Эти положения являются предпосылкой для систематического применения вакцинации, что нашло уже реальное воплощение в жизнь, как в виде отдельных публикаций об успехах вакцинации, так и в GOLD [7] в виде включения гриппозной вакцинации в обязательный перечень лечебных мероприятий на всех стадиях ХОБЛ. Бактериальные вакцины также оказывают положительное действие, и к настоящему времени происходит накопление фактического материала для их систематического применения. Например, стандарты Американского Торакального общества рекомендуют применение пневмококковой вакцины в лечении ХОБЛ.
Известны положительные клинические результаты применения ИРС 19 для профилактики ОРЗ [3], а также в педиатрической практике [1]. Есть публикации по применению препарата в лечении больных хроническим бронхитом [2]. Приведенные материалы дают основание для проведения рандомизированных исследований по оценке эффективности ИРС 19 в лечении больных ХОБЛ, находящихся в стабильном состоянии.
Цель настоящего исследования
Оценить эффективность лечения больных часто рецидивирующей хронической обструктивной болезнью легких (2–3 стадии) в стабильной фазе с использованием ИРС 19 в течение 30 дней по 1 дозе 2 раза в день.
Для достижения поставленной цели проведено открытое, сравнительное, рандомизированное исследование. В исследование было включено 60 пациентов, которые оценивались в ходе наблюдения в параллельных группах. Распределение пациентов в группы терапии в соотношении 1:1 осуществлялось с помощью рандомизации. 30 пациентов, рандомизированных в одну группу, получали ИРС 19 в течение 1 месяца как дополнение к стандартной терапии (группа 1), в то время как 30 пациентов, рандомизированных в другую группу, получали только стандартную терапию (группа 2).
Стандартная терапия состояла из ингаляционных бронходилататоров, принимаемых больным в соответствии с тяжестью ХОБЛ (базисная терапия) в соответствии с национальными рекомендациями по лечению ХОБЛ (2004) [4,5,6].
Наблюдение состояло из двух периодов: отбора и лечения.
Период отбора
Этот период длился 15 дней и включал два визита: В1 и В2. Во время квалификационного визита (В1) и во время второго визита (В2) пациенты проходили спирометрическое обследование. Результаты позволяли оценить стабильность заболевания и включить пациента в наблюдение.
Период лечения
Этот период длился 3 месяца и включал 3 визита: Визит 3 (В3) – после первого месяца лечения ±3 дня, Визит 4 (В4) – после 2–го месяца лечения ±3 дня, Визит 5 (В5) – после 3–го месяца лечения ±3 дня. Кроме того, предполагались внеплановые визиты при возникновении обострений (на каждое обострение не менее 2 визитов: в начале обострения и при его купировании)
График визитов и объем исследования представлены в таблице 1.
Критерии включения
Общие критерии:
1. Женщины или мужчины в возрасте 30–70 лет.
2. Наличие подписанного информированного согласия.
Пульмонологические критерии:
3. Пациенты с ХОБЛ в стабильной фазе (вне обострения ХОБЛ).
4. Частота обострений ХОБЛ не менее 3 раз в течение предшествующего года
5. SaО2 в покое >90%.
6. ОФВ1 между >30% и <80% от должного расчетного уровня.
7. ОФВ1/ФЖЕЛ <70%,
8. Увеличение ОФВ1 менее, чем на 15% от исходного уровня спустя 15 минут после ингаляции 400 мкг сальбутамола.
Стабильность заболевания определялось по следующему критерию: изменение значения ОФВ1 на визите В2 относительно В1 не должно превышать15%.
Критерии исключения
1. Пациенты с бронхиальной астмой, бронхоэктатической болезнью, аллергией к фенспириду, легочным туберкулезом, муковисцидозом, онкологической патологией.
2. Пациенты с дыхательной недостаточностью и потребностью в кислородотерапии.
3. Почечная недостаточность (креатинин>150 мкмоль/л), тяжелая патология печени (АЛТ, АСТ в 2 и более раз превышают верхнюю границу нормы), нестабильная стенокардия напряжения, тяжелая артериальная гипертензия, не контролируемая терапией (систолическое >180, диастолическое >110 мм рт.ст), сердечная недостаточность (III и IV ФК по NYHA).
4. Пациенты с необходимостью продолжения запрещенного сопутствующего лечения.
5. Лечение кортикостероидами (ингаляционные и пероральные) в течение 2–х месяцев, предшествующих визиту 1.
