string(5) "18988"

Эндотелий относится к инсулиннезависимым тканям организма [1], и потому в условиях гипергликемии глюкоза может беспрепятственно проникать в эндотелиальные клетки, запуская патологические биохимические реакции (процессы неферментативного гликозилирования белков, гиперпродукции свободных радикалов), влекущие за собой дисфункцию эндотелия [2–4]. Хроническая гиперактивация РАС является важнейшим фактором эндотелиальной дисфункции. Это связано с тем, что основная часть ключевого фермента этой системы – ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) расположена непосредственно на мембране эндотелиальных клеток [5]. Повышение активности локальных РАС органов и тканей, к которым относятся почки и эндотелий сосудов, ведет к гиперпродукции ангиотензина II – мощного медиатора прогрессирования патологии почек [5].
Механизм патогенного влияния ангиотензина II обусловлен не только активным вазоконстрикторным действием, ведущим к формированию внутриклубочковой и системной гипертензии, но также пролиферативной, прооксидантной и проагрегантной активностью. Установлено, что ангиотензин II способствует активации ростовых факторов, таких как трансформирующий фактор роста b (TGF–b), фактор роста тромбоцитов (PDGF) [6], а также повышает экспрессию рецепторов к ним [7]. Показано, что в условиях гипергликемии TGF–b участвует в избыточном синтезе вещества мезангиального матрикса, вызывает гипертрофию мезангиальных клеток и клеток канальцев, ускоряет апоптоз почечных клеток [8]. Именно эти процессы лежат в основе развития гломерулосклероза [7,8].
Другой механизм связан с кининазной активностью АПФ. Этот фермент катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита [9]. В свою очередь, отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепторов приводит к снижению синтеза оксида азота (NO) и повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов [10].
Кроме того, ангиотензин II является стимулятором образования свободных радикалов, в частности, супероксидных анионов, которые инактивируют оксид азота [11]. NO обладает вазодилатирующим и антипролиферативным действием, подавляет выработку молекул адгезии и адгезию макрофагов и тромбоцитов, блокирует синтез эндотелина, то есть представляет собой «биологический вазопротектор», противоположный по своему действию ангиотензину II [10,12–13].
Таким образом, полифункциональный фактор – ангиотензин II – оказывается в центре комплекса взаимосвязанных отношений нескольких групп тканевых регуляторов: кининов, ростовых факторов, оксида азота, взаимодействие которых приводит к активации тканевого ремоделирования и ускорению развития гломерулосклероза. РАС же играет ключевую роль в замыкании порочного круга: гипергликемия – эндотелиальная дисфункция – активация тканевых РАС – дисбаланс NO/A–II – развитие микроангиопатии.
Ведущее патогенетическое значение РАС в формировании диабетических микроангиопатий, в частности, нефропатии (ДН), стало основой широкого применения препаратов, блокирующих эту систему, для лечения диабетической патологии почек. На протяжении последних лет ингибиторы АПФ зарекомендовали себя как препараты выбора для лечения ДН и артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом вследствие наличия у них специфических, независимых от гемодинамического действия нефропротективных свойств.
Под нефропротекцией понимают лечебные воздействия, направленные на предупреждение развития и/или замедление темпов прогрессирования уже развившейся патологии почек. Таким образом, конечными точками нефропротективной терапии являются уменьшение уровня альбуминурии (АУ) и поддержание стабильной скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Одним из препаратов группы ингибиторов АПФ, показавшим свою эффективность при диабетической патологии почек с позиций доказательной медицины, является лизиноприл. В России лизиноприл зарегистрирован и применяется под торговым наименованием Диротон® («Гедеон Рихтер» А.О., Венгрия) в таблетках по 2,5, 5, 10 и 20 мг.
