string(5) "19214"

Хроническая сердечная недостаточность долгое время являлась противопоказанием для назначения b–адреноблокаторов (БАБ). Однако после открытия механизма взаимоотношений симпато–адреналовой (САС) и ренин–ангиотензин–альдостероновой систем (РААС) идея применения БАБ при хронической сердечной недостаточности (ХСН) получила патофизиологическое обоснование и подтвердилась рядом клинических исследований.
Хроническая сердечная недостаточность является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно–сосудистой системы [1,2,3]. Распространенность клинически выраженной ХСН в популяции – не менее 1,8–2,0%. ХСН приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных и остается одной из важнейших проблем здравоохранения в развитых странах [4,5].
Долгое время, начиная с открытия William Withering свойств дигиталиса (1785 год), стратегия фармакотерапии ХСН опиралась на применение средств с положительным инотропным действием или на препараты, уменьшающие пост– или преднагрузку, без влияния на сократимость миокарда. Поэтому в течение 30 лет с момента появления b–адреноблокаторов ХСН считалась противопоказанием к их назначению. К 2002 году было закончено 26 международных плацебо–контролируемых исследований, включавших более 15300 больных ХСН, мета–анализ которых подтверждает способность БАБ снижать смертность на 29% [6,7]. Многочисленные многоцентровые контролируемые исследования (CIBIS II, MERIT–HF, BEST, COPERNICUS, CAPRICORN и др.) показали, что применение БАБ снижает смертность, улучшает качество жизни, увеличивает переносимость физической нагрузки, улучшает гемодинамику и сократительную функцию сердца у больных ХСН [8–13].
Помимо ремоделирования сердца, выделяют сосудистое ремоделирование, которое проявляется прогрессирующим увеличением сосудистого сопротивления, снижением эластичности стенок сосудов, нарушением функции эндотелия, ослаблением реакции периферических сосудов на медикаментозные воздействия, особенно на вазодилататоры. Особое внимание уделяется функции эндотелия [14–16].
При длительном воздействии повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, гемодинамическая перегрузка и др.) происходит постепенное прогрессирующее нарушение нормального функционирования эндотелия – возникает дисфункция эндотелия. Среди проявлений эндотелиальной дисфункции можно выделить:
– увеличение уровня циклооксигеназа–зависимых эндотелиально–релаксирующих факторов, «компенсирующих» дилатирующее влияние NО;
– повышение активности АПФ на поверхности эндотелиальных клеток и усиление распада брадикинина;
– повышение выработки клетками эндотелия эндотелина–1 и других вазоконстрикторов;
– нарушение целостности эндотелия [17–19].
Успешное применение БАБ у больных, страдающих сердечной недостаточностью, заставило по–новому пересмотреть многие положения, касающиеся роли катехоламинов в патогенезе ХСН, функции и регуляции b–рецепторов, а также связи между адренергической иннервацией и другими механизмами, влияющими на сократимость миокарда [20,21].
Один из возможных механизмов положительного влияния b–адреноблокаторов при ХСН заключается в регуляции активности b–рецепторов. Было доказано, что некоторые b–адреноблокаторы (метопролол) вызывают «up»–регуляцию (увеличение количества) b–адренорецепторов миокарда при ХСН. В нескольких исследованиях было показано, что длительное лечение пациентов с применением селективных b1–адреноблокаторов (таких как метопролол, атенолол или бисопролол) повышает чувствительность b1–адренорецепторов in vitro и in vivo к этим препаратам. Происходят ли эти процессы у больных ХСН и способны ли они оказывать положительную роль при лечении ХСН, в настоящее время является предметом обсуждения [22–28].
Известно, что карведилол (неселективный антагонист b–адренорецепторов со значительными a–антагонистическими свойствами и сосудорасширяющей активностью), который оказался одним из наиболее эффективных b–адреноблокаторов для лечения ХСН, не обладает «up»–регулирующим эффектом [10, 29].
Другой механизм влияния b–адреноблокаторов может заключаться в том, что они вызывают нормализацию активности Gi–белка в кардиомиоцитах. Накоплены доказательства того, что увеличение в кардиомиоцитах Gi–белка является следствием длительного воздействия высоких уровней катехоламинов. Одно из исследований у пациентов с ХСН действительно показало, что длительное лечение метопрололом приводит к значительному сокращению количества Gi–белка. Некоторые БАБ, например, бисопролол могут вызывать (специфично для миокарда) «down»–регуляцию протеина–Gi, что, с одной стороны, увеличивает рецептор–зависимую стимуляцию аденилатциклазы, а с другой стороны, способно поддерживать на постоянно высоком уровне аффинность b–адренорецепторов [30–35].
