Аллергические заболевания в настоящее время представляют серьезнейшую проблему практического здравоохранения. По данным эпидемиологических исследований неуклонно растет число больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, конъюнктивитом, крапивницей, атопическим дерматитом. Уровень распространенности аллергических заболеваний в России составляет от 13,9 до 35% [5,7]. Эти состояния требуют активного терапевтического вмешательства, которое должно быть эффективным, безопасным и хорошо переносимым пациентами. Важное место в лечении аллергических заболеваний занимают антигистаминные препараты (АГЛС), что определяется ведущей ролью гистамина в патогенезе большинства симптомов аллергии. Первым антигистаминным препаратом, примененным в клинической практике в 1942 г., был антегран [1]. Данное открытие послужило толчком для создания различных антигистаминных препаратов, позже получивших название классических или АГЛС 1–го поколения. Эти препараты не обладали достаточной селективностью в отношении Н1–гистаминовых рецепторов и имели ряд выраженных побочных эффектов. В 1977 году создание терфенадина положило начало разработке новых антигистаминных препаратов – высокоселективных антагонистов Н1–рецепторов, или так называемых антигистаминных препаратов 2–го поколения [4]. Эта группа препаратов была лишена побочных эффектов, присущих классическим Н1–антагонистам. Антигистаминные препараты – группа лекарственных средств, действие которых опосредуется их взаимодействием с рецепторами гистамина на клетках и различных тканях. Антагонисты Н1–гистаминовых рецепторов блокируют их по принципу конкуренции с гистамином. Механизм действия АГЛС состоит в блокировании ими Н1–рецепторов гистамина. Действие антагонистов носит обратимый характер. Антигистаминные препараты угнетают симптомы, связанные с эндогенным высвобождением гистамина, препятствуют развитию гиперреактивности, однако не влияют на сенсибилизирующее действие аллергенов и не оказывают влияние на инфильтрацию слизистых оболочек эозинофилами. В случае их позднего назначения, когда аллергическая реакция уже значительно выражена и большинство гистаминовых рецепторов связано, клиническая эффективность указанных препаратов невысока. Антигистаминные препараты 1–го поколения Накоплен большой и разносторонний опыт клинического применения классических препаратов. Они являются конкурентными блокаторами Н1–рецепторов, их связывание с рецепторами быстрое и обратимое, поэтому для достижения фармакологического эффекта необходимы достаточно высокие дозы препаратов. Фармакологические эффекты: • антигистаминное действие (блокада эффектов гистамина); • антихолинергическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов); • центральная холинолитическая активность (седативное м–снотворное действие); • усиление действия депрессантов ЦНС; • потенцирование эффекта катехоламинов (колебания АД); • местное анестезирующее действие. Данные фармакологические эффекты также обусловливают побочные действия препаратов и, следовательно, показания и противопоказания для применения. Побочные действия АГЛС 1–го поколения: • седативный и снотворный эффекты: сонливость, чувство усталости или возбуждения, дрожь, нарушение сна; • нарушение координации движений, концентрации внимания и атаксия (эффекты потенцируются алкоголем); • головокружение, головные боли, понижение давления; • сухость во рту, онемение слизистой полости рта; • боли в желудке, запоры, тошнота, задержка мочи (атропиноподобные эффекты); • кожные высыпания; • бронхоспазм; • кардиоваскулярные эффекты, тахикардия; • при парентеральном введении – транзиторное падение артериального давления, периферическая вазодилатация. При длительном приеме развивается снижение терапевтической эффективности препаратов (тахифилаксия), поэтому необходимо чередование АГЛС разных групп каждые 2–3 недели. Хотелось бы обратить внимание на седативный побочный эффект от применения классических препаратов 1–го поколения. Седация включает в себя: сонливость (субъективное ощущение пациента) и нарушение психомоторной функции (ухудшение памяти, когнитивной и психомоторной функции) [2]. Влияние седации, вызваннойантигистаминными средствами, на безопасное выполнение различных задач в повседневной жизни является важным критерием при выборе препарата для амбулаторных больных. Показания для применения АГЛС 1–го поколения: В настоящее время АГЛС 1–го поколения применяются преимущественно для купирования острых аллергических реакций в ситуациях, когда преобладают реакции ранней фазы аллергического воспаления, а наличие дополнительного противоаллергического действия не является обязательным: • острая аллергическая крапивница; • хроническая рецидивирующая крапивница; • анафилактический шок, аллергический отек Квинке (парентерально, в качестве дополнительного средства); • сезонный аллергический ринит, конъюнктивит (эпизодические симптомы или длительность обострений <2 недель); • пищевая аллергия; • сывороточная болезнь; • инсектная аллергия; • профилактическое