string(5) "28131"

Развитие нутритивной недостаточности не только ограничивает эффективность проводимой химиотерапии, но и может явиться непосредственной причиной возникновения опасных для жизни осложнений.
По данным Европейского регистра онкозаболеваний, недостаточность питания в различные периоды химиотерапии характерна для 75–80% больных детей.
Традиционно недостаточность питания у онкологических больных воспринимается, как обязательный и неизбежный симптомокомплекс развития основного за­болевания («раковый статус»). Кроме того, отрицательное влияние оказывает устоявшееся мнение (встречающееся иногда даже среди онкологов), что дополнительная нутритивная поддержка только «укрепит опухоль» и не окажет положительного действия.
Между тем совершенно не учитывается тот факт, что хроническое недоедание, связанное с локализацией основного заболевания или же с побочным действием терапии на ЖКТ, оказывает намного более выраженное отрицательное действие, нежели гипотетическая «поддержка опухолевого роста питательными веществами».
На фоне хронического недоедания дети становятся раздражительными, депрессивными, апатичными, прак­тически полностью исчезает желание сотрудничать с медицинским персоналом, родителями. Появляю­ще­е­ся угнетение аппетита неизбежно приводит к сокращению и без того скудного рациона, а извращение вкусовых ощущений – к дополнительному сокращению ассортимента употребляемых продуктов. Наступающий энергетический дефицит влечет за собой снижение подвижности, повышение риска развития осложнений, пролежней. Резко нарушается микрососудистая циркуляция, снижается мышечная реакция на стимулы, наблюдается медленное заживление ран.
Согласно современным представлениям метаболизм при опухолевом процессе представляет комплекс проявлений, включающий анорексию, астению, потерю массы тела, расстройства водно–электролитного обмена.
По данным исследователей, работавших под руководством доктора Дениса Гаттриджа (департамент молекулярной вирусологии, иммунологии и медицинской генетики Университета Огайо, США), в организме подопытных мышей, в тканях которых был искусственно спровоцирован недостаток дистрофина, происходило образование опухолей, сопровождающееся стремительной потерей веса, тогда как мыши с нормальным уровнем этого вещества не проявляли никаких признаков болезни при прочих равных условиях. В тканях пациентов, страдающих раковой кахексией, было также зафиксировано резкое снижение уровня дистрофина по сравнению со здоровыми людьми, обладающими стабильным весом. Больные другими формами дистрофии демонстрировали показатели уровня дистрофина, сход­ные с показателями раковых больных.
При детальном анализе расстройств обменных нарушений при онкологических заболеваниях у детей можно выделить следующие:
• анорексия и нарушение пищеварительной функ­ции ЖКТ, связанное с угнетающим действием химиотерапии;
• расстройства белково–аминокислотного обмена, включающие потерю тканевых аминокислот, протеинов (за счет запуска глюконеогенеза), уменьшение концентрации циркулирующих альбуминов;
• расстройства азотного обмена (потеря азота с мочой, активный захват циркулирующего азота тканями опухоли);
• расстройства водно–минерального обмена.
Результатом вышеперечисленного является нарастающий дефицит белков и азота, глюкозы, микроэлементов. Для пациентов с большой массой опухоли характерен отрицательный азотистый баланс.
Нарастание тканевых нарушений (особенно в период активно проводимой химиотерапии) приводит к функциональной недостаточности печени, поджелудочной железы, а у некоторых пациентов – к явлениям токсического гепатита. Все это неизбежно выражается нарушениями полостного пищеварения.
В исследовании Ашрафуллиной Ч.Ш. (Казань, 2006) показано, что у детей, получавших интенсивную полихимиотерапию (ПХТ) в течение 6 месяцев по программе ALL–BFM–2000, развиваются следующие изменения печени и кишечника: синдром цитолиза был выявлен в 77% случаев, синдром холестаза – в 35%, явление гепатодепрессии – в 48%. Среди используемых препаратов высоким гепатотоксичным эффектом обладали: метотрексат, вызвавший ТГ у 32% детей, L–аспаргиназа в 27% случаев, цитарабин в 22,9% наблюдений и винкристин у 18% детей. Обобщение результатов показало, что функциональное состояние печени нарушалось во все фазы течения ОЛЛ.
Известно, что слизистая кишечника получает до 80% необходимых питательных веществ за счет пристеночного пищеварения. Поскольку применяемые в отечественной и мировой практике средства ПХТ не обладают избирательным действием на клетки опухоли и одинаково угнетают любые типы активно делящихся клеток, к которым относятся и клетки кишечного эпителия, возникает двойное отягощение пристеночного пищеварения: с одной стороны, неполноценное полостное пищеварение не обеспечивает предварительного и достаточного расщепления пищевого субстрата, с другой стороны, пораженная слизистая кишечника не может обеспечить адекватного всасывания.
