string(5) "19213"

К сожалению, прием НПВП иногда приводит к серьезным осложнениям, прежде всего связанным с развитием патологии ЖКТ. Эти препараты в целом достаточно безопасны, однако их повсеместное использование привело к тому, что нежелательные эффекты НПВП на популяционном уровне отмечаются значительно чаще, чем патология, возникающая при приеме каких–либо иных лекарственных средств.
В числе лекарственных осложнений наиболее значимой с точки зрения угрозы жизни и здоровью пациентов является НПВП–гастропатия – патология, характеризующаяся повреждением слизистой верхних отделов ЖКТ с формированием эрозий, язв и опасных осложнений, таких как желудочно–кишечное кровотечение (ЖКК) или перфорация [3]. Раньше значение данной проблемы мы оценивали лишь по данным западных публикаций, однако в последние годы появились и российские исследования в этом направлении. В работе Шостак Н.А. (2003) было показано, что в г. Москве 34,6% случаев госпитализаций с диагнозом «острое ЖКК», непосредственно связаны с приемом НПВП [4]. Согласно данным Сороцкой В.Н. (2005), ЖКК и перфорация язвы в нашей стране являются важнейшей причиной летального исхода у больных ревматическими заболеваниями (РЗ), принимающих НПВП, составив 13,8% среди непосредственных причин гибели больных ревматоидным артритом (РА), анкилозирующим спондилитом (АС) и системной красной волчанкой (СКВ) [5].
Однако наиболее частым нежелательным эффектом, возникающим на фоне приема НПВП, являются не эрозии и язвы, а различные по характеру и выраженности субъективные симптомы – проявления гастроэзофагеального рефлюкса (изжога и отрыжка), диспепсия, нарушения стула и метеоризм [6,7]. Истинная частота этой патологии (условно «НПВП–ассоциированная диспепсия») неизвестна, но, по мнению некоторых авторов, она может возникать более чем у 40% больных, принимающих НПВП [8]. НПВП–ассоциированная диспепсия существенно влияет на качество жизни пациентов, затрудняет проведение адекватной терапии основного заболевания и значительно увеличивает реальную стоимость терапии НПВП за счет необходимости сопутствующего приема гастропротективных препаратов.
Несомненно, большое медицинское и социальное значение данной проблемы требует проведения активных профилактических мероприятий, опирающихся на широкую образовательную программу для больных и врачей, и внедрения в практику национальных рекомендаций по предупреждению, раннему выявлению и лечению НПВП–ассоциированной патологии ЖКТ. К сожалению, серьезным препятствием при этом оказывается отсутствие точных данных по частоте, характеру и тяжести подобных осложнений в российской популяции.
Целью настоящего исследования явилось определение частоты развития нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, возникающих на фоне приема НПВП у российских пациентов, а также оценка предпринимаемых лечащими врачами мер, направленных на профилактику данных осложнений.
Материалы и методы
Настоящий анализ опирается на данные, полученные в ходе двух однотипных исследований, представляющих собой тотальное анкетирование больных РЗ, принимающих НПВП. Первое исследование было проведено в ГУ Институте ревматологии РАМН, где за период с декабря 2002 г. по апрель 2003 г. с использованием специально разработанной анкеты (приложение 1) в приемном отделении опрашивались все больные, поступившие для госпитализации и принимавшие НПВП не менее одного месяца на момент проведения опроса (всего 500 больных) [9]. Второе исследование проводилось по аналогичному дизайну с использованием апробированной анкеты в 6 регионах России (г. Воронеж, г. Волжский Волгоградской области, г. Кемерово, г. Киров, Московская область и г. Санкт–Петербург). Выборка также имела тотальный характер, в исследование включались все больные с РЗ, обращавшиеся к врачам–ревматологам с декабря 2003 г. по апрель 2004 г., принимавшие НПВП и согласившиеся ответить на вопросы анкеты [10].
После набора соответствующего первичного материала полученные данные были внесены в компьютерную базу данных с последующей статистической обработкой. Однотипность исследований и сходные контингенты больных позволили нам в настоящей работе объединить полученные данные и провести их общий анализ.
В данной работе значения количественных показателей приводятся в виде M±s. Анализ ранговых параметров осуществлялся с помощь критерия c2 и точного теста Фишера, количественных параметров с помощью t–критерия Стьюдента.
