string(5) "18991"

Как взаимосвязаны между собой инсулинорезистентность и сердечно–сосудистая летальность? Снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина вызывает компенсаторную гиперинсулинемию, направленную на преодоление барьера инсулинорезистентности для проявления биологического эффекта действия инсулина. Компенсаторная гиперинсулинемия вызывает прибавку веса за счет снижения гликемии и повышения аппетита, что, в свою очередь, усугубляет инсулинорезистентность жировой ткани. Таким образом, развивается «порочный круг» по типу «восходящей спирали», когда каждый новый более высокий уровень компенсаторной гиперинсулинемии вызывает еще большее усугубление инсулинорезистентности, что приводит к стимуляции секреции инсулина и т. д. Самым ранним клиническим проявлением этого «порочного круга» развивающегося метаболического синдрома является постепенная прибавка веса, приводящая в конечном итоге к ожирению, которое, как известно, наиболее часто сопровождается риском сердечно–сосудистой летальности. Следующим этапом является нарушение толерантности к углеводам, которая проявляет себя постпрандиальной гипергликемией, являющейся результатом снижения чувствительности периферических тканей к гипогликемизирующему эффекту действия инсулина. Развитие сахарного диабета 2 типа – следующего этапа прогрессирования синдрома инсулинорезистентности – зависит от генетически обусловленных потенциальных секреторных возможностей инсулярного аппарата, которые значительно снижаются за счет феномена «глюкозотоксичности», являющегося результатом самоокисления глюкозы и окислительного стресса. При манифестации сахарного диабета 2 типа частота сосудистых катастроф возрастает в 4–5 раз по сравнению с общей популяцией [2,5]. Помимо диабетического генеза развития сосудистой патологии, огромное значение при синдроме инсулинорезистентности имеет сама гиперинсулинемия, поскольку в условиях гиперпродукции инсулина повышается тонус симпатической нервной системы, что ведет к подъему систолического артериального давления. Вместе с тем инсулин активизирует реабсорбцию натрия в почках, что приводит к повышению объема циркулирующей жидкости и, как результат, к подъему диастолического артериального давления. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия сопровождаются развитием дислипидемии, поскольку в условиях инсулинорезистентности, с одной стороны, активизируется липолиз, что приводит к выходу из жировых депо свободных жирных кислот, которые используются в качестве альтернативного глюкозе энергосубстрата, а с другой стороны– в печени активизируется липогенез за счет стимуляции синтеза жирных кислот из глюкозы, которая не утилизируется вследствие инсулинорезистентности печеночной ткани, но, стимулируя секрецию инсулина, преобразуется в жиры. Жирные кислоты в составе ТГ выходят из печени также и в виде ЛПОНП, богатых триглицеридами, а потому более плотных и мелких частиц, легко проникающих через базальную мембрану в интиму эндотелия с образованием там атеросклеротических бляшек.
Сердечно–сосудистые заболевания являются основной причиной смерти больных с сахарным диабетом 2 типа [3,6]. При этом в 80% случаев причиной смерти является атеросклеротическое поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов [4]. В целом, от заболеваний обусловленных атеросклерозом, умирает больше больных диабетом, чем от всех других причин вместе взятых. По современным представлениям, это связано с активацией свободнорадикального окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови, вследствие чего эти частицы претерпевают окислительную модификацию и усиленно поглощаются моноцитами–макрофагами, которые превращаются в пенистые клетки, что способствует предатерогенной липидной инфильтрации стенки сосуда [7,8].
Основным фактором, вызывающим атерогенную модификацию ЛПНП in vivo, являются альдегиды – карбонильные соединения, образующиеся при свободнорадикальном окислении липидов – МДА, или при автоокислении глюкозы в условиях гипергликемии – глиоксаль, метилглиоксаль и 3–деоксиглюкозон (рис. 1) [27,28]. Эти a–оксоальдегиды являются чрезвычайно активными соединениями, гликирующими белковые структуры, в том числе и апопротеины липопротеидов, вызывая их окислительную модификацию [29]. Поскольку окислительная модификация ЛНП, индуцируемая неферментным гликозилированием, может повышать их атерогеннность, т.е. способность проникать в интиму сосудов и захватываться макрофагами с образованием пенистых клеток, не является неожиданным существование определенной взаимосвязи между скоростью прогресирования атеросклероза и уровнем гипергликемии при сахарном диабете [9].
