string(5) "19068"

У людей в возрастной группе 60-74 года у большинства физиологических показателей наблюдается положительный фазовый сдвиг циркадного ритма (~1,5-2 часа) с его последующей десинхронизацией у лиц старше 75 лет [6]. С возрастом наблюдаются нарушения ритма секреции гормонов, температуры тела, сна и некоторых поведенческих ритмов [8,23]. Нарушения циркадных ритмов играют большую роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [8].
Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Пожалуй, более точно будет сравнить эпифиз с солнечными часами, в которых мелатонин играет роль тени от гномона – стержня, отбрасывающего тень от солнца. Днем солнце высоко и тень коротка (уровень мелатонина минимален), в середине ночи – пик синтеза мелатонина эпифизом и секреции его в кровь. При этом важно то, что мелатонин имеет суточный ритм, то есть единицей его измерения является хронологический метроном – суточное вращение Земли вокруг своей оси.
Если эпифиз – солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и в конечном счете на скорости его старения. Циркадный ритм весьма важен не только для временной организации физиологических функций организма, но и продолжительности его жизни. В ряде работ было показано, что нарушение фотопериодов может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни животных.
Hurd и Ralph [24] исследовали роль циркадного ритма в старении организма на золотистых хомячках с мутацией ритмоводителя tau в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса. Наблюдения показали, что мутантные хомячки имели на 20% меньшую продолжительности жизни, чем контрольные. Когда же в головной мозг старых мутантных хомячков имплантировали супрахиазматические ядра от плодов нормальных хомячков, было отмечено восстановление нормальной продолжительности жизни. Таким же эффектом, по мнению авторов, будут обладать любые воздействия, направленные на нормализацию циркадного ритма. Разрушение осциллятора (супрахиазматического ядра) приводит к сокращению продолжительности жизни животных. Нарушение функции циркадного гена Per2 вызывает преждевременное старение и увеличивает чувствительность мышей к g-радиации [20]. Мутации в генах циркадного ритма Clock/Clock у мышей приводит к развитию ожирения и метаболического синдрома [36], а также к преждевременным нарушениям эстрального цикла и снижению фертильности [28].
Влияние мелатонина на геном
Наряду с функциями передатчика циркадных ритмов и антиоксиданта, мелатонин также является важным модулятором транскрипционной активности генов. Экспрессия рецепторов мелатонина в тканях весьма существенна для реализации его избирательного действия. Выявлен довольно широкий спектр рецепторов мелатонина, локализующихся как на поверхности клеточных мембран (Mel1a (Mt1), Mel1b (Mt2), Mel1c), так и в клеточном ядре (RZR/RORa и NR1F2 (RZR/RORb)), что обеспечивает многообразие и комплексность эффектов этого гормона в организме. Полагают, что существование множественных изоформ рецепторов мелатонина обеспечивает избирательность его взаимодействия с естественными лигандами, различия в регуляции экспрессии рецепторов как в отдельных тканях, так и в процессе развития организма [12].
В последние годы было установлено, что мелатонин влияет на активность многих генов в ЦНС, прежде всего в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (СХЯ), в pars tuberalis гипофиза и некоторых периферических тканях. Взаимодействие мелатонина с так называемыми «часовыми» генами (Per, Clock, Bmal, Cry и др.) определяет фотопериодический контроль циркадных и сезонных изменений физиологических функций организма [27].
Прогресс в развитии методов молекулярной биологии (в частности, метод микрочипов ДНК) оказал существенное влияние на понимание механизма действия мелатонина. В одном из первых исследований, основанных на этом методе, было изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в пигментном эпителии сетчатки и ретинальных нейронах. Было установлено, что в нейронах сетчатки мелатонин стимулирует экспрессию 6 и подавляет экспрессию 8 генов из 8000 изученных, тогда как в пигментном эпителии 15 генов стимулировались, а 2 подавлялись [38].