При изучении модели хронической сердечной недостаточности Yoshikawa с соавт. в 1996 г. высказали предположение, согласно которому улучшению сократительной функции сердца должно предшествовать уменьшение уровня симпатического влияния на сердце, что может отчасти объяснять эффективность b–адреноблокаторов при лечении хронической сердечной недостаточности. Кроме того, длительная блокада b–адренорецепторов может приводить к уменьшению отрицательной регуляции аденилатциклазы (благодаря воздействию на Gi–белки) [36,37].
Небилет (небиволол) – высокоселективный b1–адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности. Это, а также способность моделировать синтез эндогенного NO клетками эндотелия, вызывая мягкую вазодилатацию, делает Небилет препаратом выбора у больных артериальной гипертензией. Небилет является достаточно безопасным препаратом и хорошо переносится по сравнению с другими b–адреноблокаторами. Благодаря своему двойному механизму действия Небилет оказывает уникальное гемодинамическое и терапевтическое действие, с учетом которого препарат можно использовать при лечении артериальной гипертонии, ИБС и ХСН [38–42].
Группой исследователей было показано, что включение в терапию ХСН Небилета оказывает положительное влияние на диастолическую функцию ЛЖ, о чем свидетельствует достоверная динамика ее показателей (увеличение максимальной скорости во время систолы предсердий (Е), соотношения максимальной скорости во время систолы предсердий и скорости раннего диастолического наполнения (Е/А), уменьшение длительности изоволюмического расслабления миокарда (IVRT)). Улучшение параметров диастолической функции ЛЖ у больных ХСН II–IV ФК по NYHA, получающих Небилет, было более выражено при ИБС в сочетании с артериальной гипертензией [43].
При оценке клинико–гемодинамического действия Небилета у больных ХСН II–IV ФК по NYHA удалось показать, что Небилет благоприятно влияет на основные гемодинамические параметры. За время 3–месячного наблюдения на фоне приема Небилета клинические проявления ХСН значительно уменьшились, заметно уменьшились КДО и КСО, возросли скорость укорочения миокардиального волокна, ФВ и МО, уменьшилось давление в легочной артерии. Показано, что назначение Небилета в дозе 2,5–5 мг/сут. благоприятно влияет на уменьшение числа нарушений сердечного ритма, отмечена определенная тенденция к уменьшению массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Назначение Небилета больным ХСН оказывает антиаритмический эффект – снижение частоты и градации эктопических аритмий, исчезновение пароксизмальных нарушений ритма, максимально показано применение Небилета в случаях ХСН при артериальной гипертензии [38,44].
Показана высокая противоишемическая активность Небилета в дозе 5–10 мг/сут. в покое и при физической нагрузке, благоприятно его действие у больных с сердечной недостаточностью. Препарат не оказывает отрицательного влияния на метаболизм глюкозы и липидов плазмы крови (снижает содержание триглицеридов), обладает хорошей переносимостью [45,46].
При сравнении фармакотерапевтической эффективности b–адреноблокаторов различных групп при ХСН в эксперименте и клинике было показано, что Небилет при экспериментальной ХСН снижает летальность в 2,7 раза и оказывает нормализующее действие на обмен биогенных аминов и 11–оксикортикоидов во всех исследуемых структурах: снижает концентрации вазоспастических катехоламинов и 11–оксикортикоидов в крови, повышает содержание дофамина в крови и сердце. Отмечено, что Небилет обладает наибольшей терапевтической эффективностью у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертонией I–III степени, осложненной ХСН II–IV ФК по NYHA. Небилет оказывает выраженное положительное влияние на показатели ЭхоКГ, главным из которых является повышение ФВ, что сопряжено с регуляцией активности симпато–адреналовой системы, снижением содержания сывороточного норадреналина. Применение Небилета у пациентов среднего возраста (45–70 лет) сопровождается уменьшением уровня вегетативных и тревожных расстройств [47].
Два других БАБ с вазодилатационной активностью – карведилол и буциндолол стали предметом целого ряда исследований по лечению ХСН. Карведилол обладает небольшой b1–селективностью, которая исчезает при применении более высоких доз препарата. Он вызывает также блокаду a1–адренорецепторов, при этом его избирательность по отношению к b1–адренорецепторам 2–3 раза выше, чем по отношению к a1–адренорецепторам. С a1–блокадой связано умеренное сосудорасширяющие действие карведилола. Буциндолол – неселективный b–адреноблокатор с умеренными сосудорасширяющими свойствами, опосредованными через ГМФ–механизмы, не обладающий собственной симпатомиметической активностью. По сравнению с другими b–адреноблокаторами, которые широко использовались при ХСН, буциндолол обладает самым низким показателем «инверсии агониста» (т.е. способности антагониста инактивировать рецепторы, находящиеся в активном состоянии), что коррелирует с низким уровнем симптоматической брадикардии, отмечаемой при его назначении. В России не зарегистрирован [48–53].
