенсации СД становятся гипогликемии. Как указывает P.E. Cryer, «если бы не барьер гипогликемии, люди с диабетом могли бы всегда иметь нормальный уровень HbA1c» [7]. Данная точка зрения едва ли является сильным преувеличением. Реальная частота гипогликемий у пациентов с СД 2 типа часто недооценивается клиницистами. Между тем специальные исследования показывают, что частота тяжелых гипогликемий на фоне лечения инсулином может быть сопоставима с таковой при СД 1 типа [24]. Лечение пероральными сахароснижающими препаратами класса сульфонилмочевины (ПСМ) сопряжено со значительно меньшим (в 3–10 раз) риском гипогликемий по сравнению с инсулином [24,35]. Однако количество больных, получающих ПСМ, существенно превышает контингент больных СД 2 типа на инсулинотерапии. Поэтому в клинической практике гипогликемии, индуцированные ПСМ, представляют собой достаточно частое явление.
Даже очень малые дозы ПСМ могут стать причиной тяжелой гипогликемии. В литературе имеются описания гипогликемий, развившихся на фоне приема 0,88 мг глибенкламида и 0,5 мг глимепирида [14]. Несколько меньший риск гипогликемий связан с лечением короткодействующими ПСМ по сравнению с терапией длительно действующими препаратами [33]. Гипогликемии, индуцированные ПСМ, могут иметь затяжное, интермиттирующее течение. В ряде случаев для их купирования необходимы многочасовые внутривенные инфузии глюкозы [14].
Существует целый ряд факторов риска, повышающих вероятность развития гипогликемий на фоне лечения ПСМ (табл. 1). Очевидно, что риск гипогликемии повышен у больным с хорошо компенсированным СД и бликом к норме уровнем НbA1c [37]. Длительность СД и снижение функции b–клеток также признаны факторами риска. Пациенты с длительным СД 2 типа и низким уровнем С–пептида имеют сниженную секрецию контринсулярных гормонов в ответ на гипогликемию и, как следствие, более подвержены этому осложнению [30]. Между тем именно в данной группе пациентов ПСМ обычно назначаются в максимальной дозе. Существенно увеличивают частоту гипогликемий диабетическая автономная нейропатия. У пациентов с этим осложнением нарушено распознавание гипогликемических состояний и, кроме того, снижен выброс контринсулярных гормонов в ответ на гипогликемию. Нефропатия в стадии хронической почечной недостаточности сопровождается увеличением времени циркуляции инсулина и ПСМ в крови, что также повышает риск чрезмерного снижения гликемии. Поражение почек и застойная сердечная недостаточность являются факторами риска пролонгации гипогликемий [18,32]. Высокий риск гипогликемических состояний имеют пациенты, ранее перенесшие тяжелые гипогликемии и больные с нарушенным распознаванием гипогликемий [7].
Одной из причин гипогликемии может быть прием алкоголя. Фактором риска развития этаноловой гипогликемии является употребление алкоголя после длительного голодания (например, утром натощак). Отмечено, что прием даже умеренного количества алкоголя (50–100 мл) при условии голодания в течение 6–36 часов может привести к глубокой гипогликемии. Патофизиологической основой этаноловой гипогликемии является ингибирование глюконеогенеза в печени. Кроме того, алкоголь ингибирует стимулирующее влияние гипогликемии на секрецию таких контринсулярных гормонов, как СТГ, кортизол и глюкагон [2].
Риск гипогликемий на фоне ПСМ повышается при одновременном приеме ряда других лекарственных средств. Значительно увеличивает риск гипогликемий сочетание ПСМ с инсулином, в меньшей степени – с сахароснижающими препаратами других классов [19]. Кроме того, вероятность гипогликемий повышают препараты, конкурирующие с ПСМ за места связывания с белками плазмы. В их числе противомикробные сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, клофибрат, непрямые антикоагулянты и ряд других. Средства, имеющие собственную гипогликемизирующую активность, такие как b–блокаторы, салицилаты и ингибиторы МАО, также повышают вероятность гипогликемий при лечении ПСМ [1]. Ингибиторы АПФ могут повышать риск гипогликемических состояний за счет временного увеличения чувствительности к инсулину [29].