Мы изучали влияние мелатонина на экспрессию более 15000 генов в сердце мышей СВА [2]. Анализ позволил идентифицировать 212 транскриптов (<1,4% от всех исследованных клонов) с существенно измененной экспрессий клонов. Среди них экспрессия 146 генов стимулировалась, а 66 генов угнеталась более чем в 2 раза. Среди этих генов были прежде всего гены, контролирующие клеточный цикл, адгезию и транспорт. Эти данные соответствуют сведениям о влиянии мелатонина на клеточную пролиферацию, апоптоз и адгезию [16]. Примечательно, что мелатонин существенно влиял на экспрессию генов, относящихся к онкогенезу (e.g. Mybl1, Rasa1, Mllt3 and Enigma homolog 2) и обмену кальция (Kcnn4 and Dcamkl1).
Важно отметить, что было обнаружено существенное влияние мелатонина на экспрессию некоторых митохондриальных генов, в частности, генов, кодирующих 16S рибосомальную РНК (mt-Rnr2), субъединицы I и III цитохрома с оксидазы (mt-Co1, mt-Co3) и NADH-дегидрогеназы 1 (mt-Nd1), которую он стимулировал, и субъединицу 6 ATФ синтазы, активность которой он угнетал.
При изучении эффекта мелатонина в мозге мышей было выявлено, что его введение модифицирует экспрессию лишь 38 из почти 17000 изученных генов (<0,3%) [3]. Среди них стимулировалась активность 5 генов и угнеталась – 33 генов. Нами обнаружен только один ген, на который мелатонин оказывал действие как в сердце, так и в мозге – это ген NADH дегидрогеназы 4 (mt-Nd4), кодируемый митохондриальным геномом. Сравнительный анализ действия мелатонина на генную экспрессию в сердце и мозге мыши соответствуют наблюдениям о тканеспецифическом характере биологических эффектов мелатонина и свидетельствуют о важной роли митохондриальных генов в действии мелатонина на ткани-мишени.
Влияние постоянного освещения на гомеостаз
и репродуктивную систему у животных
Постоянное освещение приводит к нарушению гомеостаза, изменению гормонального баланса и ускорению процессов старения. При этом повышается порог чувствительности гипоталамуса к торможению эстрогенами, что рассматривается как ключевой механизм в старении репродуктивной системы [7]. Искусственное увеличение на несколько часов продолжительности световой фазы дня обычно приводит к увеличению длительности эстрального цикла, а в некоторых случаях к его нарушениям, характерным для стареющего организма. Если свет будет включен круглосуточно, у большинства самок мышей и крыс сравнительно быстро (иногда за 3-4 недели) развивается синдром персистирующего эструса. В яичниках мышей и крыс с персистирующим эструсом находят фолликулярные кисты и гиперплазию тека-ткани, тогда как желтые тела отсутствуют [9]. Как известно, в физиологических условиях этот синдром естественно возникает в определенном возрасте (у крыс обычно между 15 и 18 мес.) и предшествует анэструсу, являясь эквивалентом климактерического синдрома и климакса у женщин.
При воздействии постоянного освещения вместо циклической продукции гонадотропинов, пролактина, эстрогенов и прогестерона, характерных для нормального эстрального цикла в репродуктивном периоде, происходит их ациклическая выработка, приводящая к гиперпластическим процессам в молочной железе и матке. Отмечено снижение уровня рецепторов к эстрогенам в эпителии молочной железы крыс при их содержании в условиях постоянного освещения. Кроме того, у крыс с персистирующим эструсом при воздействии постоянного освещения наблюдается снижение толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину, что также характерно для старения [13].
Еще одним маркером старения является уровень свободно-радикальных процессов. Установлено, что содержание животных при круглосуточном освещении приводит к снижению общей антиокислительной активности в разных тканях и снижению уровня супероксиддисмутазы, что может способствовать накоплению вызываемых свободными радикалами повреждений и старению [11,18].
Световой режим и риск развития рака
В ряде эпидемиологических исследований установлено, что воздействие света ночью, вызывающее подавление ночного пика гормона эпифиза мелатонина, приводит к ановуляции и увеличивает риск возникновения злокачественных новообразований. При изучении состояния здоровья среди более чем 78 тыс. американских медсестер, которые часто работали по ночам, было выявлено существенное увеличение относительного риска заболевания раком молочной железы и раком толстой кишки, которое повышается с увеличением стажа работы [31-33].
