string(5) "18870"

Способы оценки эффективности лечения АГ
Проспективное рандомизированное клиническое исследование было и остается основным инструментом для оценки клинической эффективности гипотензивного препарата. Продолжительность большинства подобных исследований не превышает пяти лет, главным оценочным критерием является частота так называемых «жестких» конечных точек в группах сравнения. К числу «жестких» конечных точек относят различные сердечно–сосудистые заболевания – ишемическую болезнь сердца (ИБС), острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), а в последнее время также хроническую сердечную недостаточность (ХСН) и смертность от них, а также общую смертность. По мере того, как преимущества антигипертензивной терапии в ранних исследованиях по сравнению с плацебо становились все более очевидными, назначение плацебо больным АГ, включенным в контрольную группу, начало выглядеть неэтичным. В современных исследованиях тестируемый препарат сравнивают с другим препаратом (так называемое сравнение «лицом к лицу», или дизайн «head–to head»), ранее доказавшим свою эффективность. Основное внимание исследователей стал привлекать вопрос, обладают ли гипотензивные препараты того или иного класса какими–либо дополнительными протективными свойствами, помимо своей способности снижать повышенное АД? Иначе говоря, важно ли достигать целевых уровней АД у больного с помощью препарата определенного класса – или же влияние гипотензивных средств на сердечно–сосудистый риск (ССР) определяется исключительно выраженностью самого гипотензивного эффекта?
Чтобы исследование могло дать ответ на эти вопросы, важно, чтобы разница по уровню АД между группами сравнения была минимальной – тогда различия в частоте конечных точек будут отражать протективные свойства препарата, которые (если они вообще есть) обусловливают его дополнительное воздействие на ССР, «помимо снижения АД». В связи с тем, что статистическая мощность исследования при адекватном контроле за АД, как правило, оказывается недостаточной, чтобы выявлять различия в частоте отдельных «жестких» конечных точек, большое значение имеют мета–анализы, объединяющие индивидуальные данные пациентов, включенных в несколько клинических исследований. Это позволяет делать обоснованные выводы относительно эффективности и безопасности изучаемых препаратов.
Недавний мета–анализ (2003 г.) по антигипертензивной терапии (BPLTTC) включал в себя данные 29 клинических исследований (более 160 тыс. больных) с длительностью наблюдения от 2 до 8 лет [2]. Как и ожидалось, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК) снижали риск основных сердечно–сосудистых событий по сравнению с плацебо на 22% и 18% соответственно. При сравнении основных классов препаратов между собой – ингибиторов АПФ, БКК и «традиционной» терапии тиазидными диуретиками (ТД) и/или b–адреноблокаторами (b–АБ) – статистически значимых различий выявлено не было.
В крупных клинических исследованиях продемонстрирована необходимость комбинированной гипотензивной терапии. В исследовании НОТ 77% пациентов, достигших целевых значений ДАД < 90 мм рт.ст., к моменту окончания исследования получали БКК в качестве базисной терапии, но в сочетании с иАПФ или b–АБ. В исследовании LIFE только 11% пациентов, рандомизированных в группу лозартана, к концу исследования получали только один препарат. Комбинированное использование антигипертензивных средств позволяет добиться улучшения эффективности и безопасности лечения, уменьшения частоты приема препаратов.
Для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом в России было проведено исследование ЭПИГРАФ (Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности Рациональной комбинированной Фармакотерапии). В исследование было включено 550 больных с АГ. Все пациенты получали 2,5 мг индапамида в сутки. По приему эналаприла в зависимости от уровня САД все пациенты были распределены на 3 группы: I – САД – 160–170 мм рт.ст., II – САД – 170–180 мм рт.ст., III – САД >180 мм рт.ст. Период наблюдения – 12 недель. Для достижения целевого уровня АД доза эналаприла могла быть увеличена. Среднее значение целевого АД составило 137,8/83,1 мм рт.ст. Доказано, что комбинация индапамида с эналаприлом высокоэффективна и безопасна в лечении АД.