Первыми препаратами для лечения ХСН стали практолол (в настоящее время не применяется из–за нежелательных эффектов) и метопролол. В дальнейшем, несмотря на большое число проведенных плацебо–контролируемых исследований, этот список дополнили лишь несколько препаратов – бисопролол (2 исследования), карведилол (12 исследований vs плацебо и 1 vs метопролол) и Небилет (1 исследование) [54,55].
Назначение любого b–адреноблокатора больному с ХСН первоначально вызывает некоторое уменьшение сократительной функции, которая клинически может проявиться в различной степени. b–адреноблокаторы первого поколения (пропранолол) при первом назначении вызывают уменьшение сократимости миокарда, которому сопутствует увеличение периферического системного сопротивления, что существенно снижает сердечный выброс. При отсутствии толерантности величина сердечного выброса снижается > 20%. Препараты второго поколения, обладающие b1–селективностью, могут назначаться в низких стартовых дозах даже пациентам с умеренной и тяжелой ХСН. Эти препараты в меньшей степени уменьшают сердечный выброс, т.к. не влияют на пресинаптические b2–адренорецепторы (блокада пресинаптических b2–адренорецепторов обеспечивает снижение выделения норадреналина). b1–селективные препараты не вызывают увеличения периферического сосудистого тонуса, так как мало влияют на периферические b2–адренорецепторы. В целом сократимость сердца и перфузия внутренних органов при назначении b–адреноблокаторов второго поколения уменьшаются в меньшей степени, чем при применении препаратов первого поколения [56–58].
Эффективным способом преодоления нежелательных эффектов b–адреноблокаторов, таких как уменьшение сердечного выброса или их вазодилатационная активность, является постепенное увеличение дозы до достижения целевой. В ходе многочисленных исследований были отработаны схемы титрации для различных препаратов. В зависимости от индивидуальной переносимости темп наращивания дозы может снижаться, а период титрации увеличиваться.
Липофильные БАБ (карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, небиволол (Небилет) и др.) метаболизируются в печени при участии цитохрома P450 2D6 (CYP2D6). При этом полиморфизм CYP2D6 (недостаточный уровень метаболитической активности этого фермента отмечается в 2–10% случаев) может обусловливать нежелательные лекарственные реакции [59].
Эффекты БАБ при их применении продолжительностью >3 мес. во многом противоположны тем явлениям, которые наблюдаются при однократном приеме этих лекарственных средств. В частности, уже через 3 месяца постоянного приема БАБ отмечается улучшение систолической функции миокарда, а несколько позже (от 4 до 12 месяцев терапии) при применении препаратов II и III поколений происходит уменьшение массы миокарда и обратное развитие ремоделирования, причем эти эффекты имеют время–зависимый характер. Положительное влияние на ремоделирование миокарда и систолическую функцию – уникальное свойство БАБ, выделяющее их среди других лекарственных средств, используемых при лечении ХСН. Хотя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента уменьшают развитие ремоделирования, препараты этой группы не обладают способностью полностью изменить процессы ремоделирования или непосредственно улучшить систолическую функцию сердца.
Практически во всех исследованиях зафиксировано увеличение фракции выброса (ФВ) на фоне лечения b–адреноблокаторами. В 6–месячном исследовании карведилола или 12–месячном исследовании метопролола отмечено достоверное увеличение ФВ (p<0,001 в обоих случаях). Вместе с тем мета–анализ, обобщивший опыт применения b–адреноблокаторов у 3023 больных ХСН, выявил среднее увеличение ФВ на 29%, однако продолжительность этих исследований не превышала 12 месяцев [60,61].
Имеются данные о том, что по сравнению с БАБ второго поколения, препараты третьего поколения в большей степени увеличивают систолическую функцию левого желудочка. Однако целый ряд исследований демонстрируют отсутствие различий между 2 и 3 поколениями в плане улучшения систолической функции и предотвращении прогрессирования ремоделирования миокарда [62,63].
Увеличение продолжительности жизни и снижение риска внезапной смерти и госпитализации больных ХСН является ключевым свойством БАБ. В ходе проведенных исследований оценивалось влияние терапии БАБ на общий риск смерти, риск внезапной смерти и риск смерти от кардиоваскулярных заболеваний. По всем этим точкам оценки эффективности были достоверно выявлены преимущества терапии b–адреноблокаторами. Лишь в одном из исследований с применением соталола отмечено увеличение риска смерти от кардиоваскулярных заболеваний на 7%, что не позволяет применять соталол для терапии больных с ХСН без дополнительных (аритмии) показаний [64,65,66].