Результаты
Исследуемую группу составили 3037 больных (81,8% женщин, 18,1% мужчин), средний возраст 52,6±15,7 лет. Большинство пациентов – 1320 (49,1%) страдали дегенеративными заболеваниями суставов и позвоночника (остеоартроз и «остеохондроз»), 798 (26,3%) РА, 98 (3,2%) АС, 89 (2,9%) подагрическим артритом, 87 (2,9%) реактивными артритами, и 645 (21,9%) другими РЗ или не имели точно установленного диагноза на момент опроса.
Основные демографические показатели исследуемой группы и характер сопутствующей терапии представлены в таблице 1.
Курящих больных было относительно немного – 15,6%, однако среди мужчин этот процент был значительно выше – 41,3%, в то время как среди женщин лишь 9,7%.
На вопрос о том, употребляет ли респондент алкоголь чаще, чем 1 раз в неделю, положительно ответили только 4,9%, при этом мужчины оказались более откровенными – среди них сообщили о приеме алкоголя 15,7%, по сравнению с 2,4% опрошенных женщин.
Среди лекарственных препаратов пациенты наиболее часто использовали антигипертензивные средства и ацетилсалициловую кислоту в антиагрегантных дозах, значительно реже глюкокортикоиды (ГК), цитотоксические препараты (преимущественно метотрексат), хондропротекторы.
Наличие язвенного анамнеза (язвы, выявленной до начала приема НПВП) было отмечено у 7,9% опрошенных. Существенно выше был процент пациентов, отметивших наличие язвенного анамнеза у близких родственников – 14,4% (табл. 2).
Большинство больных (72,5%) принимали неселективные НПВП (н–НПВП), в то время как селективные ингибиторы ЦОГ–2 (с–НПВП) принимали 27,5% опрошенных. Структура НПВП, используемых опрошенными пациентами, представлена на рисунке 1. Несомненным лидером является диклофенак (52,4%). Среди других традиционных НПВП чаще других используется индометацин, существенно опережая ацеклофенак, пироксикам и ибупрофен. Среди с–НПВП наиболее часто использовался нимесулид (20,8% от общего числа пациентов). 2,9% больных принимали иные НПВП – метамизол, кетопрофен, кеторолак, бутадион и др.
Длительность приема НПВП составила: менее 3 месяцев – 20,4%, от трех месяцев до 1 года – 21,3%, более года – 58,3%.
17,1% больных ответили, что не знали о том, что НПВП могут оказывать негативное действие на слизистую ЖКТ (из числа пациентов ИР РАМН таких было 1,8%). ЭГДС за время приема НПВП делали 40,4% больных.
Частота и характер патологии ЖКТ
на фоне приема НПВП
38 больных (1,5%) сообщили, что у них на фоне приема НПВП развились ЖКК или перфорация язвы.
Согласно ответам пациентов язва желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК) в период приема НПВП была выявлена у 9,5% опрошенных. Среди тех пациентов, кому делали ЭГДС, этот процент составил соответственно 23,6%. У лиц, не имевших язвенного анамнеза, язвы на фоне приема НПВП возникли у 6,1% (15,7% от числа больных, которым делали ЭГДС).
54,3% больных ответили положительно на вопрос, были ли у них жалобы со стороны ЖКТ в течение последних 3 месяцев.
В таблице 3 представлен характер жалоб у опрошенных пациентов. Наиболее часто пациента отмечали наличие изжоги, чувства тяжести в эпигастрии и метеоризма. При этом 55,6% респондентов, сообщивших о наличии у них жалоб со стороны ЖКТ, отметили, что они вызывают умеренное беспокойство, а 13,2% – сильное или очень сильное.
Представляется особенно важным, что среди опрошенных больных, имевших жалобы, 53,4% находили связь между проявлениями ГЭР и диспепсическими явлениями и приемом НПВП. 36,4% больных, имеющих нарушения стула и метеоризм, считали, что развитие этих симптомов также связано с приемом НПВП.
31,2% больных ответили положительно на вопрос, соблюдают ли они диету для уменьшения неприятных ощущений со стороны ЖКТ. 56,2% опрошенных больных, имевших жалобы, ответили, что отмечают данные симптомы в течение более 1 года. 58,4% опрошенных больных, имевших жалобы, сообщили, что обращались по этому поводу к врачам.