Фармакокинетика лизиноприла
Препарат не подвергается пресистемному метаболизму. Пик плазменной концентрации (Сmax) наступает через 6 часов. Биодоступность варьирует от 25 до 50%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. С белками плазмы не связывается. Лизиноприл не метаболизируется в печени, экскретируется почками в неизмененном виде за счет канальцевой секреции с последующей частичной реабсорбцией. В быструю фазу элиминации период полувыведения составляет 12,6 часа. Вторая фаза элиминации – около 30 часов (обусловлена временем связывания с АПФ). Состояние стабильной равновесной концентрации наступает на вторые–третьи сутки постоянного приема. Средний почечный клиренс при применении в дозе в 2,5–5 мг составляет 3,11–3,76 л/ч. Клиренс лизиноприла коррелирует с клиренсом креатинина, поэтому по мере снижения клиренса креатинина уменьшается и выведение лизиноприла. У больных с почечной недостаточностью выведение препарата замедлено, в связи с чем требуется коррекция дозы.
Влияние лизиноприла
на ренин–ангиотензин–альдостероновую систему
Основное действие лизиноприла достигается блокадой плазменного и тканевого АПФ. Эффект 10 мг лизиноприла на плазменную концентрацию ангиотензина II (р<0,05), активность АПФ (р<0,05), снижение активности ренина плазмы (р<0,05) и снижение уровня альдостерона (р<0,05) начинается через 2–3 ч и достигает максимальной степени через 6–8 ч. Ингибирование лизиноприлом активности АПФ сохраняется от 12 до 24 ч [14].
Выраженность ингибирующего эффекта лизиноприла была изучена in vitro на легких кролика. Константа сродства АПФ к лизиноприлу была сопоставима с таковой у эналаприлата и каптоприла, однако диссоциационный период полувыведения препаратов составил соответственно 105, 27 и 9 минут. Эти данные свидетельствуют о большем сродстве лизиноприла к АПФ [15].
В отличие от большинства других ингибиторов АПФ лизиноприл не нуждается в биотрансформации для образования активных метаболитов, а также не содержит сульфгидрильной группы, являющейся причиной ряда побочных эффектов (нейтропении и протеинурии) [16].
Нефропротективное действие лизиноприла было продемонстрировано на различных стадиях диабетической нефропатии вне зависимости от наличия артериальной гипертонии.
Так, в плацебо–контролируемом исследовании лизиноприла у нормотензивных больных СД 1 и 2 типа с микроальбуминурией (МАУ) к концу 1 года терапии в группе лизиноприла АУ снижалась в 2 раза по сравнению с исходной, при этом более чем у половины пациентов (7 из 12) – уровень АУ полностью нормализовался. В то время как в группе плацебо снижения АУ не было, большинство пациентов (9 из 15) – оставались на стадии МАУ, а у 3–х отмечалось прогрессирование ДН до стадии протеинурии (ПУ) [17].
В другом исследовании у больных СД 1 типа с МАУ без гипертонии терапия лизиноприлом в течение 1,5 лет приводила не только к достоверному снижению уровня АУ, но также к достоверному уменьшению размеров гипертрофированных почек – морфологического маркера начальной стадии ДН; в группе плацебо размер почек не изменялся, а уровень АУ достоверно повышался по сравнению с исходным [18].
В одном из крупнейших исследований с использованием лизиноприла у больных СД 2 типа, в которое были включены 3463 пациента с начальной и выраженной ДН и артериальной гипертонией, назначение лизиноприла даже на короткий период (3 месяца) показало не только высокую антигипертензивную эффективность препарата, но и улучшение азотвыделительной функции почек – практически у 50% пациентов с исходно повышенным уровнем креатинина этот показатель стабилизировался. В исследованиях также было отмечено положительное влияние лизиноприла на показатели метаболического контроля (уровень гликированного гемоглобина и липидов крови) и хорошая переносимость терапии – побочные эффекты развивались лишь у 2,2% пациентов [19].