Имеется ряд данных о влиянии b–адреноблокаторов на качество жизни больных с артериальной гипертензией. Как правило, у этих больных приходится констатировать снижение качества жизни, в основном из–за нежелательных лекарственных реакций. Возможно, поэтому качество жизни никогда не оценивалось в качестве конечной точки при оценке эффективности лечения, а данные о влиянии b–адреноблокаторов на качество жизни больных с ХСН достаточно скудны. Вместе с тем, опираясь на данные исследования MERIT–HF, можно сделать вывод о положительном влиянии терапии b–адреноблокаторами на этот показатель.
БАБ являются на сегодняшний день одними из самых эффективных средств для длительной фармакотерапии больных с ХСН. Применение b–адреноблокаторов показано при любой тяжести ХСН, хотя опыт длительной терапии b–адреноблокаторами ХСН I функционального класса по NYHA пока еще недостаточен и показанием к назначению b–адреноблокаторов для лечения ХСН является снижение ФВ<40% [67,68].
При установлении у больных ХСН IV функционального класса по NYHA терапия БАБ также не противопоказана (при их переносимости и отсутствии других противопоказаний). Препаратом выбора в данном случае является карведилол – единственный на сегодняшний день b–адреноблокатор, эффективность которого при IV классе NYHA доказана в ходе плацебо–контролируемых исследований. При ХСН с II–III классом по NYHA бисопролол, карведилол и метопролол демонстрируют примерно одинаковую эффективность.
При ХСН со II–IV классом по NYHA b–адреноблокаторы назначаются в составе комплексной терапии наряду с ингибиторами АПФ и мочегонными. Не следует без особых показаний применять при ХСН БАБ с собственной симпатомиметической активностью и соталол.
Клинические испытания показали безопасность и хорошую переносимость при сердечной недостаточности Небилета: препарат улучшал системную и внутрисердечную гемодинамику, повышал фракцию выброса, снижая постнагрузку и преднагрузку. По результатам исследований SENIORS и ENECA, Небилет доказал свою эффективность в лечении пожилых (старше 70 лет) больных ХСН и уменьшил число повторных госпитализаций, что позволило включить его в Европейские рекомендации по лечению сердечной недостаточности.
Группой исследователей [69] были проанализированы результаты обследования и лечения 113 больных (64 мужчин и 49 женщин) в возрасте от 40 до 70 лет с недостаточностью кровообращения II–III функционального класса по классификации NYHA на фоне ишемической болезни сердца. Целью исследования явилась оценка эффективности фармакотерапии, включающей Небилет или метопролол, у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью II–III функционального класса по NYHA, после выполнения операции прямой реваскуляризации миокарда и при терапевтическом лечении. В исследование включались больные ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью II–III функционального класса по NYHA, в стабильном состоянии, с фракцией выброса левого желудочка не ниже 30% (по данным эхокардиографии). Обязательным критерием включения была предшествующая стандартная терапия хронической сердечной недостаточности с включением ингибиторов АПФ, диуретиков.
В таблицах 1 и 2 представлены изменения показателей эхокардиографии в терапевтических и хирургических группах в ходе исследования.
Через 90 дней фармакотерапии, включающей Небилет в целевой дозе 5 мг/сут. однократно, изменения сократимости в терапевтической и хирургической группе были более выражены в основных группах, принимающих Небилет.
Забор крови для определения концентрации мозгового натрийуретического пептида производился у 25 пациентов (9 мужчин и 16 женщин) в основной терапевтической группе и у 24 пациентов (15 мужчин и 9 женщин) в основной хирургической группе.
В основной терапевтической группе средней уровень мозгового натрийуретического пептида до начала лечения составил 268,0±20,7 пг/мл у больных с II функциональным классом сердечной недостаточности и 495,0±27,1 пг/мл – у больных с III функциональным классом. В хирургической группе уровень мозгового натрийуретического пептида до начала лечения составил 291,0±21,2 пг/мл и 503,0±31,9 пг/мл у больных с II и III функциональным классом сердечной недостаточности соответственно.
В конце исследования в терапевтической группе уровень данного показателя достоверно снизился на 35% от исходного у больных с II функциональным классом (14 человек) и на 38% – у больных с III функциональным классом хронической сердечной недостаточности (11 человек)
В хирургической группе имело место снижение уровня мозгового натрийуретического пептида больных на 31 и 37% от исходного при хронической сердечной недостаточности II (10 человек) и III (14 человек) функционального класса соответственно (табл. 3)
На фоне терапии Небилетом в целевой концентрации 5 мг/сут. в течение 90 дней постоянного приема клиническое состояние больных хронической сердечной недостаточностью улучшилось, что подтверждается достоверным снижением уровня концентрации мозгового натрийуретического пептида в крови в среднем на 35%. Снижение уровня данного показателя более выражено у больных с II по сравнению с III функциональным классом, и в терапевтической группе по сравнению с хирургической.