35,1% опрошенных сообщили, что принимают те или иные лекарственные средства для уменьшения неприятных ощущений со стороны ЖКТ, при этом 19,2% 2–3 раза в неделю, а 15,1% постоянно.
Препараты, используемые больными для купирования симптомов, представлены на рисунке 2. Как видно, наиболее часто пациенты принимают Н2–блокаторы (преимущественно ранитидин) и антацидные средства, реже – ингибиторы протонной помпы (ИПП). Достаточно большое число больных принимают с этой целью спазмолитики и ферментные препараты.
Нами дополнительно был проведен анализ зависимости развития умеренно выраженных или сильных жалоб от влияния различных факторов, который показал следующие закономерности:
• на фоне приема н–НПВП больные отмечали возникновение жалоб со стороны органов ЖКТ чаще, чем при приеме с–НПВП (38,4 и 32,1% соответственно, р=0,000);
• наличие неприятных ощущений со стороны органов ЖКТ чаще отмечали больные, сообщившие о выявлении у них на фоне приема НПВП язв желудка или ДПК, по сравнению с больными, не имевшими этой патологии (70,1 и 31,7% соответственно, р=0,000);
• появление жалоб чаще отмечали больные, принимающие НПВП в комбинации с ГК (47,4% и 33,1% соответственно, р=0,000) и цитотоксическими препаратами (39,7 и 34,6% соответственно, р=0,008);
• наличие жалоб чаще отмечалось у больных, принимавших НПВП в течение длительного срока (20,9% среди принимавших НПВП менее 3 месяцев и 52,3% среди принимавших эти препараты в течение нескольких лет, р=0,000);
• наличие жалоб чаще отмечалось больными, принимавшими антиагрегантные дозы ацетилсалициловой кислоты (44,3 и 33,1% соответственно, р=0,000);
• наличие жалоб чаще отмечалось курящими больными (36,4 и 28,1% соответственно, р=0,000);
• наличие жалоб чаще отмечали больные пожилого возраста (средний возраст предъявлявших жалобы – 58,9±17,1 лет, не предъявлявших – 47,2±16,8, р=0,007);
• наличие жалоб не зависело от дозы наиболее часто принимаемого НПВП диклофенака (средняя доза составила 107,4±51,2 для предъявлявших жалобы и 101,9±47,3 для не предъявлявших, р = 0,108).
Проведение профилактики
НПВП–гастропатии
Наиболее важным и общепризнанным фактором риска развития опасных осложнений НПВП–гастропатии является язвенный анамнез. Мы провели анализ профилактических мероприятий, которые использовались у больных с язвенным анамнезом, включенных в настоящее исследование (n=239). Мы оценили осведомленность больных, частоту проведения ЭГДС, как наиболее важного метода активной диагностики осложнений, назначение более безопасных с–НПВП и гастропротекторов.
Оказалось, что 7,5% больных с язвенным анамнезом не знают о негативном влиянии НПВП на ЖКТ. Треть больных (33,1%) сообщили, что за период приема НПВП им не проводилась ЭГДС. Лишь 41% больных с язвенным анамнезом получали с–НПВП (соответственно, 59% – н–НПВП). 128 больных с язвенным анамнезом (53,6%) сообщили, что принимают какие–либо гастропротективные препараты для профилактики рецидива язвы, однако лишь 24,2% принимали ИПП, остальные – Н2–блокаторы или антацидные препараты.
Артериальная гипертензия и отеки
Частота иных нежелательных эффектов НПВП, не связанных с негативным влиянием на ЖКТ, оценивалась по результатам двух последних вопросов анкеты (артериальная гипертензия и отечный синдром). Они были включены в анкету при проведении второго исследования и не оценивались в ходе опроса, проводившегося в ГУ ИР РАМН. Согласно полученным данным появление или усиление артериальной гипертензии на фоне приема НПВП отметили 18,5%, а появление или усиление отеков 12,2% больных.
Выводы и обсуждение
Настоящий анализ представляет попытку оценки частоты развития и характера патологии ЖКТ, возникающей на фоне приема НПВП, в российской популяции. Подобная работа активно проводилась и проводится в цивилизованных странах мира, поскольку ее результаты имеют принципиальное значение для проведения международных и национальных программ по предупреждению опасных осложнений НПВП–гастропатии.