Исследование EUCLID (The EURODIAB controlled trial of lisinopril in insulin dependent diabetes) – наиболее известное международное исследование, доказавшее нефропротективное действие ингибиторов АПФ на начальной стадии диабетической нефропатии [20]. Целью этого двойного слепого плацебо–контролируемого исследования, проводившегося в 18 европейских медицинских центрах, было изучить влияние раннего назначения ингибиторов АПФ на прогрессирование патологии почек. В исследование были включены 530 больных СД 1 типа в возрасте 20–59 лет с нормоальбуминурией (85% пациентов) и микроальбуминурией (15%) без артериальной гипертонии, 265 пациентов были рандомизированы в группу лизиноприла и 265 – в группу плацебо. По завершении 2–летнего периода наблюдения уровень АУ был на 18,8% (2,2 мкг/мин.) ниже в группе лизиноприла, чем в группе плацебо. Стратификация пациентов по уровню АУ показала, что исходный уровень АУ до начала лечения является строгим предиктором эффективности терапии. Так, у пациентов с исходной нормоальбуминурией снижение экскреции альбумина с мочой по сравнению с плацебо составило 12,7% (1,0 мкг/мин.), в то время как у пациентов с исходной МАУ – 49,7% (34,2 мкг/мин.). Таким образом, в ходе исследования EUCLID была доказана способность ингибиторов АПФ замедлять как развитие, так и прогрессирование начальной стадии диабетической нефропатии. При этом наибольшие нефропротективные свойства проявлялись именно на стадии МАУ.
В исследовании EUCLID было показано, что выраженность антипротеинурического действия препарата зависела от полиморфизма гена АПФ типа вставка/отсутствие вставки (I/D – insertion/deletion) по наличию или отсутствию фрагмента, состоящего из 287 пар нуклеотидов. Уровень АУ на терапии лизиноприлом по сравнению с плацебо снижался значительно больше у носителей генотипа II (на 51,3%), чем у пациентов с генотипами ID и DD (14,8 и 7,7%, соответственно) [21]. Достоверных различий по клинико–лабораторным параметрам, включая АД и показатели HbA1c, в зависимости от генотипа выявлено не было. Установлено, что полиморфизм гена АСЕ детерминирует уровень АПФ в крови и тканях: для генотипа II гена АСЕ характерен низкий уровень фермента, для генотипа DD – примерно в 2 раза больший, у гетерезигот был выявлен промежуточный уровень фермента [22]. Поскольку терапевтическое действие ингибиторов АПФ основано на блокаде АПФ и, соответственно, продукции ангиотензина II, можно предположить, что пациенты с генотипом II с наименьшим уровнем АПФ были в большей степени подвержены блокирующему действию ингибиторов АПФ на РАС почек, что выражалось в максимальном нефропротективном эффекте.
В исследовании EUCLID также оценивалось влияние терапии ингибиторами АПФ на развитие и прогрессирование диабетической ретинопатии (ДР) [23]. В группе лизиноприла было выявлено снижение риска прогрессирования ДР на 50% (OR=0,5) по сравнению с плацебо, при этом максимальный протективный эффект ингибиторов АПФ в отношении развития и прогрессирования ДР (OR=0,34) отмечался у пациентов с компенсацией углеводного обмена – при уровне HbA1c менее 7%. Также было отмечено, что положительное влияние терапии ингибиторами АПФ на состояние глазного дна не зависело от наличия ДН, т.е. сохранялось даже при отсутствии микроальбуминурии.
Значимый антипротеинурический эффект ингибиторов АПФ был продемонстрирован в ряде исследований с лизиноприлом по сравнению с традиционной антигипертензивной терапией b–блокаторами [24,25]. Пациенты с СД 2 типа с ПУ и гипертонией были рандомизированы в группы лизиноприла 10–20 мг/сут. или атенолола 50–100 мг/сут. Показатели среднего АД достоверно снижались в обеих группах. Однако при одинаковой антигипертензивной эффективности этих препаратов лизиноприл значительно превосходил атенолол по силе антипротеинурического действия – 55% и 15% соответственно [24,25]. При этом в одном из исследований [25] наряду с уменьшением уровня ПУ на фоне терапии лизиноприлом достоверно улучшались показатели эндотелиальной функции, а именно уровень транскапиллярной экскреции альбумина (TERalb), в то время как в группе атенолола этот показатель достоверно повышался.