Профиликтика коронарных событий
Согласно результатам мета–анализа BPLTTC ингибиторы АПФ и БКК в одинаковой степени снижают риск коронарных событий по сравнению с плацебо (на 20% и 22% соответственно), а при сравнении этих классов препаратов между собой достоверных различий обнаружено не было [2–4]. Эти факты не подтверждают распространенное убеждение, что ингибиторы АПФ более эффективны, нежели БКК, в отношении предупреждения коронарных событий у больных с леченной АГ.
Ко времени выполнения мета–анализов [2–4] было трудно с уверенностью судить о влиянии (БРА) на частоту коронарных событий в связи с немногочисленностью данных. Имеющиеся на сегодняшний день результаты трех крупных исследований (SCOPE, LIFE, VALUE) с оценкой эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) не дают оснований полагать, что этот класс препаратов значительнее снижает риск коронарных событий, чем можно было бы ожидать, исходя из величины их гипотензивного эффекта [5–8].
Таким образом, имеющиеся данные говорят о том, что способность гипотензивной терапии предупреждать коронарные события (риск развития ИБС) определяется в основном величиной достигнутого гипотензивного эффекта, вне зависимости от того, какие классы гипотензивных препаратов были для этого использованы. Это подтверждается результатами крупнейшего в истории доказательной гипертензиологии исследования ALLHAT [9]. В этом исследовании фатальные и нефатальные коронарные события отмечены у 2956 участников без статистически значимых различий между группами: в 11,5% в группе ТД хлорталидона, в 11,3% в группе БКК амлодипина, в 11,4% в группе ингибитора АПФ лизиноприла [9].
Профилактика ОНМК
В мета–анализе BPLTTC было показано, что ингибиторы АПФ и БКК снижают риск ОНМК по сравнению с плацебо на 28% и 38% соответственно. В то же время, по данным мета–анализов BPLTTC и NICE, терапия ингибиторами АПФ была несколько менее эффективна в плане профилактики фатальных и нефатальных инсультов, чем «традиционная» терапия ТД и/или b–АБ [2,4]. По данным исследований HOPE [10,11] и PROGRESS [12], ингибиторы АПФ (рамиприл в HOPE и периндоприл в PROGRESS) в сравнении с плацебо достоверно уменьшали риск развития церебральных осложнений, включая повторные. При прямом сравнении других ингибиторов АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл) с другими гипотензивными препаратами в исследованиях CAPPP [13], STOP–2 [14], ALLHAT [9], ANBP–2 [15] не было получено каких–либо данных в пользу того, что эти ингибиторы АПФ сильнее снижают риск инсульта, чем «традиционная» гипотензивная терапия. Применение БКК, напротив, ассоциировалось со снижением частоты ОНМК по сравнению с «традиционной» терапией или назначением ингибиторов АПФ [2–4,16].
По данным мета–анализа, БРА более эффективно предупреждают инсульт, чем гипотензивные препараты других классов [2]. Это утверждение основывается на результатах SCOPE и LIFE [5–7]. Однако в исследовании SCOPE БРА кандесартан сравнивали с плацебо, что неминуемо вызывало существенные различия по уровню АД между группами сравнения. В связи с этим довольно трудно говорить о «дополнительном», т.е. непосредственно не связанном со снижением АД, влиянии кандесартана на конечные точки [5]. Тем не менее при анализе когорты участников исследования SCOPE с изолированной систолической АГ (ИСАГ) удалось выявить группу больных, в которой, несмотря на весьма незначительное снижение АД у получавших кандесартан (на 2/1 мм рт.ст. ниже, чем у получавших плацебо), наблюдалось уменьшение частоты инсультов на 42% [6].
В исследовании LIFE лозартан сравнивали с b–АБ атенололом у 9000 больных АГ, имевших признаки гипертрофии левого желудочка на ЭКГ. В группе лозартана риск фатальных и нефатальных ОНМК был меньше на 25% [7]. В недавнем исследовании VALUE, где валсартан сравнивали с амлодипином, новых доказательств в пользу способности БРА предупреждать инсульты получить не удалось [8]. Напротив, терапия амлодипином ассоциировалась со снижением частоты ОНМК на 15% (р<0,08), что может объясняться достоверно более низким уровнем АД у получавших амлодипин.