Известно, что наиболее подвержены гипогликемии пациенты пожилого возраста. В исследовании Hay L.C. et al., проведенном с использованием систем постоянного мониторирования глюкозы, эпизоды гипогликемии были зарегистрированы у 80% пожилых больных СД 2 типа (средний возраст 73,9±4,4 года) с хорошей компенсацией (HbA1c 6,2±0,8%) на фоне лечения ПСМ, при этом более чем у половины пациентов в ночное время зарегистрированы эпизоды гликемии менее 2,2 ммоль/л. Средняя длительность одного эпизода гипогликемии составила 78±73 мин., а общая длительность гипогликемий – 3,3% от всего времени мониторирования [13]. Распознавание гипогликемий у пожилых лиц представляет собой сложную проблему вследствие того, что вегетативные симптомы низкого сахара крови (дрожь в теле, потливость, сердцебиения и др.) у пожилых выражены слабо, а проявлениями низкого сахара крови могут быть внезапные нарушения зрения и неврологические симптомы (головокружение, резкая слабость, нарушение речи и др.) [26].
Следует помнить, что снижение сахара крови до субнормальных значений у больных СД сопряжено с повышенным риском сердечно–сосудистых катастроф. В исследовании VA CSDM зафиксировано увеличение риска сердечно–сосудистых осложнений после достижения более жесткого контроля гликемии [4]. Возможно, это объясняется тем, что гипогликемия может выступать в качестве провоцирующего фактора миокардиальной ишемии. Одновременное мониторирование гликемии и ЭКГ у больных СД 2 типа с сопутствующей ИБС показало, что большая часть случаев кардиалгий, приступов стенокардии и изменений на ЭКГ регистрируется во время клинически явных или бессимптомных гипогликемий, а также в периоды резких колебаний сахара крови [10]. Гипогликемические состояния у больных СД 2 типа сочетаются с удлинением и увеличением дисперсии интервала QT [22], что может повышать риск нарушений ритма сердца.
С учетом изложенного, перед клиницистом, осуществляющего лечение пациента с СД 2 типа, стоит весьма сложная задача. С одной стороны, только достижение близкого к норме уровня глюкозы позволяет уменьшить риск сосудистых осложнений. С другой стороны, снижение гликемии до близких к норме цифр создает высокий риск гипогликемий – состояний, которые сами по себе таят высокую опасность. Это диктует необходимость индивидуального подбора доз сахароснижающих препаратов каждому конкретному пациенту. Для достижения оптимального эффекта необходимо титрование дозы препарата, то есть подбор наиболее эффективной минимальной дозировки. Особенно тщательная титрация дозы необходима больным СД пожилого возраста, пациентам с длительным диабетом, с нарушенным распознаванием гипогликемий, с поражением автономной нервной системы, почек и сердца, а также больным, злоупотребляющим алкоголем.
Серьезной проблемой при подборе дозы многих ПСМ является небольшой диапазон между дозой, содержащейся в одной таблетке, и максимальной терапевтической дозой. Это существенно ограничивает возможность постепенной титрации дозы препарата и индивидуализации режима лечения. В последние годы эту проблему пытаются решить разными способами. В их ряду находится создание микронизированных форм ПСМ (таблетки глибенкламида 1,75 мг и 3,5 мг), выпуск ПСМ в различных дозировках (таблетки глимепирида по 1, 2 и 4 мг).
Новым решением, направленным на оптимизацию режима дозирования, стало внедрение технологии «Флексидоза®», разработанной кампанией «Лабораториос Баго» (Аргентина). При использовании данной технологии активное вещество содержится в таблетке в особой гомогенной форме. Насечки, нанесенные на таблетку, рассчитаны таким образом, что при разламывании получаются равные части, содержащие эквивалентные количества действующего вещества. Гибкая система дозирования, обеспечиваемая системой «Флексидоза», служит задаче индивидуализации режима лечения.
В настоящее время на рынок Российской Федерации выходят два препарата класса сульфонилмочевины с системой «Флексидоза», созданные кампанией «Лабораториос Баго», которые имеют ряд принципиальных отличий от ранее применявшихся в клинической практике.
