Знание основных патогенетических механизмов развития цереброваскулярных нарушений является необходимым условием для правильного подхода к выбору адекватной стратегии и тактики лечения данного контингента больных. Известно, что в основе патоморфологических нарушений у больных с острой и хронической ишемией головного мозга лежат многообразные факторы, такие как атеросклероз и обусловленные им атеросклеротические стенозирующие и окклюзирующие поражения магистральных артерий головы; артериальная гипертония; ишемическая болезнь сердца с явлениями мерцательной аритмии и высоким риском микроэмболизации в интрацеребральные сосуды; гормональные и эндокринные расстройства, ведущие к изменениям свертывающей системы крови, а также другие виды нарушений системы гемостаза и гомеостаза. Механизм поражения церебральных структур при сосудистых заболеваниях головного мозга, несмотря на многообразие причин, их вызывающих, всегда однотипен и заключается в последовательном нарастании комплекса патобиохимических расстройств, обусловленных снижением уровня кислорода в артериальной крови (гипоксемией), с одной стороны, и токсическим воздействием интермедиатов недоокисленного кислорода (оксидантным стрессом), с другой стороны. В результате нарушения регионарной церебральной перфузии и системного кровотока, микроциркуляции, а также снижения уровня кислорода в артериальной крови у пациентов происходит формирование зон ишемии. При хронической гипоперфузии вещества головного мозга развиваются также изменения преимущественно белого вещества с формированием очагов демиелинизации, поражение глиальных клеток, компрессия микрокапилляров за счет разрастания микроглии и астроцитов и формирование очагов апоптоза.
Ведущим этиопатогенетическим фактором постгипоксической и постишемической энцефалопатии (диффузной или очаговой) всегда является энергетический дисбаланс, обусловленный системной, циркуляторной и нейрональной ишемией и гипоксией. Подобный дисбаланс – результат расстройств циклов аэробного и анаэробного окисления, утилизации кислорода и глюкозы. Головной мозг высокочувствителен к содержанию кислорода и глюкозы крови, что определяется высоким уровнем нейронального метаболизма при низком содержании кислорода, в то время как процессы, лежащие в основе специфической деятельности ЦНС, такие как функционирование синапсов, АТФ–азные реакции нейронального проведения, синтез специфических белков для хранения и переработки информации, трансмембранный перенос нейромедиаторов, аксоноток и дендроток, сопряженные с фосфорилированием, чрезвычайно энергоемки и энергозависимы [Глебов Р.Н., 1978; Ашмарин И.П., 1996]. Снижение энергетического потенциала нервной ткани при гипоксии является триггерным механизмом активации повреждающего каскада с выбросом лактата, увеличением объема неактивных форм гемоглобина, структурными нарушениями митохондрий, дестабилизацией и конформационными изменениями мембран, инициируемыми высокой концентрацией Н+ и высвобождением Са2+ из мембран с дестабилизацией как самих мембран, так и их ионоселективных каналов со снижением активности АТФ–аз. В то же время только эффективное функционирование ионоселективных каналов, представленных специфически фиксированными мембранными белками или специфическими комплексами липопротеидов, обеспечивает ионный гомеостаз клеток мозга и, следовательно, все энергонезависимые и энергозависимые процессы нейронального функционирования. Прекращение или нарушение регуляции ионного транспорта ведет к аноксической деполяризации, наступающей при снижении мозгового кровотока ниже 9–11 мл/100 г/мин, а также к быстрому развитию отека мозга.
Но даже в условиях ишемии и гипоксии церебральные структуры при участии ряда саморегулирующихся систем, поддерживающих баланс энергозатратных и энергопродуцирующих процессов, осуществляют поддержание энергетического гомеостаза. Реализованный в клетках, в том числе и в нейронах, принцип сопряжения окисления и фосфорилирования, в ходе которого на мембранах создается электрический потенциал, активно преобразует химическую энергию в электрическую и осмотическую. Однако в полном объеме и с полной энергетической отдачей этот механизм может работать только в условиях адекватного кислородного насыщения организма.