Новые данные об эффективности «традиционной» терапии на основе b–АБ и ТД в отношении профилактики ОНМК были получены в недавно завершившейся антигипертензивной части исследования ASCOT [17]. В этом исследовании у почти 20 тыс. больных АГ «традиционная» терапия b–АБ атенололом в виде монотерапии или в комбинации с ТД (бендрофлюметиазид–К) сравнивалась с более современным режимом на основе БКК амлодипина в комбинации с ингибитором АПФ периндоприлом. Исследование было завершено досрочно в связи с очевидными преимуществами «современной» терапии в отношении предупреждения не только ОНМК (рис. 1), но и основных сердечно–сосудистых событий. Результаты этого исследования говорят о том, что гипотензивная терапия на основе БКК и ингибиторов АПФ более эффективно предупреждает ССО, чем «традиционная» терапия на основе b–АБ и ТД (табл. 1). Тем самым можно говорить о появлении очень эффективной комбинации антигипертензивных препаратов – амлодипин + периндоприл, которая в ближайшее время получит отражение в рекомендациях по лечению АГ.
Профилактика СН
По данным мета–анализов гипотензивной терапии [2,3], ингибиторы АПФ по сравнению с плацебо достоверно снижали частоту случаев фатальной СН и госпитализаций по поводу СН. При сравнении БКК с плацебо, «традиционной» терапией b–АБ и ТД или терапией ингибиторами АПФ подобного эффекта не наблюдалось. В мета–анализах не удалось показать, что гипотензивная терапия ингибиторами АПФ более эффективно предупреждает ХСН, чем «традиционная» терапия b–АБ и ТД. Однако к этим выводам следует относиться с определенной осторожностью, учитывая, что на результаты мета–анализов значительное влияние оказали результаты наиболее крупного исследования ALLHAT.
В исследованиях LIFE и SCOPE БРА более эффективно предупреждали появление новых случаев ХСН, чем препараты сравнения. Это преимущество БРА, однако, не удалось подтвердить в исследовании VALUE, где валсартан сравнивался с амлодипином: достоверных различий между группами обнаружено не было [8], несмотря на появление тенденции в пользу валсартана ближе к завершению исследования.
Еще раз о значимости контроля АД
Результаты современных клинических исследований в области АГ подчеркивают необходимость и большое клиническое значение адекватного контроля АД у больных АГ. Вместе с тем среди экспертов не утихают споры о наличии у определенных классов гипотензивных препаратов важных «дополнительных» защитных свойств, в связи с чем риск некоторых сердечно–сосудистых событий у больного на фоне такой терапии снижается более значительно, чем можно было ожидать исходя только из величины гипотензивного эффекта.
В широкомасштабных эпидемиологических исследованиях хорошо изучена роль повышения АД как фактора риска (ФР). В последнем и наиболее детальном анализе были собраны данные 61 проспективного обсервационного исследования с участием 1 млн. человек без признаков ССЗ на момент включения [18]. В возрасте от 40 до 69 лет повышение САД на 20 мм рт.ст. ассоциировалось с увеличением риска фатального ОНМК более чем в 2 раза и с двукратным увеличением риска смерти от ИБС или других сосудистых событий. В возрастном диапазоне от 80 до 89 лет ССР при повышении АД возрастал почти в 2 раза медленнее, чем в промежутке от 40 до 69 лет (т.е., относительный риск выше в более молодом возрасте), однако разница абсолютных величин ССР, разумеется, была больше в старших возрастных группах. Таким образом, имеется четкая прямая связь между уровнем АД и сердечно–сосудистой смертностью в диапазоне значений АД от 115/75 мм рт.ст. и выше. Связь между уровнем АД и ССР при более низких цифрах АД пока изучена недостаточно.