Прогрессирование атеросклероза и риск развития сосудистых катастроф усугубляется и нарушением реологии крови, поскольку гиперинсулинемия вызывает повышение продукции ингибитора активатора плазминогена I (ПАИ–I) эндотелием и снижение фибринолиза.
Таким образом, синдром инсулинорезистентности или метаболический синдром, дефиниции которого приведены на рисунке 2, является наиболее распространенным фактором риска сердечно–сосудистой летальности. По данным ВОЗ, распространенность метаболического сирдрома достигает:
– 15% среди мужчин и 4% среди женщин моложе 40 лет;
– 23% среди мужчин и 10% среди женщин в возрасте от 40 до 55 лет;
– 33% среди мужчин и 16% среди женщин старше 55 лет.
Безусловно, справиться с этой глобальной проблемой можно только при условии изменения образа жизни человечества за счет снижения потребления и увеличения физической активности. Однако в случае выраженных метаболических и сосудистых расстройств снизить риск сердечно–сосудистой летальности немедикаментозными средствами маловероятно. В таких ситуациях необходимы средства, воздействующие на основное патогенетическое звено синдрома – инсулинорезистентность.
Наиболее доступным и эффективным средством на сегодняшний день является метформин, основным механизмом действия которого является снижение инсулинорезистентности за счет повышения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора в периферических тканях. В результате улучшается утилизация и окисление глюкозы в периферических тканях [10,11] и подавляется липолиз и окисление свободных жирных кислот как альтернативного энергосубстрата [11,12]. Именно с повышением чувствительности к инсулину печеночной ткани связывают снижение глюконеогенеза и гликогенолиза [13, 25]. Таким образом, сахароснижающий эффект метформина является не столько гипогликемическим, сколько антигипергликемическим, так как приводит к снижению печеночной продукции глюкозы и уровня гликемии. Повышение чувствительности к инсулину сопровождается снижением гиперинсулинемии, а следовательно приводит к нормализации липидного спектра, улучшению реологии крови, снижению артериального давления, то есть к снижению риска сердечно–сосудистой летальности. По результатам UKPDS, на фоне применения метформина (в исследовании применялся Глюкофаж, производства фармацевтической кампании Никомед) было достигнуто снижение летальности на 36%, летальности, связанной с инфарктом миокарда – на 39%, сосудистых осложнений, связанных с сахарным диабетом – на 32%. По данным UKPDS [14], при интенсивном лечении Глюкофажем (в дозе до 2550 мг/сут.) у пациентов с СД т 2 происходило 40–50% снижение коронарных событий по сравнению с пациентами, получавшими ПСМ или инсулинотерапию в интенсивном режиме, при идентичном улучшении гликемического контроля. Очевидно, во многом это определяется эффектом метформина, зарекомендовавшего себя не только как эффективное антигипергликемическое средство, но и как активный ангиопротектор, препятствующий прогрессированию и развитию диабетических микро– и макроангиопатий [14–19,20]. Логично предположить, что, по–видимому, метформин оказывает свой ангиопротекторный эффект независимо от сахароснижающих свойств. Подтверждением этого предположения мoжно считать достаточно обширные экспериментальные и клинические исследования, показавшие, что метформин может ингибировать процессы гликирования независимо от его антигипергликемического эффекта [15–19]. Механизмы снижения процессов неферментативного гликирования, обусловленные метформином, активно изучаются в последние годы. Наиболее интересны исследования P. Beisswenger [20] и D. Rugguiero–Lopez [15], продемонстрировавшие способность метформина связывать a–оксалоальдегиды – метилглиоксаль (MG) и глиоксаль (G), образующиеся при аутоокислении глюкозы и, как уже упоминалось, активно инициирующие процессы неферментного гликирования. Было показано in vitro, что в условиях близких к физиологическим, метформин прямо реагирует с MG и G, образуя стабильный продукт – триазепинон (TZP) (рис. 3). Несколько исследовательских групп в последующем подтвердили эти результаты [21,22]. Было показано также, что у пациентов, получающих метформин, происходит значительное снижение содержания MG в плазме [20] и повышенное выделение TZP с мочой [24], коррелирующее с дозой получаемого метформина. Удаляя продукты, инициирующие окислительную модификацию липопротеидов, что, как указывалось выше, запускает окислительный стресс, ведущий к прогрессированию атеросклероза, метформин проявляет антиатерогенные свойства, что позволяет использовать препарат в лечении и профилактике сердечно–сосудистых осложнений не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и при метаболическом синдроме. В первую очередь данное показание обусловлено тем, что метформин не стимулирует секрецию инсулина, а напротив, за счет снижения инсулинорезистентности, подавляет гиперинсулинемию, что позволяет исключить риск гипогликемических состояний. По результатам рандомизированного плацебо–контролируемого исследования BIGPRO (Бигуаниды в снижении риска и профилактике ожирения), где пациенты с метаболическим синдромом получали в течение года Глюкофаж по 850 мг дважды в сутки, снижение гиперинсулинемии сопровождалось не только снижением массы тела, но и нормализацией липидного спектра крови, подавлением продукции PAI–I (ингибитора активатора плазминогена) сосудистым эндотелием [26].