применение при введении либераторов гистамина; • бессонница; • паркинсонизм; • рвота беременных; • вестибулярные расстройства; • простудные заболевания. Очевидным преимуществом АГЛС 1–го поколения является существование их разнообразных лекарственных форм, в том числе для парентерального введения. Противопоказания для применения АГЛС 1–го поколения: • работа, требующая психической и двигательной активности, внимания; • бронхиальная астма; • язвенная болезнь желудка и 12–перстной кишки со стенозирующими явлениями в пилорической и дуоденальной области; • аденома предстательной железы, задержка мочеиспускания; • сердечно–сосудистые заболевания; • нельзя принимать с успокаивающими, снотворными препаратами, ингибиторами МАО, противодиабетическими средствами; • повышение аппетита. Антигистаминные препараты 2–го поколения АГЛС 2–го поколения обладают значительными преимуществами по сравнению с классическими препаратами предыдущего поколения. Они характеризуются более высоким профилем безопасности, т.к. благодаря высокой селективности по отношению к Н1–рецепторам гистамина и незначительному проникновению через гематоэнцефалический барьер лишены большинства недостатков, характерных для ранних антигистаминных препаратов [1,4]. Преимущества АГЛС 2–го поколения: • высокая специфичность и высокое сродство к Н1–рецепторам; • быстрое начало действия; • достаточная продолжительность антигистаминного эффекта (до 24 часов); • отсутствие блокады других типов рецепторов; • не проходят через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах; • отсутствие связи абсорбции с приемом пищи; • отсутствие тахифилаксии. Показания для применения АГЛС 2–го поколения: • сезонный аллергический ринит, конъюнктивит; • круглогодичный аллергический ринит; • зудящие дерматозы (гистаминопосредованные) (крапивница, отек Квинке, атопический дерматит); • изучается возможность применения при бронхиальной астме. Возможность применения Н1–антагонистов при бронхиальной астме обусловлена следующими факторами: 1. Очевидная роль гистамина в развитии приступа удушья при бронхиальной астме. 2. Н1–антагонисты 2 поколения не обладают побочными эффектами, ограничивающими их применение при бронхиальной астме (не вызывают сухости слизистых оболочек и ухудшение отхождения вязкой мокроты). 3. Вследствие высокого сродства к Н1–рецепторам они могут вызывать эффективнуюблокаду этих рецепторов. Противопоказания для применения АГЛС 2–го поколения: • индивидуальная непереносимость; • беременность; • период лактации. Основные побочные эффекты АГЛС 2–го поколения. В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Действие на ЦНС препаратов этой группы слабое. Седативный эффект встречается редко и только у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к медикаменту. Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая «веретенообразная» тахикардия, на ЭКГ – удлинение интервала QТ). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450. Указанный побочный эффект характерен для терфенадина, астемизола. Из–за кардиотоксического действия в ряде стран (в том числе и в России) астемизол и терфенадин изъяты из продажи [1,4,9]. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлено множество высокоэффективных антигистаминных препаратов 2–го поколения. Одним из известных пероральных антигистаминных препаратов («золотой» стандарт терапии) является лоратадин . Лоратадин ( Кларитин ) – наиболее часто назначаемый «новый» антигистаминный препарат, представлен в России с 1992 года [12,13]. Обладает следующими характеристиками: • противоаллергический эффект лоратадина наступает в течение первого часа после приема внутрь и сохраняется 24 часа; • препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, следовательно, не влияет на ЦНС и не оказывает седативного действия. Препарат лишен антихолинергической активности; • прием пищи не влияет на абсорбцию лоратадина. Возраст, нарушение функции печени, почек не влияет на показатели фармакокинетики; • характеризуется высоким профилем безопасности: редко встречается утомляемость, головная боль, сухость во рту, тошнота, сердцебиение; • прием препарата разрешен у пациентов с 2–х летнего возраста; • снижает чувствительность бронхов к гистамину и предотвращает развитие бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой. Прекрасный профиль безопасности лоратадина позволил отнести препарат к списку безрецептурных лекарственных средств. В последние годы большое внимание уделяется генерическим лекарственным препаратам. И это не случайно. Правительства всех промышленно развитых стран стремятся снизить быстро растущие затраты на охрану здоровья. Однако, несмотря на бытующее мнение, генерик не всегда является копией оригинального препарата–брэнда. При точном соблюдении технологии производства и подтверждении его качества через должным образом проведенные тесты, препарат–генерик имеет тот же терапевтический эффект, что и препарат–брэнд, и считается безопасным и эффективным. На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке представлено порядка 17 генерических препаратов лоратадина. Научные разработки, международные клинические исследования по эффективности и безопасности проводились с использованием только оригинального препараталоратадин (Кларитин), производимого Шеринг–Плау. На кафедре клинической аллергологии РМАПО проведено сравнительное рандомизированное открытое исследование – оценка клинической эффективности антигистаминных препаратов 2 поколения: препарата Кларитин, препарата Ломилан, препарата Кларотадин у взрослых пациентов с сочетанным течением легкой атопической бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита легкого течения. Действующим веществом вышеуказанных препаратов является лоратадин. Диагнозы бронхиальная астма (БА) и аллергический ринит (АГ) устанавливались в соответствии с согласительными документами: GINA 2002 г. ARIA 2001 г. [10,11]. Материалы и методы В исследование были включены 45 пациентов в возрасте от 17 до 45 лет (средний возраст 21±0,8), обратившихся к аллергологу по поводу сочетанного течения БА и АР. Все пациенты разделены на 3 группы по 15 человек, получавшие соответственно 3 разных препарата: Кларитин, Ломилан, Кларотадин. Критерии включения: У всех пациентов на момент включения имелась следующая клиника: • персистирующие симптомы АР (> 4 раз в неделю) и отсутствие признаков, характерных для среднетяжелого/тяжелого течения болезни; • симптомы легкой персистирующей астмы: симптомы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день, ОФВ1 больше 80%; • доказанная сенсибилизация к бытовым аллергенам (аллергены домашней пыли, библиотечной пыли, клеща домашней пыли, пера подушки). Критерии исключения: Из исследования исключались пациенты, получавшие в течение 2 недель до начала исследования: • Интраназальные и системные глюкокортикостероиды; • интраназальные препараты кромогликата натрия; • деконгестанты; • альтернативные методы лечения. А также пациенты, страдающие: • клинически значимым синуситом; • анатомическими аномалиями носа; • инфекциями дыхательных путей; • любыми хроническими и декомпенсированными заболеваниями. По завершении 7–дневного периода начального наблюдения пациенту назначали один из вышеперечисленных препаратов. Препараты назначались однократно в сутки: 10 мг утром, после еды. Длительность наблюдения составляла 28 дней. 4 визита на 1, 7, 14, 28–й день приема препарата. Базисная терапия сопутствующей бронхиальной астмы продолжалась препаратами кромогликата и недокромила натрия. Другие противоаллергические препараты в этот период не назначались. Помимо назначенных препаратов, пациенты могли принимать назальные деконгенстанты (по необходимости, при выраженной заложенности носа, но не более 3 раз в течение суток). Критерии клинической эффективности: Субъективная специфическая оценка эффективности лечения проводилась: 1. По специализированному опроснику: оценка проявлений астмы и ринита до и после лечения. 2. По дневнику пациентов (на основании 4–балльных визуальных аналоговых шкал): • выраженность основных симптомов АР: заложенности носа, чиханья, ринореи, зуда в носу; • симптомы раздражения конъюнктивы, слезотечение; • потребность в симптоматической терапии (назальных деконгенстантах); • побочные явления от приема препарата. Объективная специфическая оценка эффективности лечения проводилась: • исследованием функции внешнего дыхания с тестом на обратимость бронхиальной обструкции; • определением с помощью кожных аллергологических проб чувствительности к раствору гистамина 0,01% и к причиннозначимым аллергенам. Оценка проводилась в каждый визит пациента. Если в ходе исследования симптомы АР не контролировались, пациент должен был обращаться к врачу. Показания для прекращения ранее назначенной терапии: • появление хотя бы одного из симптомов, характерных для среднетяжелого/тяжелого течения ринита; • клиническая неэффективность (по мнению пациента). Исключенных из исследования пациентов не было. Результаты и обсуждение По результатам статистической обработки анализ исходных данных показал, что: • исследование проводилось в 3–х однородных по возрасту группах (р<0,2); • исследование проводилось в 3–х однородных по тяжести течения и проявлениям бронхиальной астмы группах (р<0,2); • исследование проводилось в 3–х однородных по тяжести течения и проявлениям аллергического ринита группах (р<0,1). Анализ опросника по проявлениям ринита и астмы до и после лечения показал: • проявления ринита достоверно уменьшились во всех группах (р<0,001); • проявления астмы достоверно уменьшились во всех группах (р<0,002); • во всех 3–х группах проявления ринита уменьшились в большей степени, чем проявления астмы (р<0,001). При анализе дневников пациентов установлено, что к 28–дню терапии статистически и клинически происходит значимое уменьшение всех симптомов ринита во всех 3–х группах. Оценка интенсивности симптомов выполнялась по 4–балльной стандартизированной шкале: 0 – отсутствуют; 1 – слабые (симптомы имеются, но не раздражают); 2 – умеренные (симптомы имеются и раздражают); 