Интересные результаты были получены в другом проведенном в США эпидемиологическом рандомизированном исследовании [19]. У 813 больных раком молочной железы женщин изучали особенности образа жизни за последние 10 лет по сравнению со здоровыми женщинами. При этом учитывали экспозицию к свету в ночное время, основываясь на следующих показателях: ночная бессонница, уровень освещения в спальне ночью и работа в ночные смены (не менее 3 ночей в месяц) [19]. Оказалось, что риск рака возрастает с учащением ночной бессонницы, увеличением уровня ночного освещения и при работе в ночную смену. В последнем случае риск также возрастал с увеличением стажа работы.
Исследования, проведенные в Финляндии и Исландии, показали, что у стюардесс в 2-4 раза возрастает как суммарная частота рака, так и частота рака молочных желез [17,30]. Причиной отмеченного увеличения риска рака у стюардесс, по мнению исследователей, наряду с освещением в ночное время и нарушением суточных ритмов, могла быть также космическая радиация.
Важная роль светового режима в развитии опухолей подтверждается также результатами изучения противоположного воздействия – световой депривации у женщин с нарушениями зрения, прежде всего слепых [19,30]. Было установлено, что снижение риска рака коррелирует со степенью потери зрения – наибольшее снижение риска наблюдается у полностью слепых.
Известно, что в высоких широтах в весенне-летние месяцы года световой день значительно увеличен («белые ночи»), тогда как в осенне-зимний период, характеризующийся значительной длительностью темного времени суток («полярная ночь»), население подвержено избыточному искусственному освещению. Все это создает ситуацию, которая отмечена выше у работающих по ночам или страдающих бессонницей. У медицинских сестер, часто работающих по ночам и имеющих стаж более 6 лет, выявлено также увеличение риска инфарктов миокарда и инсультов [25]. Этому наблюдению соответствуют данные об усилении развития атеросклероза у кроликов, содержавшихся при постоянном освещении [10]. Отмечено увеличение стресса, связанного с работой, и психических заболеваний у лиц, постоянно работающих по ночам [25].
Установлено, что воздействие включенного ночью света приводит у молодых здоровых женщин к снижению уровня мелатонина в ночные часы и замедлению его ночного подъема [21]. Согласно «мелатониновой гипотезе» снижение выработки мелатонина эпифизом может увеличивать риск рака молочной железы у женщин, поскольку пониженная выработка мелатонина может приводить к увеличению уровня женских половых гормонов и стимулировать пролиферацию ткани молочной железы [34].
В экспериментах на лабораторных мышах и крысах было убедительно показано, что при постоянном освещении наряду с развитием гиперпластических процессов в молочной железе и мастопатии, наблюдалось развитие фиброаденом и аденокарцином молочной железы, кистозно-аденоматозной гиперплазии и фиброзных полипов эндометрия, а также развитие новообразований некоторых других локализаций [1,13]. Постоянное освещение способствовало также стимуляции канцерогенеза, индуцируемого химическими канцерогенами в молочной железе, печени, толстой кишке и других органах [1,13]. Напротив, содержание животных в условиях постоянной темноты оказывало противоположный эффект [4,22].
В целом опыты с грызунами убедительно свидетельствуют о стимулирующем влиянии постоянного освещения и ингибирующем действии световой депривации на канцерогенез молочной железы. Эпидемиологические данные также подтверждают такой вывод.
Влияние мелатонина на развитие опухолей
у животных и человека
В опытах на различных моделях канцерогенеза было обнаружено, что применение мелатонина оказывает угнетающее влияние на развитие опухолей у животных (табл. 1). Можно видеть, что спектр антиканцерогенного эффекта мелатонина довольно широк. Этому соответствуют результаты клинических наблюдений. Так, в работе канадских исследователей E. Mills и соавт. [29] представлены результаты мета-анализа 10 рандомизированных контролируемых исследований эффективности применения мелатонина для лечения онкологических больных с солидными формами опухолей. В общей сложности лечение получили 643 пациента. Применение мелатонина снизило относительный риск смерти в течение 1 года до 0,66, причем не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов препарата.