Таким образом, имеющая высокую степень метаболизма и клеточную активность слизистая оболочка кишечника оказывается наиболее уязвимой и может быть подвержена ишемии и атрофии. Изменения, протекающие в кишечнике, напоминают развитие воспалительного процесса.
Различают 5 степеней выраженности побочных действий химиопрепаратов – от 0 до 4.
При 0 степени не наблюдаются изменения в самочувствии больного и данных исследования.
При 1 степени могут быть незначительные изменения, которые не влияют на общую активность больного и не требуют вмешательства врача.
При 2 степени отмечаются умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного; лабораторные данные существенно изменены и требуют коррекции.
При 3 степени имеются резкие нарушения, требующие активного лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии.
4 степень опасна для жизни и требует немедленной отмены химиотерапии.
Цитостатическая и лучевая терапия, применяемая у больных онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, приводит к повреждению гастроинтестинального тракта, его слизистых оболочек, наиболее чувствительных к повреждающему воздействию, по­сколь­ку являются активно пролиферирующими тканями организма, а также к нарушению в микробиоценозе кишечника. Происходит гибель нормальной кишечной микрофлоры, расширяется спектр условно–патогенных микроорганизмов, изменяется видовой и количественный состав [В.А. Мартынова, соавт., 1981, Т.В. Толкачева и соавт., 1981, Г.С. Солдатова и соавт., 1997, 1999]. Все это усиливает повреждение гастроинтестинального тракта и печени, усиливая процессы интоксикации, что определяет степень соматической декомпенсации и требует своевременной диагностики, диктует необходимость поиска и включения в комплекс реабилитационных мероприятий препаратов, направленных на восстановление нормального микробиоценоза кишечника.
Токсическое действие химиотерапии на желудоч­но–кишечный тракт может привести к появлению тошноты, рвоты, стоматита, энтерита и диареи (жидкого стула) в результате повреждения слизистых оболочек полости рта и кишечника, токсического поражения печени.
Наиболее часто встречающимися жалобами онкогематологических больных даже в фазе ремиссии являются:
• астеновегетативный синдром, проявляющийся бессонницей, слабостью, снижением работоспособности, сонливостью, утомляемостью,
• абдоминальный болевой синдром,
• симптомы поражения кишечника, проявляющиеся нарушением функции в виде запоров и поносов, вздутием живота, урчанием, «переливанием» в кишечнике.
Тошнота и рвота являются не самым опасным, но часто встречающимся и наиболее тягостным проявлением токсического действия химиопрепаратов. В ряде случаев эти реакции могут привести даже к отказу от лечения.
Риск возникновения рвоты после введения различных химиопрепаратов варьирует в широких пределах. Препараты подразделяются на различные группы в зависимости от выраженности тошноты и рвоты. Противоопухолевые препараты с высоким уровнем эметогенности (рвотного эффекта) вызывают рвоту более чем у 90% больных, с умеренным уровнем – у 30–90%, низким уровнем – у 10–30%, минимальным уровнем – менее чем у 10% пациентов.
Выраженность тошноты и рвоты зависит не только от конкретного химиопрепарата, но и от его дозы. Тошнота и рвота чаще возникают в молодом возрасте, у женщин, если тошнота/рвота отмечалась во время беременности, в случаях малого употребления алкоголя, при наличии рвоты во время предшествующей химиотерапии.
По срокам и механизму развития выделяют три типа тошноты и рвоты, вызванной химиопрепаратами: ост­рую, отсроченную и «ожидания» (то есть услов­но–ре­флек­торную).
Острая рвота развивается в первые 24 часа после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой. Главным медиатором является серотонин (5НТ–5–гидрокситриптамин), который высвобождается из энтерохромаффинных клеток верхних отделов желудочно–кишечного тракта в результате повреждения их химиопрепаратом. Взаи­мо­действие серотонина со специфическими 5НТ3–рецеп­торами триггерной зоны ЦНС и афферентных нейронов блуждающего нерва вызывает афферентную пульсацию в рвотный центр. В результате активации нейронов рвотного центра возникает тошнота и рвота.
Не менее важная роль в патогенезе острой (а также отсроченной) рвоты принадлежит нейропептиду – субстанции Р, при этом преобладает центральный механизм развития тошноты и рвоты. Определенное значение в развитии рвотного рефлекса имеют также Д2–рецепторы допамина, стероидные рецепторы, рецепторы гистамина и др.
У 50% больных, имеющих острую рвоту, наблюдается также и отсроченная рвота.