Результаты сравнительных исследований эффективности лизиноприла и различных препаратов антагонистов кальция дигидропиридинового ряда подтверждают приоритет ингибиторов АПФ в терапии АГ при диабетической нефропатии [26–32]. Более выраженный антипротеинурический эффект лизиноприла 10–20 мг/сут. продемонстрирован по сравнению с нисолдипином 20–40 мг/сут. у больных СД 1 типа с МАУ [26], протеинурией и начальной ХПН [27]; нифедипином ретард 20-40 мг/сут. на стадии МАУ при СД 1 типа [28] и СД 2 типа [29], а также у больных СД 1 типа с протеинурией [30,31] и начальной стадией ХПН [30]; лацидипином 8 мг/сут. у больных СД 2 типа с различными стадиями ДН [32]. Нефропротективное действие лизиноприла не зависело от антигипертензивного эффекта препарата. Снижение уровня АД было достигнуто во всех группах пациентов вне зависимости от вида терапии. При этом уровень альбуминурии достоверно снижался только у пациентов, получавших ингибитор АПФ – примерно на 30–50% по сравнению с исходным уровнем во всех исследованиях, в то время как на терапии блокаторами кальциевых каналов уровень АУ либо значимо не изменялся, либо даже повышался [30,31].
Одним из наиболее крупных исследований, изучавших влияние ингибиторов АПФ на функциональное состояние почек, было исследование ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial) [33]. Целью исследования было оценить влияние длительной антигипертензивной терапии различными группами препаратов (ингибитором АПФ лизиноприлом, антагонистом кальция амлодипином в сравнении с диуретиком хлорталидоном) на риск развития сердечно–сосудистых и почечных осложнений у пациентов с артериальной гипертонией и высоким сердечно–сосудистым риском с исходно сниженной функцией почек. В исследовании участвовали более 33 тысяч пациентов в возрасте старше 55 лет с артериальной гипертонией и другими факторами риска сердечно–сосудистой патологии (в том числе сахарным диабетом). По итогам 6–летнего периода наблюдения оценивались следующие конечные точки: развитие терминальной почечной недостаточности, определяемой как смерть вследствие патологии почек, потребность в хроническом диализе и трансплантация почки; снижение СКФ более 50% и уровень скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в конце исследования. В ALLHAT не было выявлено преимуществ ингибиторов АПФ по сравнению с другими препаратами как в общей популяции больных, так и в подгруппе сахарного диабета. При интерпретации данных ALLHAT необходимо учитывать, что в этом исследовании, проводимом только в медицинских центрах США, 35% рандомизированных больных составляли лица негроидной расы. Известно, что патофизиологические особенности развития АГ у этих лиц обусловливают высокую эффективность терапии диуретиками (вследствие сверхвысокой чувствительности к соли) и низкую эффективность терапии АПФ–ингибиторами. Поэтому результаты исследования ALLHAT нельзя однозначно переносить на европейскую популяцию.
Снижение темпов прогрессирования диабетической патологии почек при длительной терапии лизиноприлом было продемонстрировано в ходе 4–х летнего исследования у пациентов СД 1 типа с ПУ и начальной ХПН и артериальной гипертонией [27]. Исходный уровень креатинина до начала терапии – 107 (72–223) мкмоль/л, уровень СКФ – 85±5 мл/мин./1,73 м2. Начальное снижение СКФ в первые 6 месяцев терапии составило 1,3 мл/мин./мес./1,73 м2, в дальнейшем темпы снижения СКФ замедлились более чем в 2 раза и оставались стабильными в течение последующего периода исследования на уровне 0,5±0,1 мл/мин./мес./1,73 м2. При проведении многовариантного регрессионного анализа независимыми предикторами снижения фильтрационной функции почек были диастолическое АД, уровень гликированного гемоглобина и альбуминурии.
В другом исследовании на фоне 1 года терапии лизиноприлом у больных СД 2 типа с различными стадиями ДН (11 – МАУ, 5 – ПУ, 6 – ХПН) наряду с достоверным снижением уровня альбуминурии отмечалось повышение СКФ (с 61±26 до 77±41 мл/мин./мес./1,73 м2), уровень креатинина крови оставался стабильным на протяжении всего периода лечения [34]. Единственным параметром, который в этом исследовании достоверно коррелировал с параметрами функционального состояния почек (а именно – уровнем АУ), был уровень экскреции MCP–1 (monocyte chemoattractant protein–1). Этот белок активируется ангиотензином II и способствует миграции моноцитов и макрофагов в мезангиальную и интерстициальную ткань почек, продукции цитокинов и ростовых факторов, что, в конечном итоге, приводит к развитию асептического воспаления и склеротических изменений. Уровень экскреции MCP–1 на фоне терапии лизиноприлом достоверно снижался, что свидетельствует о негемодинамическом механизме нефропротекции ингибиторов АПФ.