Данные Фрамингемского исследования вполне согласуются с выводами анализа Prospective Studies Collaboration [18]: было показано удвоение кумулятивного (накопленного) ССР у лиц с уровнем АД 120–139/80–89 мм рт.ст. (т.е. с нормальным и высоким нормальным АД по классификации ЕАГ–ЕОК, ВНОК) по сравнению с теми, у кого АД ниже 120/80 мм рт.ст. («оптимальное» АД по европейской и российской классификациям) [19]. Этот факт послужил одной из причин выделения категории «предгипертония» для значений АД 120–139/80–89 мм рт.ст. и ужесточения требований к «нормальному» АД (менее 120/80 мм рт.ст.) в последнем Докладе объединенного комитета экспертов США по АГ (JNC–VII) [20].
Отталкиваясь от результатов популяционных исследований, авторы мета–анализов попытались определить клиническую значимость сравнительно небольших межгрупповых различий в уровне АД, наблюдаемых в клинических исследованиях [2]. У 20888 больных АГ, включенных в анализ, снижение уровня АД на 4/3 мм рт.ст. уменьшало относительный риск (ОР) инсульта на 23%, частоту коронарных событий – на 15%, частоту возникновения СН – на 19% и снижало общую смертность на 14%. Имелась четкая прямая связь между разницей уровней АД в группах сравнения и наблюдавшимися различиями в риске инсультов, риске ИБС, частоте основных коронарных событий, сердечно–сосудистой и общей смертности [2,3].
Результаты исследования VALUE также однозначно свидетельствуют в пользу сторонников контроля АД. По сравнению с группой валсартана среди пациентов, принимавших амлодипин, наблюдалось на 19% меньше инфарктов миокарда (ИМ), отмечалась тенденция к снижению риска ОНМК на 15% (р<0,08). Общая смертность и частота госпитализаций по поводу СН достоверно не различались [8]. Как уже было упомянуто, группы сравнения в исследовании VALUE несколько отличались по уровню АД. Результаты исследования VALUE наглядно демонстрируют, как относительно небольшие различия по уровню АД между группами могут существенно повлиять на частоту конечных точек в крупных клинических исследованиях у больных с высоким сердечно–сосудистым риском. При более пристальном изучении данных исследования VALUE обращают на себя внимание поразительные различия (по меньшей мере, в 2 раза) в частоте конечных точек в первые месяцы исследования, когда разница средних уровней АД между группами была наибольшей (3/2 мм рт.ст.).
Влияние гипотензивных средств
на частоту возникновения СД
В развитых странах распространение СД приняло масштабы эпидемии, а СД вместе с АГ составляют т.н. «смертельный дуэт» [21]. Наличие АГ в 2 раза повышает риск развития СД 2 типа [22]. В более ранних работах было показано, что применение «новых» гипотензивных препаратов (часто в комбинации с ТД) в лечении АГ ассоциируется с более низким риском развития СД 2 типа, чем «традиционная» терапия, особенно в случае использования комбинации b–АБ с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком [5–10,17]. Поскольку развитие СД у больного АГ значительно увеличивает ССР [23,24], подбор гипотензивной терапии крайне желательно проводить с учетом ее влияния на риск СД.
В одном из длительных когортных исследований было определено влияние СД на риск ССО у больных АГ на фоне гипотензивной терапии [25]. Из 795 исходно нелеченных больных АГ у 6,5% на момент начала наблюдения имелся СД 2 типа, за время дальнейшего наблюдения СД развился еще у 5,8%. Риск ССО составил 0,97, 3,90 и 4,70 событий на 100 человеко–лет, соответственно для больных без СД, больных с СД, возникшим за время наблюдения, и больных с исходно имевшимся СД (р<0,0001). Независимыми предикторами развития СД были уровень гликемии на момент начала наблюдения и применение ТД. После учета сопутствующих факторов, в т.ч. уровня АД, ОР, ССО для больных с впервые возникшим и исходно существовавшим СД по сравнению с больными без СД составил 2,92 и 3,57 соответственно [25].