К сожалению, в нашей работе мы вынуждены опираться на анализ субъективного мнения пациентов – не совсем надежный инструмент в оценке частоты серьезных осложнений. Несомненно, эпидемиологический анализ данной патологии должен проводиться с использованием более достоверных источников информации, прежде всего медицинской документации. Тем не менее полученные нами данные в целом оказались близки литературным, согласно которым частота развития ЖКК и перфорации язв в среднем оценивается как 1–1,5 случая на 100 пациентов/лет, а развитие клинически значимых язв желудка и ДПК отмечается у 10–15% больных, длительно принимающих НПВП [6]. Это подтверждает актуальность проблемы предупреждения серьезных ЖКТ–осложнений, связанных с приемом НПВП, для нашей страны, и определяет необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
Одним из наиболее важных национальных аспектов данной проблемы представляется широкое использование в России т.н. «традиционных» НПВП (н–НПВП) и относительно редкое использование более безопасных селективных ЦОГ–2 ингибиторов. Опрос пациентов показал, что подавляющее большинство из них принимают диклофенак – выбор, несомненно, в большей степени определяющийся не столько эффективностью, а прежде всего наличием в аптечной сети огромного количества дешевых генериков этого препарата. Тревожным представляется тот факт, что довольно много больных до сих пор принимают индометацин, один из наиболее опасных в плане развития нежелательных эффектов НПВП.
Очевидно, именно экономические соображения определяют то, что один из наиболее популярных в США, Канаде и Западной Европе с–НПВП – целекоксиб [11] используется в России достаточно редко, существенно уступая в этом другим с–НПВП – мелоксикаму (который определенный контингент больных может получать за счет государственных средств) и особенно нимесулиду. Как показали данные опроса, именно этот эффективный и достаточной безопасный препарат, представленный на российском фармакологическом рынке рядом доступных генериков, из которых наиболее удачным по соотношению цена/качество представляется Найз®, становится в нашей стране наиболее популярным НПВП после диклофенака.
В отличие от серьезных гастроинтестинальных осложнений, для популяционной оценки патологии, связанной с субъективными симптомами, анкетирование представляется вполне адекватным методом и широко используется зарубежными исследователями для изучения проблемы гастродуоденальной переносимости НПВП [7,12,13].
Согласно проведенному анализу неприятные ощущения со стороны ЖКТ могут считаться весьма частой патологией, возникающей у пациентов, регулярно принимающих НПВП. Важно отметить, что большинство опрошенных находили связь между появлением диспепсии и приемом НПВП. Литературные данные по частоте НПВП–ассоциированной диспепсии значительно различаются (от 10 до 50%) и существенно зависят от метода оценки и определения данной патологии [7]. Тем не менее, даже если для оценки симптомов учитывать среди опрошенных лишь тех пациентов, которые сообщили, что испытывают умеренные или выраженные жалобы со стороны ЖКТ не реже 2–3 раз в неделю, их число превышало 20%.
Анализ анкет дает косвенную информацию, позволяющую говорить о существенном влиянии НПВП–ассоциированной диспепсии на качество жизни: больные были вынуждены обращаться к врачам, проходить специальное обследование (ЭГДС), соблюдать диету, регулярно принимать различные лекарства для купирования неприятных симптомов. Последний аспект особенно важен, поскольку связан с существенными материальными затратами и увеличением реальной стоимости НПВП. Так, в исследовании Wolf F. et al. [13], основанном на анкетировании в США больных, получающих НПВП (n=8547), было показано, что 42% из них регулярно принимают гастропротективные препараты. Известно, что сопутствующий прием гастропротекторов и проведение диагностических процедур для исключения серьезной патологии ЖКТ фактически удваивает реальную стоимость терапии НПВП [14].
Необходимо отметить, что наиболее часто российские пациенты для купирования диспепсических явлений используют ранитидин и антациды, реже ИПП, хотя именно ИПП рассматриваются в настоящее время как препараты выбора для лечения и профилактики НПВП–индуцированных язв и эрозий, а также купирования симптомов, связанных с ГЭР и диспепсией [15]. При этом вызывает недоумение достаточно широкое применение при НПВП–ассоциированной патологии ЖКТ спазмолитиков и ферментных препаратов, которые не могут рассматриваться ни в качестве гастропротективной терапии, ни действенного средства для купирования диспепсии.