Отмечена тенденция к увеличению средних значений эндотелий–зависимой вазодилатации (с 7,9±1,6 до 14,8±3,1%, р=0,05) при отсутствии какой–либо динамики эндотелий–независимой вазодилатации (17,2±3,1 против 17,1±3,4%). В хирургической группе на фоне 3–месячного приема Небилета отмечена аналогичная тенденция (увеличение средних значений эндотелийзависимой вазодилатации с 8,5±2,1 до 15±3,2%, р=0,05 при отсутствии динамики эндотелий–независимой вазодилатации с 17,7±2,5 до 17,9±3%).
У 11 больных из 12 (92%) нормализовалась или оставалась сохранной функция эндотелия плечевой артерии. Максимальное изменение диаметра сосуда происходило к 30 секунде пробы с постишемической гиперемией, а максимальная систолическая скорость кровотока отмечалась в первые секунды после возобновления проходимости сосуда. В пробах с нитроглицерином диаметр сосуда оказывался максимальным к 4–5 минуте пробы, тогда как максимальное изменение скорости кровотока отмечено на первой минуте.
В работе оценивалось влияние Небилета на глобальную и локальную сократимость миокарда у больных ИБС с недостаточностью кровообращения по данным радионуклидной вентрикулографии (РНВГ) (табл. 4 и 5).
В основной терапевтической группе отмечено статистически достоверное более выраженное увеличение УО левого и правого желудочков по сравнению с контрольной группой. Изменение фракции выброса свободной стенки ПЖ было также более выражено в основной группе. Показатели МСИ и МСН в обеих группах менялись достоверно (p<0,05) одинаково, равно как и увеличение ФВ ЛЖ (14 и 16%). Динамика показателей ударного объема в основной терапевтической группе по данным РНВГ составила более 20% при практически неизменном R–R, что оставляет возможность потенциального прироста минутного выброса (при физиологической необходимости).
Математически оценивалась эффективность терапии Небилетом у кардиохирургических пациентов после операции прямой реваскуляризации. Анализируя показатели РНВГ, отмечено более выраженное увеличение ФВ ПЖ и УО ЛЖ в основной группе по сравнению с группой, получающей в послеоперационном периоде метопролол. Более интенсивно увеличивалась также ФВ ЛЖ (в среднем на 28%) у больных, принимавших в послеоперационном периоде Небилет. Увеличение МСИ ЛЖ и МСН ЛЖ было несколько большим в основной группе, при этом МСИ ПЖ и МСН ПЖ изменялись практически одинаково. Сопоставляя данные результаты с динамикой клинических проявлений ХСН и изменением функционального класса недостаточности кровообращения, заключаем, что проведение операции прямой реваскуляризации в сочетании с терапией b1–адреноблокаторами у пациентов с коронарогенной сердечной недостаточностью приводит к снижению выраженности признаков недостаточности кровообращения.
Во всех группах у больных с хронической сердечной недостаточностью III функционального класса отмечался больший прирост показателей по сравнению с II функциональным классом.
Важно отметить более выраженную динамику показателей сократимости левого и правого желудочков в основной хирургической группе по сравнению с терапевтической, причем изменения сократимости правых отделов превышают таковые левых. При этом фармакотерапия, включающая Небилет, оказывает более выраженное статистически достоверное влияние на клинико–инструментальные проявления хронической сердечной недостаточностью по сравнению с фармакотерапией, включающей метопролол.
Препарат Небилет в целевой дозе 5 мг однократно в сутки хорошо переносился пациентами в обеих группах.
Таким образом, фармакотерапия, включающая Небилет в целевой дозе 5 мг/сут. в течение 3 месяцев, приводит к улучшению клинического состояния больных ИБС и положительному изменению функционального класса ХСН, у больных ИБС, осложненной ХСН II и III ФК по NYHA, как при выполнении операции прямой реваскуляризации миокарда, с последующим назначением b1–адреноблокатора, так и при комплексном консервативном лечении, оказывает положительное влияние на глобальную и локальную сократимость миокарда. Отмечено достоверное увеличение ФВ и УО обоих желудочков, снизились показатели КДО и КСО. Было отмечено, что применение Небилета приводит к значительному, статистически достоверному снижению концентрации мозгового натрийуретического пептида, наблюдалась тенденция к улучшению вазодилатирующей функции эндотелия. Отмечено статистически достоверное улучшение параметров гемодинамики при назначении Небилета, не менее выраженное, чем при назначении метопролола.
Имеются данные, что Небилет в средних терапевтических дозах не вызывает ухудшения бронхиальной проходимости у пациентов с сердечно–сосудистой патологией и бронхообструктивным синдромом, не ухудшает показатели функции внешнего дыхания (ФВД). Небилет может быть рекомендован для лечения пациентов с сочетанной сердечно–сосудистой патологией при условии динамического и тщательного контроля показателей ФВД [70].