Препарат «Глиданил®», созданный по технологии «Флексидоза», представляет собой пероральное гипогликемизирующее средство из класса ПСМ II генерации и содержит 5 мг глибенкламида в одной таблетке. Отличительной особенностью «Глиданила» по сравнению с другими препаратами глибенкламида является наличие на таблетках специальных насечек, благодаря чему каждая таблетка может быть разделена на 2 или 4 равные части, что позволяет получать дозу в 1,25 мг (1/4 часть таблетки), 2,5 мг (2/4 таблетки), 3,75 мг (3/4 таблетки) или 5 мг (целая таблетка). Это расширяет возможности для гибкого, индивидуального подбора дозы в процессе лечения.
Глибенкламид является одним из наиболее активных препаратов класса ПСМ. Механизм его действия связан со стимуляцией высвобождения инсулина из b–клеток поджелудочной железы. Как и другие ПСМ, глибенкламид связывается со специальными рецепторами (SUR) на поверхности b–клеток, что приводит к открытию АТФ–зависимых калиевых каналов и деполяризации мембраны. Последняя сопровождается открытием потенциал–зависимых кальциевых каналов, что приводит к вхождению кальция в b–клетки и стимуляции экзоцитоза инсулина. Экстрапанкреатическое действие препарата связано с улучшением чувствительности к инсулину зависимых от этого гормона тканей, прежде всего жировой и мышечной [1].
Как следует из механизма действия, «Глиданил» показан больным СД 2 типа, не имеющим признаков абсолютной инсулиновой недостаточности, у которых компенсация заболевания не может быть достигнута только за счет изменения режима питания и физической активности.
Стартовая доза «Глиданила» составляет 2,5 мг. При необходимости она повышается на 2,5 мг в неделю под контролем гликемии натощак и через 2 часа после еды. При возможности частого наблюдения за пациентом и контроля гликемии (например, в стационаре) повышение дозы может осуществляться быстрее (раз в 3 дня). Индивидуальная терапевтическая доза препарата варьирует от 2,5 до 15 мг в сутки, максимальная – 20 мг в сутки. Следует отметить, что доза более 15 мг в сутки, как правило, не увеличивает гипогликемизирующий эффект. У лиц пожилого возраста и у пациентов с высоким риском гипогликемий уместна более осторожная тактика титрации дозы. Начальная доза «Глиданила» у этой категории больных не должна превышать 1,25 мг, в дальнейшем она повышается на 1,25 мг в неделю до индивидуальной терапевтической.
Начало сахароснижающего эффекта глибенкламида отмечается через 40 минут после приема, пик концентрации достигается через 2 часа, продолжительность действия 10–12 часов. Кратность приема этого препарата 1–2 раза в сутки и зависит от суточной дозы. При эффективности метаболического контроля на фоне 2,5–5 мг в сутки рекомендуется прием 1 раз в сутки утром. Доза в 10 мг может быть распределена равномерно в 2 приема на утро и вечер. При необходимости использования 15 мг в сутки рекомендуется употребление 10 мг утром и 5 мг вечером.
К наиболее частым побочным эффектам глибенкламида, помимо гипогликемий, относится прибавка массы тела. Механизм прибавки массы тела связан с повышением уровня инсулина в крови. Следует помнить, что в большинстве случаев прибавка массы тела на фоне терапии глибенкламидом является результатом неправильной тактики и связана с передозировкой препаратов и несоблюдением диеты. При адекватном подборе дозы и правильном питании масса тела на фоне лечения ПСМ может незначительно снижаться [25].
Как и другие препараты глибенкламида, «Глиданил» может назначаться больным СД 2 типа как в качестве монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами других групп или с инсулином. Учитывая вклад инсулинорезистентности в повышение гликемии при СД 2 типа, патогенетически оправдано сочетание глибенкламида с препаратами, повышающими чувствительность к инсулину (бигуанидами и глитазонами). Доказано, что комбинированная терапия глибенкламидом и метформином обеспечивает более оптимальный контроль гликемии и позволяет уменьшить дозы препаратов по сравнению с монотерапией [34]. В случае недостаточной эффективности глибенкламида в дозе 7,5 мг в день присоединение розиглитазона позволяет в большей мере снизить HbA1c и гликемию, чем дальнейшая титрация дозы глибенкламида до суточной дозы 15 мг [20]. Согласно UKPDS, раннее присоединение инсулина в терапию больных с недостаточной эффективностью ПСМ позволяет значительно улучшить контроль гликемии без существенного возрастания риска гипогликемий и прибавки веса [39]. Сочетание инъекции инсулина на ночь с приемом глибенкламида в дневное время считается эффективной схемой ведения больных с развивающейся вторичной резистентностью к ПСМ [31].