Возможные механизмы ингибирующего воздействия мелатонина на канцерогенез молочной железы интенсивно обсуждаются в последнее время [17,37]. Установлено, что мелатонин оказывает эффект как на системном, так и на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. При этом действие мелатонина препятствует процессам, ведущим к старению и раку. В частности, на системном уровне мелатонин снижает продукцию гормонов, способствующих этим процессам и стимулирует систему иммунного надзора. Одновременно подавляется продукция свободных радикалов кислорода и стимулируется система антиоксидантной защиты. Мелатонин тормозит пролиферативную активность клеток и повышает уровень апоптоза, препятствуя возникновению и развитию опухолевого процесса. На генетическом уровне он ингибирует эффект мутагенов и кластогенов, а также подавляет экспрессию онкогенов [8,12-15].
Влияние мелатонина на продолжительность жизни
В многочисленных исследованиях показана способность мелатонина замедлять процессы старения и увеличивать продолжительность жизни лабораторных животных (дрозофил, плоских червей, мышей, крыс) [8,14,15]. Определенный оптимизм вызывают публикации о способности мелатонина повышать устойчивость к окислительному стрессу и ослаблять проявления некоторых ассоциированных с возрастом заболеваний, таких как макулодистрофия сетчатки, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет и др. Необходимы всесторонние клинические испытания мелатонина при различных заболеваниях, которые, как нам представляется, существенно расширят его применение для лечения и профилактики возрастных десинхронозов.

Литература
1. Анисимов В.Н., Айламазян Э.К., Батурин Д.А. и др. Световой режим, ановуляция и риск злокачественных новообразований женской репродуктивной системы: механизмы связи и профилактика // Ж. акуш. и женских болезней.- 2003; 52, №2: 47-58.
2. Анисимов С.В., Богилер К.Р., Анисимов В.Н. Изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в сердце мышей с помощью микрочиповой технологии // Доклады РАН. 2002; 383:.276-281.
3. Анисимов С.В., Хавинсон В.Х.. Анисимов В.Н. Влияние мелатонина и тетрапептида на экспрессию генов в головном мозге мышей // Бюлл. экспер. биол. мед. 2004; 138: 570-576.
4. Батурин Д.А., Алимова И.Н., Попович И.Г. и др. Влияние световой депривации на показатели гомеостаза, продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у трансгенных мышей HER-2/neu // Вопр. онкол. 2004; 50: 332-338.
5. Виноградова И.А., Шевченко А.И. Влияние светового режима на показатели биологического возраста и возрастную патологию // Мед. акад. ж. 2005; 5 (приложение 7): 18-20.
6. Губин Г.Д.. Губин Д.Г., Комаров Ф.И. Старение в свете временной организации биологических систем // Успехи гернотл. 1998; 2: 67-73.
7. Дильман В.М. Четрые модели медицины.- Л.: Медицина, 1987.-288 с.
8. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. - М.: ИД Медпрактика-М, 2004. – 308 с.
9. Лазарев Н.И., Ирд Е.А., Смирнова И.О. Экспериментальные модели эндокринных гинекологических заболеваний. М.: Медицина. 1976.- 175 с.
10. Ром-Бугославская Е.С., Бондаренко Л.А, Сомова Е.В.. Комарова И.В. Роль пинеальной железы в развитии атеросклероза. Влияние круглосуточного совещения на некоторые стороны патогенеза атеросклероза // Пробл. cтарения и долголетия. 1993; № 2: 91-97.
11. Abarran M.T., Lopez-Burillo S., Pablos M.I. et al. Endogenous rhythms of melatonin, total antioxidant status and superoxide dismutase activity in several tissues of chick and their inhibition by light // J. Pineal Res. 2001; 30:227-233.