Отсроченная рвота развивается на 2–5–е сутки после начала химиотерапии, она менее интенсивна, чем острая, и, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Впервые описана при лечении цисплатином в дозе 120 мг/м2. В дальнейшем было установлено, что способностью вызывать отсроченную тошноту и рвоту обладает и ряд других химиопрепаратов: производные платины, циклофосфамид, доксорубицин, фарморубицин. Механизмы развития данного побочного эффекта оста­ются неясными. Ведущая роль отводится субстанции Р, серотонин имеет меньшее значение, возможно повреждение гематоэнцефалического барьера, нару­шение мо­торики желудочно–кишечного тракта.
Условно–рефлекторная рвота наблюдается после проведения хотя бы одного курса химиотерапии, развивается по принципам формирования условного рефлекса. При наличии эметических осложнений на фоне химиотерапии у 30% больных уже к началу 4 курса лечения отмечается рвота «ожидания». Лучшим методом профилактики данного типа рвоты является адекватная противорвотная защита, начиная уже с первого курса химиотерапии. Для лечения условно–рефлекторной рвоты рекомендуется психотерапия и препараты группы бензодиазепинов.
Рвоту, возникающую на фоне адекватной противорвотной терапии и требующую применения дополнительных средств, называют неконтролируемой. Ре­фрак­тер­ной называют рвоту, которая возникает несмотря на аде­кватную противорвотную профилактику и использование всего резервного фонда противорвотных средств.
Исходя из вышеизложенного критериями эффективности восстановления функции кишечника у больных на ПХТ будут:
• оптимизация массы тела
• поддержание уровня висцерального белка
• коррекция дефицита нутриентов
• поддержание нормальной моторики кишечника
• минимизация побочных эффектов ПХТ
• повышение переносимости противоопухолевой терапии
• повышение качества жизни.
Восстановление изменений пищеварения в кишечнике с применением обычных, пусть высокой степени химического, термического и механического щажения, продуктов представляется весьма затруднительным. Пищеварение у онкологических больных на высоте проводимой ПХТ становится эффективным лишь при ис­поль­зовании предварительно частично гидролизованных нутриентов, адаптированных под специфические расстройства метаболизма.
На сегодняшний день к питательным смесям, ис­пользуемым в онкологии, предъявляется ряд однознач­ных требований. Смесь должна иметь достаточную калорическую плотность (не менее 1 ккал/мл), низкую осмолярность, быть адаптированной по возрасту, содержать малое количество лактозы.
Особенно высокие требования предъявляются к белковой составляющей питательной смеси. По данным Европейской ассоциации онкологов, белковый компонент должен иметь максимальные показатели толерант­ности, скорости всасывания, ретенции и утилизации азота. Пищевой белок должен способствовать сохранению целостности кишечного барьера, восстановлению органной функции.
В современных смесях для энтеральной поддержки онкологических больных белковый компонент может быть представлен в одном из трех видов:
• нативный белок
• пептиды сывороточного/цельного белка коровьего молока
• свободные аминокислоты.
Использование нативного белка в смесях для питания онкологических больных должно быть признано нецелесообразным, поскольку для его применения требуется соблюдение ряда условий, и в первую очередь нормализация полостного и пристеночного пищеварения. Кроме того, бо?льшая (по сравнению с другими видами) масса нативного белка снижает уровень толерант­ности, значительно замедляет скорость всасывания.
Смеси на основе свободных аминокислот выглядят более предпочтительными за счет низкой молекулярной массы основного компонента, что подталкивает к заключению о высокой скорости всасывания. Но в кишечнике даже при нормальных условиях 2/3 азота всасывается в форме пептидов (пептиды имеют самостоятельные механизмы пассивного транспорта, а свободные аминокислоты переносятся специфическими активными транспортными системами), а в условиях стресса и развивающегося голодания для всасываемых пептидов этот показатель еще выше, что резко снижает эффективность питательной смеси на основе свободных аминокислот. Имеются данные, что смеси на основе аминокислот, равно как и парентеральное питание, и голодание, ведут к атрофии слизистой кишечника.
В свою очередь основным путем поступления пептидов в кишечник является чресклеточное всасывание через мембраны ворсинок либо с использованием молекул–переносчиков, либо диффузно через липидные участки в мембранах. Кроме того, отмечено, что пептиды обладают способностью всасываться минуя ворсинки кишечника (в том числе в точках с дефектами слизистой).
При сравнении кинетики аминокислот, при питании смесями на основе пептидов периферическая доступность аминокислот была выше (по сравнению со смесями на основе нативного белка) и более гомогенной (по сравнению со смесями на основе свободных аминокислот).
В исследованиях Ziegler было показано, что вероятность бактериальной транслокации через стенку кишечника при питании смесями на основе свободных аминокислот была в 5 раз выше, чем при использовании пептидных смесей.
Особое значение имеет вид белка, используемый для выработки питательной смеси. При проведении многолетних сравнительных исследований были получены однозначные результаты, указывающие на значительные преимущества сывороточных белков, как источника пептидов.