В заключение можно сказать, что метформин переживает в настоящее время «второе рождение» благодаря выявленным в ходе исследований UKPDS и BIGPRO кардиопротективным свойствам Глюкофажа, что позволяет рекомендовать его как препарат первого выбора в лечении метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа с ожирением.

Литература
1. Reaven GM, Hollenbeck CB, Chen ID Diabetologia 1989 32:52–55
2. Fore W.W. Med. Clin. North Am.–1995.–V.79:.287–298
3. Garber A.J. Med. Clin. North Am.–1998.–V.82:931–948.
4. O’Brien R.C., Luo M. Methabolism.–1997.–V.46 Suppl 1. p.22–25.
5. Uusitupa M., Niskanen L.K., Siitonen O. Diabetologia.–1993, 36:1175.
6. Yoshino G.; Hirano T.; Kazumi T. Diabetes Res. Clin. Pract.,1996,33:1–14.
7. Witztum J.L., Steinberg D. J.Clin. Invest., 1991,.88: 1785–1792.
8. Yla–Herttuala S. Drugs Today, 1994, 30: 507–514.
9. Mullarkey C.J., Edelstein D., Brownlee M. Biochem. Biophys. Res. Commun’s, 1990, 173: 932–39.
10. Kirpichnikov D.,Mcfarlane S.I.,Sowers J.R. Ann Intern Med, 2002, 137: 25–33
11. Riccio A., Del Prato S., Vigili de Kreutzenberg S., Tiengo A. Diabete Metab, 1991, 17:180–4
12. Perriello Y. B.,Misericordia P.,Volpi E et al. Diabetes, 1994, 43:920–8
13. Radziuk J, Zhang Z., Wiernsperger N., Pye S. Curr Drug Targets Immune Endocrin Metabol Disord, 2003, 3:151–69/
14. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet, 1998, 352:854–65.
15. Ruggiero–Lopez D, Lecomte M, Moinet G, Patereau G, Lagarde M, Wiernsperger N. Biochem Pharmacol, 1999, 58:1765–73.
16. Tanaka Y, Uchino H, Shimizu T, et al.. Eur J Pharmacol, 1999, 376:17–22.
17. Regan TJ, Jyothirmayi GN, Laham C, Jain A.. Adv Exp Med Biol, 2001, 498:127–32.
18. Ruggiero D, Lecomte M, Rellier N, Lagarde M, Wiernsperger N. (Abstract). Diabetologia, 1997, 40 (suppl. 1), A310.
19 Tanaka Y, Iwamoto H, Onuma T, R. K. Curr Ther Res, 1997, 58:693–7.
20. Beisswenger P, Howell S, Touchette A, Lai S, Szwergold B. Diabetes, 1999, 48:198–202.
21. Cheng C, Chang H. [Abstract]. Drug Metab Rev., 2000, il (suppl. 2), 266.
22. Battah S, Ahmed N, Thornalley P. In: Kumamoto, Japan Eds. International Congress Series: Proceedings of the 7th International Maillard Symposium. Elsevier, Amsterdam, New York 2002.
23. Rossini E, Wiernsperger N, Richard MJ, Favier A, Halimi S. Diabetes, 1999, 48:353–7.
24. Ruggicro–Lopez D, Howell SK, Szwergold BS, Wiernsperger N, Beisswenger PJ. [Abstract). Diabetes, 2000, 49 (suppl. I), A124.
25. Wollen N., Bailey C.J., Biochem Pharmac, 1988, 37:4353–8
26. Charles A., Vague P., Morange P. Et al. Diabetes Care, 1998, 11, 1967–72
27. Phillips S,Thornalley P. Eur J Biochem, 1993, 212:101–105.
28. Richard JP. BIochem Soc Trans, 1993, 21:549–553.
29. Baynes JW, Thorpe SR. Free Radic Biol Med 2000, 28:1708–1716.