К числу стимуляторов секреции инсулина относится также «Глемаз®». Каждая таблетка «Глемаза» содержит 4 мг глимепирида. Препарат относится к ПСМ III генерации и создан по технологии «Флексидоза». Благодаря наличию специальных насечек, таблетка «Глемаза» может быть разделена на 2 или 4 равные части, что позволяет получать дозу в 1 мг (1/4 часть таблетки), 2 мг (2/4 таблетки), 3 мг (3/4 таблетки) или 4 мг (целая таблетка). «Глемаз» является первым генериком глимепирида на российском рынке.
Глимепирид («Глемаз») обеспечивает гипогликемизирующий эффект в наименьшей из всех ПСМ дозировке. Молекулярные механизмы реализации его действия сходны с таковыми других ПСМ. В b–клетках глимепирид связывается с рецептором в 2,5–3 раза быстрее и диссоциирует из связи с белком в 8–9 раз быстрее, чем глибенкламид. Сродство связывания у глимепирида в 2–3 раза ниже [28], поэтому и частота гипогликемий на фоне его применения существенно меньше [14]. Важным достоинством глимепирида является более высокая селективность действия: препарат в меньшей степени, чем другие ПСМ, действует на АТФ–зависимые К+–каналы кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (с угнетением этих каналов связаны некоторые побочные эффекты ПСМ, такие как снижение коронарного кровотока и удлинение времени миокардиальной реполяризации). Показано, что глимепирид не нарушает адаптацию миокарда к условиям ишемии [21]. Помимо влияния на b–клетки, препарат имеет и экстрапанкреатическое действие, связанное с улучшением утилизации глюкозы в тканях [11].
Глимепирид обеспечивает снижение тощакового и постпрандиального уровня глюкозы в диапазоне доз от 0,5 до 8 мг, однако разница гипогликемизирующего эффекта в диапазоне 4–8 мг не велика. По обобщенным данным, гипогликемизирующий эффект глимепирида сопоставим с таковым ПСМ II генерации [23]. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства глимепирида позволяют назначать его один раз в сутки. Лечение начинают с 1 мг (1/4 часть таблетки «Глемаз») перед или во время завтрака. Это правило должно соблюдаться и в тех случаях, когда больного переводят с лечения другими ПСМ, независимо от их дозы, поскольку не существует четкого соответствия между дозами различных препаратов данного класса. Повышение дозы «Глемаза» проводится на 1–2 мг в неделю (1/4–1/2 части таблетки «Глемаз») соответственно значениям гликемии. Индивидуальная терапевтическая доза варьирует от 1 до 6 мг в день. Максимально допустимая доза составляет 8 мг.
Риск прибавки массы тела на фоне терапии глимепиридом незначителен. Специальные исследования показывают, что при адекватном применении препарата у большинства тучных больных с СД 2 типа наблюдается даже небольшое снижение массы тела. Среднее снижение веса составляет около двух [25] или трех [38] килограммов при длительности лечения один год. Имеются данные, что лечение глимепиридом ассоциировано с большим снижением веса, чем терапия глибенкламидом, несмотря на равную сахароснижающую активность обоих препаратов. Возможно, это связано с более выраженным экстрапанкреатическим действием глимепирида.