Сывороточный белок является продуктом с широким набором аминокислот и высокой биологической ценностью. Он не требует предварительного переваривания в желудке и напрямую может участвовать в пристеночном пищеварении и всасывании в кишечнике. Высокая концентрация сывороточных белков по отношению к казеину способствует усилению всасывания IgG, IgM. Именно для сывороточных белков характерен оптимальный коэффициент белковой эффективности – соотношение серосодержащих/разветвленных аминокислот равно 3,2.
Кроме того, смеси, содержащие сывороточный белок, способствуют восстановлению двигательной активности кишечника и за счет более низкой осмолярности не вызывают усиления нормальной перистальтики и потерю воды. Не отмечено ни одного случая диареи среди больных, находящихся на пептидной диете, против 44% в группе, получавшей цельные белки.
Пептидная диета также оказывает благоприятное действие на работу печени и, следовательно, способствует висцеральному синтезу белков. Переносимость питания и влияние на содержание висцерального белка при оценке больных с травмами брюшной полости показали, что в группе испытуемых, применявших пептидные смеси на основе сывороточного белка, отмечено достоверное повышение уровня висцерального белка.
В 2005 г. на базе Новосибирского областного детского онкогематологического центра была проведена клиническая оценка эффективности энтерального питания с использованием полуэлементной питательной смеси (Пептамен, компании Нестле) на основе пептидов сывороточного белка у больных с белково–энерге­ти­ческой недостаточностью II—III степени, находящихся на ПХТ по поводу острого лимфобластного лейкоза. У данных пациентов не удавалось провести метаболическую коррекцию соблюдением диеты. Энтеральное питание смесью проводилось через 24 ч после очередного введения химиопрепаратов при отсутствии выраженных моторно–эвакуаторных нарушений со стороны тонкой кишки, последовательно увеличивая объем принимаемой смеси и доводя его на 5–е сутки до 150–200 мл, 6–8 раз в сутки из расчета 25 ккал/кг/сут.
Все больные были разделены на четыре группы в зависимости от степени нарушения питания. При анализе результатов метаболических и иммунологических показателей было отмечено, что у больных с нормальными показателями и с легкой степенью нарушения питания содержание общего белка, его фракций, а также показатели иммунного статуса были сходны между собой, но существенно отличались от таковых у больных, имевших среднюю и тяжелую степени нарушения питания.
При изучении белкового обмена у больных с нормальными показателями и легкой степенью нарушения питания уровень общего белка и альбуминов находились в пределах физиологической нормы, а трансферрин был снижен до 1,8 г/л. У больных со средней и тяжелой степенью нарушения питания отмечалась гипопротеинемия за счет снижения альбуминов, а также диспротеинемия (уменьшения альбуминов, трансферрина и увеличения глобулинов g–фракций). Это, в свою очередь, сочеталось со снижением альбумин–глобу­линового коэффициента.
Клинические показатели исследуемых больных оценивались на основании проявления гастроинтестинальных симптомов и инфекционных осложнений.
Гастроинтестинальные симптомы оценивались и фиксировались ежедневно. К ним относились тошнота, рвота, вздутие живота, спазма кишечника, отсутствие стула в течение 2–3 суток и диарея. Из гастроинтестинальных симптомов, развившихся в ранний период, нельзя было выделить какой–либо ведущий симптом. Но уже на исходе 2–х суток применения отмечалось значительное урежение или полное отсутствие рвоты, стабилизация стула достигалась на 3–и сутки после начала приема смеси. Исследования белкового метаболизма проводились в 1, 3, 5, 7 и 10–е сутки от начала введения смеси. Возникшие в 1–й день изменения имели отрицательную направленность, что свидетельствовало о нарастании катаболических процессов, более выраженных у больных со средней и тяжелой степенью нарушения питания. С 3–4–х суток катаболические процессы постепенно сменялись на анаболические.
Таким образом, результаты клинических и лабораторных исследований свидетельствуют о высокой эффективности энтерального питания. Использова­ние полуэлементной смеси позволяет с помощью физиологичных воздействий корригировать сложнейшие метаболические расстройства, возникающие на фоне нарушений полостного пищеварения.
У онкологических больных отмечается стабильно прогрессирующее восстановление метаболических процессов и улучшение белкового статуса. Таким образом, применение полуэлементной смеси у онкологических больных следует признать целесообразным, особенно при наличии выраженных метаболических нарушений.
Правильно выбрать питательную смесь для осуществления нутритивной поддержки важно также и для минимизации затрат. Исследования показали, что своевременно начатая энтеральная поддержка способствует сокращению продолжительности пребывания в больнице и снижению заболеваемости и смертности от больничных инфекций и, следовательно, уменьшению затрат на содержание больного в стационаре.