Подводя итоги проведенных исследований, следует отметить, что лизиноприл показал себя как эффективный антигипертензивный препарат с высокими нефропротективными свойствами, отвечающий установленным показаниям для применения ингибиторов АПФ при диабетической патологии почек и артериальной гипертонии. Нефропротективный эффект этого препарата доказан как на ранних стадиях ДН у нормотензивных пациентов, так и после появления микроальбуминурии и протеинурии и ассоциирован с замедлением снижения СКФ и поддержанием стабильного уровня креатинина.

Литература
1. Lorenzi M., Cagliero E. Pathobiology of endothelial and other vascular cells in diabetes mellitus. // Diabetes, –1991; –Vol.40, –pp.653–659.
2. Williams S.B., Goldfine A.B., Timimi F.K. et al. Acute hyperglycemia attenuates endothelium–dependent vasodilatation in humans in vivo. // Cerculation, –1998; –Vol.97, –pp.1695–1701.
3. Vallejo S., Angulo J., Peiro C. et el. Highly glycated oxyhaemoglobin impairs nitric oxide relaxations in human mesenteric microvessels. // Diabetologia, –2000; –Vol.43, –pp.83–90.
4. Cohen RA. Endothelial dysfunction in diabetic vascular disease. // Medicographia, –1997, –Vol.19, –pp.157–161.
5. Anderson A. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease. // Kidney Int., –1997; –Suppl.63, –pp.S107–S110.
6. Border W.A., Noble N.A. Interactions of transforming growth factor–beta and angiotensin II in renal fibrosis. // Hypertension, –1998; –Vol.31, – Iss.1 (part 2), –pp.181–188.
7. Egido J. Vasoactive hormones and renal sclerosis. (Perspectives in Clinical Nephrology). // Kydney Int., –1996; –Vol.49, –pp.578–597.
8. Abbound H. Growth factors and diabetic nephropathy: an overview. // Kidney Int., –1997; –Vol.52, –Suppl.60, –pp.S3–S6.
9. Erdos E.G. Angiotensin I–converting enzyme and the changes in our concepts through the years. // Hypertension, –1990; –Vol.16, –pp.363–370.
10. Cohen RA. The role of nitric oxide and other endothelium derived vasoactive substances in vascular disease. // Cardiovasc Dis, –1995; –Vol.38, –pp.W5–28.
11. Wattanapitayakul S.K., Weinstein D.M., Holycross B.J., Bauer J.A. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin–induced cardiovascular disorders. // FASEB J, –2000; –Vol.14, –Suppl.2, –pp.271–278.
12. Cohen RA. Role of nitric oxide in vasomotor regulation. // In: Loscalzo J., Vitra J.A., editors. Nitric oxide and cardiovascular system. Totowa, NJ: Humana Press, –2000; –pp.105–122.
13. Nacane H., Miller F.J., Farasi F.M. et el. Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase reduces angiotensin II–induced endothelial dysfunction. // Hypertension, –2000; –Vol.35, –Suppl.2, –pp.595–601.
14. Semple P.F. et al. Onset of action of captopril, enalapril, enalaprilic acid and lisinopril in normal man // Cardiovascular Drugs and Therapy. – 1987– Vol. 1. – P. 45–50.
15. Bull H.G. Inhibition of rabbit lung ACE by lisinopril, enalapril and captopril.// J. of Biological Chem. –1985–Vol.260 – P.2952–2962.
16. Chodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure // Mt. Sinai. J. Med. – 1990. – Vol. 57. – P. 169–171.
17. ODonnel MJ, Rowe BR, Lawson N, Horton A et el. Placebo–controlled trial of lisinopril in normotensive diabetic patients with incipient nephropathy. // J Hum Hypertens. 1993; 7(4): 327–332.