Таким образом, b–адреноблокаторы являются на сегодняшний день одними из самых эффективных средств для длительной фармакотерапии больных ХСН. Терапия b–адреноблокаторами положительно влияет на величину сердечного выброса, уменьшает проявления симптомов ХСН, значительно снижает риск смерти и госпитализации больных. Применение b–адреноблокаторов показано при любой тяжести ХСН. Терапию b–адреноблокаторами начинают с минимальных доз, только после стабилизации состояния, на фоне приема ингибиторов АПФ (при непереносимости блокаторов рецепторов АТ1) и при необходимости – диуретиков, дигоксина и спиронолактона. При лечении хронической сердечной недостаточности доказано и обосновано применение метопролола, бисопролола и карведилола, а также Небилета. Не следует без особых показаний применять при ХСН b–адреноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью и соталол.

Литература
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., Агеев Ф.Т. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН. // Журнал Сердечная недостаточность. – М., 2003 – т.4, №6 (22) – стр. 276 – 297.
2. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности. // Consilium medicum – М., 2001, Т. 1, N 6
3. Сычев Д.А. Применение стресс–эхокардиографии с добутамином для прогнозирования фармакодинамических эффектов кардиоселективного b–адреноблокатора метопролола у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью. // ММА им. И.М. Сеченова, дисс. к.м.н. М., 2002
4. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Хроническая сердечная недостаточность. Монография. – М.: «Реафарм», 2001. – 344 с.
5. Heart failure, new goals, new guidelines. SmithKline Beecham Pharmaceuticals. 1997: 13.
6. Стародубцев А.К., Архипова Д.Е. Клиническая эффективность бета–блокаторов при лечении сердечной недостаточности. // Ведомости НЦ ЭГКЛС.– 2001.– №3 (7)–с.65–77.
7. Beta–blocade in heart failure. Key Issues and Concerns. CBC Oxford 1996: 55.
8. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta–blockade in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation. 1994;90:1765–1773.
9. CIBIS–II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS–II): a randomised trial. Lancet. 1999;353:9 –13.
10. COPERNICUS Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Trial. Background and principal results slide kit. December 2000. F. Hoffmann–La Roche Ltd publication.
11. MERIT–HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT–HF). Lancet. 1999;353:2001–2006.
12. The BEST Steering Committee. Design of the Beta–Blocker Evaluation Survival Trial (BEST). Am J Cardiol. 1995;75:1220 –1223.
13. The Randomised Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Investigators. Effect of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy. The Randomised Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction Pilot Study. Circulation 2000; 101: 378–84.
14. Сумин А.Н., Касьянова Н.Н., Масин А.Н. Эндотелиальная функция при различных режимах электростимуляции мышц у больных хронической сердечной недостаточностью. // Журнал Сердечная недостаточность. – М., 2004 – т.5, №1 (23) – стр. 17 – 22.
15. Яновская Г.Р., Белов В.В., Болотов А.А. Функция эндотелия у молодых мужчин с эссенциальной гипертонией // Российский кардиологический журнал – 2004, №3
16. Zawadzki J.V., Furchgott R.F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smoth muscle by acetylcholine. Nature. 1980; 288, 373 – 376.
17. Berreklouw S. Регулирование эндотелием растяжимости артерий и хроническая сердечная недостаточность. // Кардиология. РМЖ, – 1996, Т. 3, №6
18. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. // Consilium–medicum . – М., 2001 – т. 3, №2, – стр. 61–65.
19. Cadrillo C., Kilcoyne C.M., Quyyumi A., et al. Selective defect in nitric oxide syntesis may explain the impaired endothelium–dependent vasodilation in essential hypertension. Circulation.–1998.–97.–851–6.
20. Воронков Л.Г. Бета–адреноблокада при сердечной недостаточности: предпосылки и реальные результаты. Адренергическая система сердца и её изменения при застойной сердечной недостаточности // Укр. кардіол. журн. – 1995. – № 2. – С.78–81.
21. Саидова М.А., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Сергиенко В.Б., Ходарева Е.Н.. Оценка жизнеспособности миокарда с выраженной дисфункцией левого желудочка и хронической недостаточностью кровообращения на фоне медикоментозного лечения с использованием b–адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. // Сердечная недостаточность. 2001. №2. с. 55–60.
22. Bristow M.R. Mechanism of action of beta–blocking agents in heart failure. Am. J. Cardiol. 1997;80:26L–40L.
23. Bristow M.R. b–Adrenergic Receptor Blockade in Chronic Heart Failure. Circulation. 2000;101:558–569.
24. Eichhorn E.J. Experience with Beta Blockers in Heart Failure Mortality Trials. Clin. Cardiol. Vol. 22, (Suppl. V) October 1999; p 28.