Проведенный анализ позволил выделить определенные факторы, способствующие появлению субъективных симптомов – это пожилой возраст больных, язвенный анамнез, сопутствующий прием ГК, цитотоксических препаратов и антиагрегантных доз ацетилсалициловой кислоты, а также курение. В то же время зависимости между появлением жалоб и дозой НПВП (диклофенака) выявлено не было.
Следует отметить тот факт, что хотя использование селективных ЦОГ–2 ингибиторов снижает риск развития НПВП–ассоциированной диспепсии, однако симптомы со стороны ЖКТ возникают при приеме этих препаратов достаточно часто. Данные зарубежных исследователей также показывают, что частота диспепсических явлений, возникающих на фоне приема с–НПВП, сопоставима с частотой возникновения этих симптомов на фоне приема традиционных НПВП. В одном из последних исследований безопасности с–НПВП – 3–месячном SUCCESS–1 (целекоксиб 200–400 мг/сут. vs. диклофенак 100 мг/сут. или напроксен 1000 мг/сут. у 13194 больных ОА) гастралгии и диспепсия на фоне приема целекоксиба были отмечены у 9,6% больных и у 12,1% – на фоне приема препаратов сравнения [16]. Использование с–НПВП зачастую не позволяет избежать назначения препаратов для купирования диспепсии и профилактики серьезных ЖКТ–осложнений. Так, в масштабном исследовании Mamdani M., посвященном оценке безопасности целекоксиба и рофекоксиба (когорта, представленная более чем 33 тыс. больных), около 40% в качестве сопутствующей терапии получали гастропротекторы, половину которых составляли ИПП [17].
Следует отметить, что наиболее частыми симптомами, которые больные отмечали на фоне приема НПВП, были не проявления диспепсии, а изжога и метеоризм. К сожалению, изжоге и другим субъективным и объективным симптомам гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) у принимающих НПВП уделяется относительно мало внимания. В то же время известно, что прием НПВП, сам по себе не провоцируя рефлюкса и не влияя на антирефлюксные механизмы, способен усиливать симптомы ГЭРБ, вызывающие значительное беспокойство больных, требующих назначения препаратов для их купирования. Кроме того, при наличии ГЭРБ прием НПВП может приводить к развитию тяжелого пептического эзофагита, осложняющегося кровотечением и стриктурой пищевода, особенно у больных пожилого возраста [18].
Относительно малоизученным вопросом является и нарушение функции кишечника у больных, получающих НПВП. Проведенный анализ показал, что многие больные связывали нарушение стула и метеоризм именно с использованием лекарственных средств. Однако российские врачи не всегда обращают внимание на связь этой патологии с приемом НПВП. В то же время литературные данные указывают на важность данной проблемы. Так, в исследовании CLASS было показано, что частота нарушений стула и метеоризма на фоне приема целекоксиба составила 10,6%, а диклофенака и ибупрофена – 14,6% [19].
Важной представляется часть исследования, посвященная оценке профилактики серьезных ЖКТ–осложнений. Вызывает удивление низкая информированность пациентов о возможных осложнениях, связанных с приемом НПВП – более 20% опрошенных сообщили, что не знают о негативном влиянии этих препаратов на ЖКТ. Более того, имелись больные с язвенным анамнезом, которые принимали НПВП, не имея необходимой информации о риске развития опасных ЖКТ–осложнений. К сожалению, проведенный анализ показал, что многие больные не получают должных мер профилактики. Менее половины больных, имевших такой несомненный фактор риска, как язвенный анамнез, принимали более безопасные в отношении ЖКТ селективные ЦОГ–2 ингибиторы. Чуть больше половины больных с язвенным анамнезом принимали препараты для медикаментозной профилактики НПВП–индуцированных гастропатий, причем преимущественно относительно малоэффективные Н2–блокаторы и антациды. Существенной части больных с язвенным анамнезом, принимавших НПВП, не назначалась ЭГДС – единственный объективный метод, позволяющий своевременно диагностировать повреждение слизистой верхних отделов ЖКТ.