18. Bakris GL, Slataper R, Vicknair N, Sadler R. ACE inhibitor mediated reductions in renal size and microalbuminuria in normotensive, diabetic patients. // J Diabetes Complications. 1994; 8(1): 2–6.
19. Parving HH. Effects of ACE inhibitors on renal function in incipient and overt diabetic nephropathy. // J Diabetes Complications. 1996; 10(3): 133–135.
20. Chaturvedi N, Stevenson J, Fuller JH, Rottiers R, Ferriss B. Randomised placebo controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin–dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. // Lancet. 1997; 349: 1787–1792.
21. Penno G, Chaturvedi N, Talmud PJ, Cotroneo P et el. Effect of angiotensin–converting enzyme (ACE) gene polymorphism on progression of renal disease and the influence of ACE inhibition in IDDM patients. Findings from the EUCLID Randomized Controlled Trial. // Diabetes. 1998; 47: 1507–1511.
22. Rigart B., Hubert C., Alhens–Gelas F. et al. An insertion deletion polimorphism in angiotensin I–converting enzyme gene accounting for half of the variance of serum enzyme levels. // J Clin Invest, –1990; –Vol.86, –pp.1343–1346.
23. Chaturvedi N, Sjolie A–K, Stephenson JM, Abrahamian H et el. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. // Lancet. 1998; 351: 28–31.
24. Nielsen FS, Rossing P, Gall MA, Skott P, Smidt UM, Parving HH. Long–term effect of lisinopril and atenolol on kidney function in hypertensive NIDDM patients with diabetic nephropathy. // Diabetes, 1997; 46(7): 1182–1188.
25. Nielsen FS, Rossing P, Gall MA, Skott P, Smidt UM, Chen JW, Sato A, Parving HH. Lisinopril improves endothelial dysfunction in hypertensive subjects with diabetic nephropathy. // Scand J Clin Lab Invest, 1997; 57(5): 427–434.
26. Rossing P., Tarnow L., Boelskifte S., Jensen BR et al. Differences between nisoldipin and lisinopril on glomerular filtration rates and albuminuria in hypertensive IDDM patients with diabetic nephropathy during the first year of treatment.// Diabetes, 1997; 46(3):481–487.
27. Tarnow L, Rossing P, Jensen C, Hansen BV, Parving P. Long term renoprotective effect of nisoldipine and lisinopril in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy. // Diabetes Care, 2000; 23(12): 17251730.
28. Crepaldi G, Carta Q, Deferrari G, Mangili R et el. Effects of lisinopril and nifedipine on the progression to overt albuminuria in IDDM patients with insipient nephropathy and normal blood pressure. The Italian Microalbuminuria STUDY group in IDDM. // Diabetes Care, 1998; 21(1): 104–110.
29. Agardh CD, Garcia–Puig J, Charbonnel B, Angelcort B, Barnett AH. Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetic patients with insipient nephropathy by lisinopril than by nifedipine. // J Hum Hypertens, 1996; 10(3): 185–192.
30. Holdaas H, Hartmann A, Lien MG, Nilsen L et el. Contrasting effects of lisinopril and nifedipine on albuminuria and tubular transport functions in insulin dependent diabetics with nephropathy. // J Intern Med, 1991; 229(2): 163–170.
31. ODonnell MJ, Rowe BR, Lawson N, Horton A et el. Comparison of the effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium antagonist in hypertensive, macroproteinuric diabetic patients: a randomized double–blind study. // J Hum Hypertens, 1993; 7(4): 333–339.
32. Salako BL, Finomo FO, Kadiri S, Arije A, Olatosin AO. Comparative effect of lisinopril and lacidipine on urinary albumin excretion in patients with type II diabetic nephropathy. // Afr J Med Med Sci, 2002; 31(1): 53–57.
33. Rahman M, Pressel S, Davis BR, Nwachuku C et el for the ALLHAT Collaborative Research Group. Renal outcomes in high–risk hypertensive patients treated with an agiotensin–converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs. a diuretic. A report from the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). //Archives of Internal, 2005; 165(8): 936–946.
34. Amann B, Tinzmann R, Angelkort B. ACE inhibitors improve diabetic nephropathy through suppression of renal MCP–1. // Diabetes Care, 2003; 6(8): 2421–2425.