6. Лечение бактериальными вакцинами в течение 6 месяцев, предшествующих визиту 1.
7. Психические и поведенческие расстройства.
8. Больные наркоманией и токсикоманией.
9. Участие в других клинических наблюдениях в течение последних 3–х месяцев.
10. Нежелание/неспособность пациента соблюдать назначения врача.
В течение наблюдения запрещено применение нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов пролонгированного действия и ингаляционных кортикостероидов.
Эффективность оценивалась на основании выраженности клинических симптомов ХОБЛ, частоты возникновения, длительности и тяжести обострений, динамики спирометрических и лабораторных параметров, результатов 6–ти минутного теста (шаговая проба).
Оценка производилась пациентом ежедневно в Дневнике Пациента. Врач–исследователь следил за полнотой заполнения Дневника пациентом, просматривая его на каждом визите.
Результаты исследования
Полностью закончили исследование 55 больных ХОБЛ, из них 37 мужчин, 18 женщин, 52 пациента из общей группы – курильщики. Средний возраст составил 54,5±5,12 лет. Средняя продолжительность ХОБЛ 10 лет в 1 группе, 9 лет – во 2 группе.
Группа 1. Рекрутировано 30 больных. Из них ХОБЛ 2 стадии установлена у 12, ХОБЛ 3 стадии – у 18 пациентов. Выбыло из исследования 3 человека: 1 (2 стадия) на 10 день вследствие развившейся ринореи, 1 пациент (3 стадия ХОБЛ) отказался без объяснения причин через 1,5 мес. исследования, 1 пациент (2 стадия ХОБЛ) – через 2 месяца нарушил график визитов. Закончили исследование 27 больных.
Группа 2. Рекрутировано 30 человек. Из них ХОБЛ 2 стадии установлена у 14 пациентов, 3 стадии – у 16. Выбыло из исследования 2 больных 3 стадией ХОБЛ в связи с переходом на систематический прием системных глюкокортикостероидов (на 45 и 49 дни исследования).
В соответствии с протоколом исследования за больными осуществлялось систематическое клиническое наблюдение, результаты которого суммарно представлены в таблице 2.
К 3 визиту в 1 группе отмечена тенденция к облегчению выделения мокроты. Получены статистически достоверные данные о влиянии ИРС 19 на качество мокроты. Практически у всех больных при приеме ИРС 19 мокрота приобрела слизистый характер. Из 27 больных 1 группы у 13 мокрота была слизисто–гнойной. К 3 визиту слизисто–гнойная мокрота сохранилась лишь у 1 больного (р<0,05). Во 2 группе слизисто–гнойная мокрота была у 14 из 28, а к 3 визиту ее характер остался прежним у 8 из 14 пациентов (р>0,05). Достигнутые различия в качестве мокроты в 1 и 2 группах сохранялись весь оставшийся период наблюдения. Таким образом, у 97% пациентов получены достоверные данные о положительном влиянии ИРС 19 на качество мокроты от слизисто–гнойной и гнойной до слизистой (рис. 1).
Удобным и общепринятым тестом для интегральной оценки толерантности к физической нагрузке у пульмонологических больных, в том числе и у больных ХОБЛ является тест с 6–ти минутной ходьбой. Результаты этого исследования представлены на рисунке 2.
На 3 визите больные 1 группы показали существенное увеличение дистанции, преодолеваемой за 6 мин. (с 340±27 до 515±44 р<0,02), в последующие визиты (4,5) эти различия с исходными показателями несколько уменьшились. В группе 2 изменения показателя были не существенными. Полученные результаты позволяют утверждать, что месячный курс ИРС 19 ведет к повышению толерантности к физической нагрузке.
Общая характеристика обострений ХОБЛ у наблюдаемых больных представлена на рисунке 3.
У 37 больных ХОБЛ, находившихся под наблюдением возникали обострения, в связи с чем они получали соответствующую терапию согласно протоколу. У всех больных удалось купировать обострение. При этом у 17 лечение проводилось в стационаре, у 20 – амбулаторно.
Группа 1. Из 27 больных этой группы обострения возникли у 15 чел (55,5%). У 3 они произошли в интервале 30–60 дни наблюдения; у 12 на 60–90 дни. Из них у 10 (66,7%) диагностировано легкое обострение, у 5 (33,3%) – среднетяжелое обострение. Средняя продолжительность обострений в группе 1 составляла 12,3±1,5 дня.