В ряде клинических испытаний выявлены четкие различия между различными классами гипотензивных препаратов по частоте развития новых случаев СД у принимавших их больных. Средства, влияющие на ренин–ангиотензиновую систему (РААС), снижают риск развития новых случаев СД по сравнению с «традиционной» терапией [6–9,13–15]. Антагонисты кальция также уменьшают частоту возникновения новых случаев СД по сравнению с терапией диуретиками [8,9]. В исследовании ALLHAT, в зависимости от частоты новых случаев СД в группах сравнения, тестируемые препараты распределились следующим образом: хлорталидон > амлодипин > лизиноприл [9]. В исследовании VALUE терапия валсартаном ассоциировалась с меньшим числом новых случаев СД, чем терапия БКК амлодипином [8]. Приведенные данные говорят о том, что «традиционная» терапия b–АБ и ТД, особенно при использовании их комбинации, связана с наиболее высоким риском развития СД, чем другие терапевтические режимы на основе «новых» средств. Особенно ярко это проявилось в исследовании ASCOT [17], где на фоне лечения амлодипином в комбинации с периндоприлом вероятность развития новых случаев СД была на 30% меньше, чем в группе больных, получавших терапию атенололом и ТД бендрофлюметиазидом (рис. 2). При использовании монотерапии БРА и ингибиторов АПФ ассоциируются с наименьшим риском, а БКК занимают промежуточное положение. Этот вывод был подтвержден результатами недавнего мета–анализа [26]. Тем не менее остается неясным, могут ли гипотензивные препараты определенных классов (в частности, ингибиторы АПФ, БРА) снижать неприемлемо высокий риск СД у больных АГ; кроме того, неясно, каково может быть клиническое значение этого возможного эффекта. Для определенного ответа на этот вопрос существующих данных недостаточно, требуется проведение специально спланированных клинических исследований. По имеющимся на сегодняшний день данным, «традиционная» терапия b–АБ и ТД может увеличивать исходный риск СД; БКК, вероятно, не оказывают влияния на этот риск, а БРА и ингибиторы АПФ, по–видимому, его снижают.
Способность «традиционной» терапии нежелательным образом влиять на риск развития СД у больных АГ недавно была отмечена в национальных Британских клинических рекомендациях [4,27]. Согласно этому документу от назначения терапии комбинацией b–АБ и ТД рекомендуется воздержаться у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирению, нарушение гликемии натощак, высокий риск СД в некоторых этнических популяциях).
Новые цели современной терапии:
от лечения артериальной гипертонии
к снижению сердечно–сосудистого риска
Главной причиной разногласий в гипертензиологии за последние несколько лет было не столько стремление выяснить, какой класс гипотензивных препаратов лучше остальных, сколько желание найти наиболее эффективную стратегию воздействия на риск развития ССО у конкретного больного [28]. Высказывается точка зрения, что поскольку АД является важнейшим фактором развития осложнений во всем диапазоне значений от 115/75 мм рт.ст. и выше, логично усомниться в целесообразности выделения в методических рекомендациях таких четко очерченных категорий, как «нормальное АД», «предгипертония», «гипертония» [28]. У больных с высоким риском ССО снижение АД приведет к уменьшению сердечно–сосудистого риска вне зависимости от того, соответствует ли исходный уровень АД у данного пациента формальным критериям АГ. Почему для такого пациента гипотензивная терапия считается показанной при систолическом АД = 143 мм рт.ст., но не при систолическом АД = 138 мм рт.ст.? Возможно, что необходимость в подобного рода границах возникает, когда требуется принять решение о начале медикаментозной терапии у больного АГ с низким риском, без анамнеза ССО, у которого основой лечебной стратегии будет предотвращение прогрессирования АГ и развития поражения органов–мишеней [28].
Грамотный подбор терапии невозможен без оценки общего сердечно–сосудистого риска, желательно с помощью специальных таблиц, разработанных на основе крупных популяционных исследований (например, SCORE, Фрамингемского исследования). В конечном счете, целью терапии должно быть предотвращение таких сердечно–сосудистых событий, как ИМ и ОНМК, а не только снижение повышенного АД. Помнить об этом особенно важно, поскольку у многих больных АГ имеются признаки метаболического синдрома и дислипидемия, которые дополнительно увеличивают риск ССО, помимо негативного влияния повышенного АД.