12. Anisimov S.V., Popovic N. Genetic aspects of melatonin biology // Rev. Neurosci. 2004; 15: 209-230.
13. Anisimov V.N. The light-dark regimen and cancer development // Neuroendocrinol. Lett. 2002; 23 (Suppl 2): 28-36.
14. Anisimov V.N. Effects of exogenous melatonin – a review // Toxicol. Pathol. 2003; 31: 589-603.
15. Anisimov V.N. Effect of melatonin on life span and longevity. In: Melatonin: Biological Basis of Its Function in Health and Disease / S.R.Pandi-Perumal, D.P.Cardinali, eds. - Georgetown, TX: Landes Bioscience, 2006, pp.45-59.
16. Arendt J. Melatonin: characteristics, concerns, and prospects // J. Biol. Rhythms 2005; 20: 291-303.
17. Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E. et al. The Pineal Gland and Cancer. Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy. Berlin: Springer, 2001.- 578 p.
18. Benot S., Molinero P., Soutto M. et al. Circadian variation in the rat serum total antioxidant status: correlation with melatonin levels // J Pineal Res. 1998; 25:1-4.
19. Davis S., Mirick D.K., Stevens R.G. Night shift work, light at night, and risk of breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93:1557-1562.
20. Fu L., Pelicano H., Liu J., Huang P., Lee C.C. The circadian gene Period2 plays an importnat role in tumor suppression and DNA damage response in vivo // Cell 2002; 111: 41-50.
21. Graham C., Cook M.R. Examination of the melatonin hypothesis in women exposed at night to EMF or bright light // Environ. Health Perspect. 2001; 109:501-507.
22. Hahn R.A. Profound bilateral blindness and the incidence of breast cancer // Epidemiology 1991; 2:108-210.
23. Hofman M.A., Swaab D.F. Living by the clock: The circadian pacemaker in older people // Ageing Res. Rev. 2006; 5: 33-51.
24. Hurd M.W., Ralph M.R. The significance of circadian organization for longevity int he golden hamster // J/ Biol/ Rhythms 1998; 13: 430-436.
25. Knutsson A. Health disorders of shift workers // Occup. Med. 2003; 53: 103-108.
26. Kunieda T., Minamino T., Katsuno T. et al. Cellular senescence impairs circadian expression of clock genes in vitro and in vivo // Circ. Res. 2006; 98: 532-539.
27. Lincoln G., Messager S., Andersson H., Hazlerigg D. Temporal expression of seven clock genes in the suprachiasmatic nucleus and the pars tuberalis of the sheep: evidence for an internal coincidence timer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99:13890-13895.
28. Miller B.H., Olson S.L., Turek F.W. et al. Circadian Clock mutation disrupt estrous cyclicity and mainenance of pregnacy // Curr. Biol. 2004; 14:1367-1373.
29. Mills E., Wu P., Seely D., Guyatt G. Melatonin in the treatment of cancer: a systemic review of randomized controlled trials and meta-analysis // J. Pineal Res. 2005; 39: 360-366.
30. Pukkala E., Aspholm R., Auvinen A., et al. Incidence of cancer among Nordic airline pilots over five decades: occupational cohort study // BMJ 2002; 325:567-571.
31. Schernhammer E.S., Schulmeister K. Melatonin and cancer risk: does light at night compormise physiologic cancer protection by lowering serum melatonin levels? // Br. J. Cancer 2004; 90: 941-943.
32. Schernhammer E.S., Laden F., Speizer F.E. et al. Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the nurses’ health study // J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93: 1563-1568.
33. Schernhammer E.S., Laden F., Speizer F.E. et al. Night-shift work and risk of colorectal cancer in the Nurses’ Health Study // J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95: 825-828.
34. Stevens R.G., Rea M.S. Light in the built environment: potential role of circadian disruption in endocrine disruption and breast cancer // Cancer Causes Control 2001; 12:279-287.
35. Touitou Y. Human anging and melatonin // Exp. Gerontol. 2001; 36: 1083-1100.
36. Turek F.W., Joshu C., Kohsaka A. et al. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice // Science 2005; 308:1043-1045.
37. Vijayalaxmi, Thomas C.R., Reiter R.J., Herman T.S. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics // J. Clin. Oncol. 2002; 20:2575-2601.
38. Wiechmann A.F. Regulation of gene expression by melatonin: a microarray survey of the rat retina // J. Pineal Res. 2002; 33:178-185.