3 – выраженные (симптомы мешают или не позволяют заниматься повседневными делами). В группе пациентов, принимавших Кларитин, жалобы на заложенность носа утром уменьшились к 4 визиту (р<0,03), при этом уже к 3 визиту (р<0,5) достигая клинически значимых результатов (<1 балла). В группе принимавших Ломилан жалобы на заложенность носа утром статистически достоверно не уменьшились (р<0,1). В группе пациентов, принимавших Кларотадин, заложенность носа клинически значимо уменьшилась только к 4 визиту (р<0,01) (табл. 1). В вечернее время жалобы на заложенность носа во всех 3 группах уже ко 2–му визиту были в совокупности меньше 1 балла (р<0,6). Жалобы на ринорею в утренние часы уменьшились во всех группах, однако эти данные стастически не достоверны. Отмечается статистически достоверная тенденция к снижению показателей у Кларитина. (табл. 2). Анализ остальных жалоб характеризующих симптомы ринита (а именно: зуд в носу, выделения из носа, чихание) показал, что во всех группах имеется статистически не достоверная тенденция к снижению данных проявлений. Анализ показателей, характеризующих глазные симптомы, не проводился ввиду малого количества наблюдений. По той же причине не проводился статистический анализ побочных явлений от приема препаратов. Но хотелось бы отметить, что у двоих пациентов, принимавших Ломилан, в течение первых трех дней приема препарата отмечалось выраженное головокружение, оцененное пациентами максимальным количеством баллов. Отмены препарата данное нежелательное явление не потребовало. В целом отмечалась хорошая переносимость проводимойтерапии. При статистическом анализе объективных показателей установлено: 1. Во всех 3–х группах при анализе показателей ФВД установлено, что достоверных различий от 1 к 4 визиту не наблюдается (р<0,2). 2. Анализ специфических скарификационных кожных проб с бытовыми аллергенами (домашняя пыль и библиотечная пыль, перо подушки, клещ домашней пыли) дал схожие результаты: • только в группе пациентов, принимавших Кларитин, наблюдалось значимое снижение кожной чувствительности к причиннозначимому аллергену уже ко 2–му визиту (р<0,03), достигая практически отрицательного результата к 4–му визиту (р<0,5); • в группах пациентов, принимавших Ломилан и Кларотадин, происходит медленное постепенное снижение интенсивности кожных проб к 3–му (р<0,4) и 4–му визитам (р<0,5), хотя полностью отрицательный результат не достигается (табл. 3). 3. При анализе убывания кожной чувствительности к гистамину при проведении скарификационных проб получены следующие данные (табл. 4): • в группе пациентов, принимавших Кларитин, начиная со 2 визита, происходит достоверное (р<0,001) результативное снижение кожной чувствительности к гистамину, достигая уже ко второму визиту значимого (<1 балла) отрицательного результата. К 4 визиту у всех 15 пациентов кожные пробы с гистамином отрицательны; • в группах пациентов, принимавших Ломилан и Кларотадин, также наблюдалось достоверное снижение кожной чувствительности к гистамину ко 2–му визиту (р<0,001), но не достигая значимого (<1) отрицательного результата. В дальнейшем происходит достоверное снижение показателей кожной чувствительности к гистамину между 2–м и 3–им визитами (р<0,03) в группе пациентов, получающих Ломилан и Кларотадин, но не достигая полностью отрицательных результатов; • полностью отсутствие кожной чувствительности к гистамину наблюдалось только в группе пациентов, принимавших Кларитин. Также нужно отметить, что у 2 пациентов, принимавших Кларотадин, и у 3 пациентов, принимавших Ломилан, отмечался своеобразный симптом кожной тахифилаксии, когда к 4–му визиту кожная чувствительность как к гистамину, так и к специфическим аллергенам вернулась к исходным показателям. Выводы 1. Кларитин эффективнее, чем сравниваемыепрепараты, влияет на утреннюю заложенность носа и суточные проявления ринореи, тем самым снижая назальную обструкцию. 2. Кларитин эффективнее и быстрее (ко 2 визиту), снижает кожную чувствительность к раствору гистамина, специфическим аллергенам, достигая к 4 визиту полностью отрицательных результатов. В группах принимавших Ломилан и Кларотадин полностью отрицательных результатов кожных проб не зарегистрировано. 3. Не было отмечено обратное нарастание кожной чувствительности к гистамину и специфическим аллергенам к 28 дню терапии только у Кларитина (у всех 15 пациентов). При использовании Кларотадина (у 2 пациентов) и Ломилана (у 3 пациентов) показатели кожной чувствительности к гистамину и специфическим аллергенам к 28 дню терапии возвращались к исходному уровню. 4. У пациентов, принимавших Кларитин и Кларотадин, не было зарегистрировано побочных эффектов. 5. Проведенное исследование показало, что все 3 исследуемых препарата (Кларитин, Ломилан, Кларотадин) эффективно, но в разной степени выраженности, влияют на проявления круглогодичного аллергического ринита. Они облегчают симптомы назальной обструкции, тем самым уменьшая проявления бронхиальной астмы, а значит, снижая потребность пациента в бронхолитических препаратах.