Как и другие ПСМ, глимепирид может назначаться больным СД 2 типа в виде монотерапии и в сочетании с инсулином и инсулиновыми «сенситизаторами». Показано, что присоединение глимепирида к метформину в случаях, когда последний недостаточно эффективен, позволяет добиться более успешного контроля гликемии по сравнению с монотерапией метформином или глимепиридом [6]. Добавление пиоглитазона или розиглитазона к лечению глимепиридом также улучшает углеводный обмен, хотя и сопровождается прибавкой массы тела [9]. Накоплен опыт успешного применения глимепирида в сочетании с инъекцией инсулина средней продолжительности действия (NPH–инсулин) на ночь, а также в сочетании с беспиковыми аналогами инсулина суточного действия (инсулин гларгин) в утренней или вечерней инъекции [12].
Безусловно, непременным условием правильности подбора доз ПСМ является соблюдение пациентом низкокалорийной диеты (при СД 2–го типа с ожирением) или изокалорийной диеты (при нормальной массе тела), а также адекватный режим физической активности.
В заключение следует отметить, что появление на отечественном фармацевтическом рынке препаратов «Глиданил» и «Глемаз», созданных по технологии «Флексидоза», существенно увеличивает возможности по гибкому индивидуальному подбору дозы ПСМ у больных СД 2 типа. Правильный подбор доз препаратов позволяет избежать гипогликемий и сердечно–сосудистых нарушений и достигнуть максимального результата при минимальных дозировках. «Глиданил» и «Глемаз» можно использовать в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами других классов и с инсулином, что увеличивает эффективность лечения.

Литература
1. Балаболкин М. И. Диабетология. – М.: Медицина, 2000. – 672 с.
2. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Головокружение как маргинальный симптом гипогликемии. // CONSILIUM MEDICUM. – 2001. – Приложение. – С. 22–29.
3. Дедов И. И., Шестакова М. В., Максимова М. А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». – М., 2002. – 88 с.
4. Abraira C., Colwell J. A., Nuttall F. Q. et al. Veterans Affairs Cooperative Study on glycemic control and complications in type II diabetes (VA CSDM): results of the feasibility trial: Veterans Affairs Cooperative Study in Type II Diabetes. // Diabetes Care. – 1995. – Vol. 18. – P. 1113–1123.
5. Jennings A. M., Wilson R. M., Ward J. D. Symptomatic hypoglycemia in NIDDM patients treated with oral hypoglycemic agents. // Diabetes Care. – 1989. – Vol. 12. – P. 203–208.
6. Charpentier G., Fleury F., Kabir M. et al. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients. // Diabet. Med. – 2001. – Vol. 18. – P. 828–834.
7. Cryer P.E. Hypoglycaemia: the limiting factor in the glycaemic management of the Type I and Type II diabetes. // Diabetologia. – 2002. – Vol. 45. – P. 937–948.
8. DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long–term complications in insulin–dependent diabetes mellitus. // N. Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 329. – P. 977–986.
9. Derosa G., Cicero A. F., Gaddi A. et al. Metabolic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with diabetes and metabolic syndrome treated with glimepiride: a twelve–month, multicenter, double–blind, randomized, controlled, parallel–group trial. // Clin. Ther. – 2004. – Vol. 26. – P. 744–754.
10. Desouza С., Desouza C., Salazar H. et al. Association of hypoglycemia and cardiac ischemia: a study based on continuous monitoring. // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 1485–1489.
11. Draeger E. Clinical profile of glimepiride. // Diabetes Res. Clin. Pract. – 1995. – Vol. 28, Suppl. – P. S139–S146.
12. Fritsche A., Schweitzer M. A., Haring H. U., 4001 Study Group. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. // Ann. Intern. Med. – 2003. – Vol. 138. – P. 952–959.
13. Hay L. C., Wilmshurst E. G., Fulcher G. Unrecognized hypo– and hyperglycemia in well–controlled patients with type 2 diabetes mellitus: the results of continuous glucose monitoring. // Diabetes Technol. Ther. – 2003. – Vol. 5. – P. 19–26.
14. Holstein A., Plaschke A., Egberts E. H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide. // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2001. – Vol. 17. – P. 467–473.
18. Holstein A., Plaschke A., Hammer C., Egberts E. H. Characteristics and time course of severe glimepiride– versus glibenclamide–induced hypoglycaemia. // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2003. – Vol. 59. – P. 91–97.