Суммируя полученные данные, мы можем сделать вывод, что российские врачи пока не проявляют должной настороженности в отношении серьезных осложнений со стороны ЖКТ у больных, принимающих НПВП. Зачастую врачи, активно назначающие НПВП, игнорируют необходимость проведения даже наиболее простых способов профилактики НПВП–гастропатии (отказ от использования «традиционных» НПВП за счет селективных ЦОГ–2 ингибиторов и назначение гастропротекторов). Следует отметить, что это не только российская проблема. Так, в масштабном исследовании Smolley W. и сотр. (анализ назначения НПВП 76765 пациентам в США) было показано, что среди больных, принимавших НПВП и имевших 2 и более факторов риска, лишь 30% получали адекватную гастропротективную терапию [20]. Тем не менее негативный опыт западных коллег не должен успокаивать, ведь развитие опасных ЖКТ–осложнений при наличии факторов риска в ситуации, когда должные профилактические мероприятия не проводились, не только угрожает здоровью и жизни больного, но также может создать для лечащего врача серьезные проблемы юридического характера.
Благодарность
Авторы выражают благодарность фармацевтической фирме Dr. Reddy’s Laboratories Ltd. за информационно–техническую поддержку при проведении настоящего исследования.

Литература
1. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. М.: «Анко», 2000, 143 с.
2. Lain L. Approaches to nonsteroidal anti–inflammatory drugs in the high–risk patients. Gastroenterology, 2001, 120, 594–606.
3. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. Мед., 2000, 3, 4–10 (Часть 1), Клин. Мед., 2000, 4, 4–9 (Часть 2)
4. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев В.С., Малярова Л.Н. Желудочно–кишечное кровотечение как осложнение гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Тер. Архив., 2003, 5, 70–74.
5. Сороцкая В.Н., Каратеев А.Е. Желудочно–кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями. Науч. Практич. Ревм., 2005, 4, 34–38.
6. Lain L. Proton pump inhibitor co–therapy with nonsteroidal anti–inflammatory drugs–nice or necessery? Rew. Gastroenterol. Dis., 2004, 4, 33–41.
7. Brun J., Jones R. Nonsteroidal anti–inflammatory drug–associated dyspepsia: the Scale of the problem Am. J. Med. 2001,110, 12–13
8. Jones R.H., Tait C. Gastrointestinal side–effects of NSAIDS in the community. Br. J. Clin. Pract., 1995, 49, 67–70
9. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Корешков Г.Г. НПВП–индуцированная диспепсия: распространенность и возможность медикаментозной коррекции. Научн. Практич. ревматол., 2003, 5, 76–78.
10. Каратеев А.Е., Коновалова Н.Н., Литовченко А.А., Ломарева Н.И., Немцов Б.Ф., Раскина Т.А., Пешехонова Л.К., Насонов Е.Л. НПВП – ассоциированная заболевание ЖКТ при ревматизме в России. Клин. Мед., 2005, 5, 33–39.
11. Hawkey C. Cyclooxygenase inhibition: between the devil and deep blue see. GUT, 2002, 50, 1125–1130
12. Talley N.J., Evans J.M., Fleming K.C. et al. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs and dyspepsia in the elderly. Dig. Dis. Sci, 1995, 40, 1345–1350
13. Wolf F., Andarson J., Barke T. et al. Gastriprotective therapy and risk gastrointestinal ulcer reduction by COX–2 therapy. J. Rheumatol. 2002, 29, 467–473
14. De Pouvourville G. The iatrogenic cost of non–steroidal anti–inflammatory drag therapy. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 19–24
15. Singh G., Triadafilopoulos S. Appropriative choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID–related gastrointestinal damage. Int. J. Clin. Pract., 2005, 59, 1210–1215.
16. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS–1 study. Am. J. Med., 2006, 119, 255–266.
17. Mamdani M., Rochon P., Juurlinik D. et al. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo–oxygenase–2 inhibitor conventional nonsteroidal anti–inflammatory drugs. BMJ, 2002, 325, 624–627
18. Avidan B., Sonnenberg A., Schnell T.G. et al. Risk factors of oesophagitis of arthritic patients. Eur.J. Gastroenterol. Hepatol., 2001, 13, 1095–1099
19. Silverstein F.E. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti–inflammatory drugs for osteoartritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: A randomised controlled trial. JAMA, 2000, 284, 1247–1255
20. Smolley W., Stein C., Arbogast P. et al. Underutilization of gastroprotective measures in patients receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 2002, 46, 2195–2280.