Дополнительное снижение сердечно–
сосудистого риска с помощью статинов
Подобно тому, как не обязательно иметь АГ, чтобы выиграть от снижения уровня АД, так и не обязательно иметь гиперлипидемию, чтобы получить преимущества от назначения статинов. Данные исследований НРS [29] и ASCOT [30] показали, что статины снижают риск ИБС и ОНМК вне зависимости от исходного уровня липидов крови (рис. 3). С позиции доказательной медицины (а также здравого смысла) основной целью терапии должно быть снижение общего риска ССО, а не его отдельные компоненты [28]. Так, большинство получающих гипотензивную терапию (особенно мужчины старше 50 лет) имеют достаточно высокий риск ССО, что оправдывает назначение статинов, которые у таких пациентов дополнительно снижают риск ИБС на 30% и ОНМК на 25%. С этой точки зрения, статины должны стать рутинной терапией у всех больных, получающих гипотензивную терапию, особенно у больных высокого риска, поскольку эффекты этих препаратов напрямую соотносятся с задачами антигипертензивной терапии – снижением риска ССО [28], а не только больных с повышенным уровнем холестерина [31]. Это, без сомнения, наилучший способ добиться дополнительного снижения риска ССО у больных АГ, как следует из результатов клинических исследований.

Литература
1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, et al. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360: 1347–60.
2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively–designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–45.
3. Staessen JA, Wang JG, Thijs L, et al. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 st March 2003. J Hypertens 2003; 21: 1055–76.
4. National Institute of Clinical Excellence (NICE) Clinical Guideline 18–management of hypertension in adults in primary care, 2004. Available at: www.nice.org.uk/CG018NICEguideline. Accessed October 12, 2004.
5. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al., for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double–blind intervention trial. Hypertension 2003; 21: 875–6.
6. Papademetriou V, Farsang C, Emlfeldt D, et al. SCOPE Study Group. Stroke prevention with the angiotensin II type 1–receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1175–80.
7. Dahl?f B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
8. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
9. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.
10. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145–53.
11. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, et al. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomized trial. BMJ 2002; 324: 1–5.
12. The PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril–based blood–pressure–lowering among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–41.
13. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L. et al. Effect of angiotensin–converting–enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999; 353: 611–6.
14. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet 1999; 354: 1751–6.
15. Wing LM, Reid CM, Ryan P, et al. Second Australian National Blood Pressure study: a comparison of outcomes with angiotensin converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348: 583–92.
16. Williams B. Protection against stroke and dementia: an update on the latest clinical trial evidence. Curr Hypertens Rep 2004; 6: 307–13.
17. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; September 4.
18. Prospective Studies Collaboration. Age–specific relevance of usual BP to vascular mortality: a meta–analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–13.
19. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, et al. Impact of high–normal BP on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001; 345: 1291–7.
20. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC VII Report. JAMA 2002; 289: 2560–72.
21. Williams B. Epidemiology and pathogenesis of hypertension in diabetes. In: Williams B, editor. Hypertension in Diabetes. London and New York: Marti Dunitz Publisher, 2003: 3–25.
22. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus: Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study. N Engl J Med 2000; 342: 905–12.
23. Alderman MN, Cohen H, Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients. Hypertension 1999; 33: 1130–4.
24. Dunder K, Lind L, Zethelius B, et al. Increase in blood glucose concentration during antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction: population based cohort study. BMJ 2003; 326: 681–6.
25. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive patients. Hypertension 2004; 43: 963–9.
26. Pepine CJ, Cooper–DeHoff RM. Cardiovascular therapies and risk of the development of diabetes. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 609–12.
27. Williams B, Poulter NR, Brown MJ, et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS–IV): summary. BMJ 2004; 328: 634–40.
28. Heart Protection Study Collaborative Group. The MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20,536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2002; 360: 23–33.
29. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al., the ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149–58.
30. Williams B. Recent hypertension trials. Implications and controversies. JACC 2005; 45: 813–827.
31. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011–53.