19. Jennings A. M., Wilson R. M., Ward J. D. Symptomatic hypoglycemia in NIDDM patients treated with oral hypoglycemic agents. // Diabetes Care. – 1989. – Vol. 12. – P. 203–208.
20. Kerenyi Z., Samer H., James R. et al. Combination therapy with rosiglitazone and glibenclamide compared with upward titration of glibenclamide alone in patients with type 2 diabetes mellitus. // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2004. – Vol. 63. – P. 213–223.
21. Klepzig H., Kober G., Matter C. et al. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning; a double–blind, placebo–controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide. // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 439–446.
22. Landstedt–Hallin L., Englund A., Adamson U., Lins P. E. Increased QT dispersion during hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. // J. Intern. Med. – 1999. – Vol. 246. – P. 299–307.
23. Langtry H. D., Balfour J. A.Glimepiride. A review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. // Drugs. – 1998. – Vol. 55. – P.563–584.
24. Leese G. P., Wang J., Broomhall J. et al. Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency treatment in type 1 and type 2 diabetes: a population–based study of health service resource use. // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 1176–1180.
25. Martin S., Kolb H., Beuth J. et al. Change in patients’ body weight after 12 months of treatment with glimepiride or glibenclamide in Type 2 diabetes: a multicentre retrospective cohort study. // Diabetologia. – 2003. – Vol. 46. – P. 1611–1617.
26. Matyka K et. al. Altered hierarchy of protective responses against severe hypoglycemia in normal aging in healthy men. // Diabetes Care. – 1997. – Vol. 20. – P. 135–141.
28. Muller G., Hartz D., Punter J. et al. Differencial interaction of glimepiride and glibenclamide with the b–cell sulfonilurea receptor I. Binding characteristics. // Biochem. Biophys. Acta. – 1994. – Vol. 1191. – P. 267–277.
29. Rave K., Flesch S., Kuhn–Velten W. N. et al. Enhancement of blood glucose lowering effect of a sulfonylurea when coadministered with an ACE inhibitor: results of a glucose–clamp study. // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2005. – Vol. 21. – P. 459–464.
30. Segel S. A., Paramore D. S., Cryer P. E. Hypoglycemia–associated autonomic failure in advanced autonomic failure in advanced type 2 diabetes. // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – P. 724–733.
31. Shank M. L., Del Prato S., DeFronzo R. A. Bedtime insulin/daytime glipizide. Effective therapy for sulfonylurea failures in NIDDM. // Diabetes. – 1995. – Vol. 144. – P. 165–172.
32. Sonnenblick M., Shilo S. Glibenclamide induced prolonged hypoglycaemia. // Age Ageing. – 1986. – Vol. 15. – P. 185–189.
33. Stahl M., Berger W. Higher incidence of severe hypoglycaemia leading to hospital admission in Type 2 diabetic patients treated with long–acting versus short–acting sulphonylureas. // Diabet Med. – 1999. – Vol. 16. – P. 586–590.
34. Tosi F., Muggeo M., Brun E. et al. Combination treatment with metformin and glibenclamide versus single–drug therapies in type 2 diabetes mellitus: a randomized, double–blind, comparative study. // Metabolism. – 2003. – Vol. 52. – P. 862–867.
35. UK Prospective Diabetes Study Group.UK Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. // Diabetes. – 1995. – Vol. 44. – P. 1249–1258.
36. UK Prospective Diabetes Study Group. United Kingdom Prospective Diabetes Study 24: a 6–year, randomized, controlled trial comparing sulfonylurea, insulin, and metformin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes that could not be controlled with diet therapy. // Ann. Intern. Med. – 1998. – Vol. 128. – P. 165–175.
37. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 837–53.
38. Weitgasser R., Lechleitner M., Luger A., Klingler A. Effects of glimepiride on HbA(1c) and body weight in Type 2 diabetes: results of a 1.5–year follow–up study. // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2003. – Vol. 61. – P. 13–19.
39. Wright A., Burden A. C., Paisey R. B. et al. Prospective Diabetes Study Group. Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). // Diabetes Care. – 2002. – Vol. 25, N 2. – P. 330–336.
40. Zimmet P. The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? // Diabetes Metab. – 2003. – Vol. 29. – P. S9–S18.