Группа 2. Из 28 больных этой группы обострения были у 22 чел (78,6%), что существенно больше, чем в группе 1 (на 23,1%, р<0,05). У 10 пациентов обострения происходили в интервале между 30–60 днями; у 12 в интервале между 60–90 днями.. Различия по тяжести обострений были следующими: у 2 пациентов (9,1%) легкое, у 15 (68,2%)– среднетяжелое, у 5 (22,7%) – тяжелое. При сравнении тяжести обострений в двух наблюдаемых группах установлено, что в группе 1 обострения протекали менее тяжело (рис. 4).
При использовании ИРС 19 наблюдалось больше легких обострений, и не было тяжелых. Продолжительность обострений во 2 группе составила в среднем 16,8±2,5 дня, что на 4,5 дней больше, чем при применении ИРС 19 (рис. 5).
Следовательно, данные проведенного исследования позволяют констатировать, что у больных ХОБЛ 2–3 стадии с частыми обострениями применение ИРС 19 в течение месяца ведут к существенному сокращению последующих обострений на 23,1% а возникающие обострения протекают с меньшей тяжестью.
Перечень нежелательных явлений у больных ХОБЛ за период исследования приведен в таблице 3.
У подавляющего числа больных (10) нежелательные явления возникали на 10–15 дни после В1 и не требовали отмены препарата. У 1 больного на 10 день приема ИРС 19 возникла ринорея, легко купированная применением капель симпатомиметиков.
В результате проведенного исследования получены следующие результаты, характеризующие эффективность препарата ИРС 19 при применении его в течение месяца в стандартной дозировке у больных ХОБЛ 2–3 стадий в стабильном состоянии.
1. Получены статистически достоверные данные о положительном влиянии ИРС 19 на качество мокроты. Результаты свидетельствует о том, что восстанавливая местный иммунитет, ИРС 19 оказывает выраженное противобактериальное действие на патологическую микрофлору, которая является одним из важных факторов патогенеза прогрессирования ХОБЛ.
2. Месячный курс ИРС 19 ведет к повышению толерантности к физической нагрузке.
3. Применение ИРС 19 привело к существенному сокращению (в течение 3–х месячного периода наблюдения) числа последующих обострений ХОБЛ. При возникновении обострений у больных, получавших ИРС 19 их тяжесть оказалась существенно меньше, чем при стандартной терапии, продолжительность обострений под влиянием ИРС 19 сокращалась на 4,5 дня.
4. За период исследования не было нежелательных явлений, требующих отмены ИРС 19. Число нежелательных явлений в группе сравнения было выше, чем у больных, получавших ИРС 19. Полученные данные свидетельствуют о безопасности применения ИРС 19 у больных ХОБЛ 2–3 стадии в стабильном состоянии.
Выводы
Полученные в результате исследования фактические данные свидетельствуют, что у больных часто рецидивирующей ХОБЛ 2–3 стадии в стабильном состоянии целесообразно назначать ИРС 19 в течение месяца по 1 дозе 2 раза в сутки.
Использование ИРС 19 у этой категории больных ведет к улучшению качества мокроты, повышению толерантности к физической нагрузке. В условиях применения ИРС 19 в течение 3–х месячного периода сокращается число обострений ХОБЛ на 23,1%, а возникающие при этом обострения протекают более легко и купируются за короткий срок.
Литература
1. И.Н. Лыткина, Е.Б. Ежлова, В.А. Писарева, Т.Н. Иваненко, И.Л. Шаханина Оценка эффективности применения препарата ИРС19 для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний у детей. Детский доктор, 2001, №4, с.62–64
2. Н.Г. Лютов Иммунотерапия рецидивирующих респираторных заболеваний. Русский Медицинский Журнал, том 9, №3–4, 2001.
3. Ю.Б. Белоусов, Карпов О.И., Леонова М.В., Ефременкова О.В. Клинико–экономическая оценка средств, применяемых для профилактики и лечения ОРВИ. «Качественная клиническая практика», спецвыпуск «Профилактика и лечение ОРВИ», 2002 г.
4. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа М 2004.
5. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких/Под ред. Чучалина А.Г. – М.: Издательство «Атмосфера»,2003.
6. Е.И.Шмелев. Хроническая Обструктивная Болезнь легких. М.2003
7. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease. WHO, updated 2003