25. Brodde O.E. b1– and b2–adrenoceptors in the human heart: Properties, function, and alterations in chronic heart failure. Pharmacol Rev 1991; 43: 203–242
26. Bristow M.R., O’Connell J.B., Gilbert E.M., French W.J., Leatherman G., Kantrowitz N.E., Orie J., Smucker M., Marshall G., Kelly P., Deitchman D., Anderson J.L. Dose–response of chronic b–blocker treatment in heart failure from either idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Circulation. 1994;89:1632–1642.
27. Brodde O.E., Michel M.C. Adrenergic and Muscarinic Receptors in the Human Heart. Pharmacological Reviews, 1999; Vol. 51, Issue 4, p. 651–690.
28. Hall J.A., Petch M.C. and Brown M.J. In vivo demonstration of cardiac b2–adrenoreceptor sensitization by b1–antagonist treatment. Circ Res 1991; 69: 959–964
29. Сидоренко Б.А., Ревунова И.В., Преображенский Д.В. Карведилол и другие b–адреноблокаторы при лечении хронической сердечной недостаточности. // Кардиология.–1998.–т.1.–с.66–71.
30. Ping P., Gelzer–Bell R., Roth D.A., Kiel D., Insel P.A. and Hammond H.K. Reduced b–adrenergic receptor activation decreases G protein expression and b–adrenergic receptor kinase activity in porcine heart. J Clin Invest 1995; 95: 1271–1280
31. Kukin M.L., Charney R.H., Levy D.K., Buchholz–Varley C., Ocampo O.N., Eng C. Prospective, randomized comparison of effect of long–term treatment with metoprolol or carvedilol on symptoms, exercise, ejection fraction, and oxidative stress in heart failure. Circulation. 1999;99:2645–2651
32. Krum H., Sackner–Bernstein J.D., Goldsmith R.L., Kukin M.L., Schwartz B., Penn J., Medina N., Yushak M., Horn E., Katz S.D., Levin H.R., Neuberg G.W., DeLong G., Packer M. Double–blind, placebo–controlled study of the long–term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation. 1995;92:1499 –1506.
33. Gilbert E.M., Anderson J.L., Deitchman D., Yanowitz F.G., O’Connell J.B., Renlund D.G., Bartholomew M., Mealey P.C., Larrabee P., Bristow M.R. Chronic b–blocker–vasodilator therapy improves cardiac function in idiopathic dilated cardiomyopathy: a double–blind, randomized study of bucindolol versus placebo. Am J Med. 1990;88:223–229.
34. Fisher M.L., Gottlieb S.S., Plotnick G.D., Greenberg N.L., Patten R.D., Bennett S.K., Hamilton B.P. Beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randomized trial. J Am Coll Cardiol. 1994;23:943–950.
35. Sigmund M., Jakob H., Becker H., Hanrath P., Schumacher C., Eschenhagen T, Schmitz W, Scholz H and Steinfath M Effects of metoprolol on myocardial b–adrenoceptors and Gi–proteins in patients with congestive heart failure. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51: 127–132
36. Brodde O.E., Michel M.C. Adrenergic and Muscarinic Receptors in the Human Heart. Pharmacological Reviews, 1999; Vol. 51, Issue 4, p. 651–690.
37. Newton G.E. and Parker J.D. Acute effects of b1–selective and nonselective b–adrenergic receptor blockade on cardiac sympathetic activity in congestive heart failure. Circulation 1996; 94: 353–358
38. Гуревич М.А., Санина Н.П., Хохлова Т.Ф., Бувальцев В.И. Оценка клинико–гемодинамического действия небиволола у больных с хронической сердечной недостаточностью. // Росс. кард. журн. – 2001 – № 2 (28) – С.38–41
39. Ritter J.M. Nebivolol: endothelium–mediated vasodilating effect. //J Cardiovasc Pharmacol. – 2001 Dec;38 Suppl 3:S13–6.
40. Небиволол – суперселективный b–адреноблокатор и индуктор синтеза NO в эндотелии сосудов (материалы круглого стола под ред. Б.А. Сидоренко и Д.В. Преображенского). // Кардиология 2001; № 7: стр. 96–103.
41. Brune S., Schmidt T., Tebbe U., Kreuzer H. Hemodynamic effects of nebivolol at rest and on exertion in patients with heart failure. //Angiology. – 1990 Sep;41(9 Pt 1):696–701.
42. Janssens W. et al. Pharmacology of Nebivolol: a review of existing data up to August 1994. JRF Predinical Research Report on R67555. December 1994.
43. Целуйко В.И., Кремень Л.Н. Киношенко К.Ю. Сравнительная оценка эффективности небиволола и метопролола у больных с недостаточностью кровообращения // Харьковская МА последипломного образования. 2002.
44. Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность. //Руководство для врачей. М. 2000; С. 182
45. Маколкин В.И. Небиволол – представитель нового поколения бета–адреноблокаторов. – М., 2002
46. Маколкин В.И., Сулимов В.А., Гаврилов Ю.В. и др. Оценка эффективности и безопасности применения b–адреноблокатора третьего поколения небиволола у больных стабильной стенокардией напряжения. // Кардиология – 2002; № 2, стр.24–27.
47. Смирнова О.В. Сравнительная фармакотерапевтическая эффективность бета–блокаторов различных групп (пропранолол, атенолол, небиволол) при хронической сердечной недостаточности в эксперименте и клинике. // ЯГМА, дисс. к.м.н. Москва 2002, С.117
48. Australia–New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Effects of carvedilol, a vasodilator– b–blocker, in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Circulation. 1995;92:212–218.
49. Australia–New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomized, placebo–controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Lancet. 1997;349: 375–380.
50. Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T., Adams K.F., Fowler M.B., Hershberger R.E., Kubo S.H., Narahara K.A., Ingersoll H., Krueger S., Young S., Shusterman N. Carvedilol produces doserelated improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation. 1996;94:2807–2816.
51. De Groote P., Millaire A., Foucher–Hossein C. et al. Right ventricular ejection fraction is an independent predictor of survival in patients with moderate heart failure// J. Amer. Coll. Cardiol. – 1998. – Vol. 32. – P. 948–954
52. Richards A.M., Doughty R. and Nicholls M.G. et al. Neurohumoral prediction from carvedilol in ischemic left ventricular dysfunction. Circulation 1999, 99:786–792.
53. Di Lenarda A., Gilbert E.M., Olsen S.L., Mealey P.C., Bristow M.R. Acute hemodynamic effects of carvedilol versus metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 1991;17:142A.
54. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Современные b–адреноболкаторы: диапозон свойств и обоснование предпочтений. // Сердце: журнал для практикующих врачей. – М., 2004 – т.3, №3 (15) – стр. 130 – 136
55. Waeber B. Nebivolol: a beta blocker with vasodilator properties // Schweiz Rundsch Med Prax. – 2000 Apr 6;89(15):631–3.
56. Morita Sb., Kormos R.L., Astbury J.C. et al. StandardiZet ejection fraction as a parameter of overall ventricular pump funktion. // Japn. Circ. J. – 2000, v.64, p.510–515
57. Lechat P., Packer M., Chalon S., et al. Clinical Effects of b–Adrenerig Blockade in Chronic Heart Failure. Circulation 1998; 98: 1184–1191.
58. Bristow M.R., Abraham W.T., Yoshikawa T., White M., Hattler B., Crisman T., Lowes B., Larrabee P., Gilbert E.M. Second and third beta blocking agents in the treatment of chronic heart failure. // Cardiovasc Drugs Ther. 1997;11:291–296.
59. Насонов Е. Л., Самсонов М. Ю., Беленков Ю. Н., Фукс Д. Иммунология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. // Кардиология 1999. 3: 66–73.
60. Lowes B.D., Anderson J.L., Deitchman D., et al. Effect of carvedilol on left ventricular mass, geometry, and mitral regurgitation in chronic heart failure. Am J Cardiol 1999; 83: 1201–5
61. Goldstein S., Kennedy H.L., Hall C., et al. Metoprolol CR/XL in patient with heart failure: a pilot study examining the tolerability, safety, and effect on left ventricular ejection fraction. Am Heart J 1999; 138: 1158–65.
62. Ishida Y., Meisner J.S., Tsujioka K., et al. Left ventricular filling dynamics: influence of left ventricular relaxation and left atrial pressure // Circulation 1986, v.74, №1, 187–196
63. Van Nueten L., Walgraeve H. Pharmacodynamic effect of Nebivolol. // Jrf Clinical Research Report on R67555. January 1995.
64. Cleland J. G. F., Bristow M. R., Erdmann E., et al. Beta–blocking agents in heart failure. Eur Heart J 17, 1996: 1629–1639.
65. Johnson L.L., Cubbon J., Escala E., Sciacca R., Ramanathan K.B., Berger H., Jones R.H. Hemodynamic effects of labetalol in patients with combined hypertension and left ventricular failure. // J Cardiovasc Pharmacol. 1988;12:350–356.
66. Packer M., Bristow M.R. et al. For the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure.// N. Engl. J. Med. 1996.–т.334.–с.1349–55.
67. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. //Consilium medicum – М., 2002.
68. Клинические рекомендации. Стандарты лечения. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2005. – 928с.
69 Максимов М.Л. Влияние кардиоселективного бета–адреноблокатора небиволола на глобальную и локальную сократимость миокарда у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью. // дисс. к.м.н. – Москва, 2004.19
70. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Применение суперселективного бета–блокатора небиволола у пациентов с сердечно–сосудистой патологией в сочетании с бронхообструктивным синдромом. Российский кардиологический журнал 2006, 2 (58): 78–82.