Главной причиной негативных последствий кратковременной ишемии и гипоксии является образование при неполном восстановлении кислорода высокореакционных, а потому токсичных свободных радикалов или продуктов, их генерирующих. Жизнеспособность клеток, попавших в зону ишемии, определяется целым рядом факторов, ведущим из которых является степень нарушения энергосинтеза и энергопотребления, от чего напрямую зависит функциональная и морфологическая целостность мембранных структур. Современной патофизиологией сформулированы положения о ведущей роли гипоксии, ишемии и вызываемой ими эндогенной интоксикации в возникновении любого критического состояния, а также в дезинтеграции регуляторно–трофической деятельности центральной нервной системы.
Прогрессирующая ишемия у больных с острыми и хроническими формами расстройств мозгового кровотока, особенно при неадекватном лечении, приводит и к возникновению церебральных и системных дизрегуляторных синдромов. Дизрегуляторные синдромы у больных с ишемией и гипоксией сосудистого генеза приводят к нарушению биомеханики протока крови [Ганнушкина И.В., 2003]. В норме поток крови в макро– и микроциркуляторном сосудистом русле является относительно ламинарным (направленным вдоль оси сосуда). Влияние дизрегуляторных проагрегантов, на фоне острой и особенно хронической сосудисто–мозговой недостаточности, формирует турбулентный (вихревой) кровоток, усугубляющий ишемию. Необходимо отметить, что если при остром инсульте синдром трофогенной дизрегуляции, связанный с гипоксией и расстройствами локальной и системной циркуляции, возникает остро, то у больных с хроническими формами нарушений мозговоого кровообращения этот синдром, приводящий к мультивисцеральной дисфункции, носит длительный характер и часто является непосредственной причиной смерти и ухудшения состояния пациентов. Практически все больные, перенесшие гипоксию и ишемию, имеют различные формы поражений центральной нервной системы – от функциональных, проявляющихся астено–невротическим синдромом, до глубоких нейроморфологических расстройств, ведущих к длительным депрессиям сознания и даже к персистирующему вегетативному состоянию.
Возможности коррекции как диффузных, так и очаговых расстройств при ишемических и гипоксических повреждениях мозга зависят от двух ведущих составляющих: глубины воздействия патогенетических факторов и от возможности восстановления обратимо поврежденной мозговой ткани за счет активации и поддержания механизмов функционирования церебральных структур. Все сказанное делает понятным положение о том, что ведущим фактором сохранения нейроглиальных структур в условиях ишемии и гипоксии является поддержание стабильного церебрального кровотока, оксигенации и создание условий активации утилизации кислорода и глюкозы с целью обеспечения функционирования цикла Кребса. Однако возможности воздействия различных фармакологических препаратов при локальной и системной острой и хронической ишемии мозга ограничены.
Проблема эффективной терапии больных с острой и хронической цереброваскулярной патологией представляется весьма сложной и далекой от разрешения, несмотря на значительный накопленный опыт. Тем не менее в терапии таких больных есть несколько бесспорных и важных общих положений, применение которых позволяет во многих случаях добиваться успеха. Терапевтические стратегии, позволяющие снизить энергозатраты и уменьшить выраженность постгипоксических церебральных функционально–морфологических расстройств являются в настоящее время одними из наиболее разрабатываемых методов первичной и вторичной нейропротекции. Эти стратегии опираются прежде всего на активизацию в условиях гипоксии и ишемии механизмов неспецифической резистентности к гипоксии. Существующая в организме система резистентности к гипоксии представляет собой совокупную иерархию защитных механизмов действующих в самих клетках, тканях, органах и системах, направленных на сохранение и поддержание в пределах нормы реакций организма, в том числе в условиях гипоксического и ишемического стресса.
Основополагающим принципом лечения больных с острым инсультом и хроническими формами нарушений мозгового кровообращения является восстановление адекватной перфузии тканей и устранение гипоксемии. Современные концепции терапии острых и хронических сосудистых церебральных расстройств складываются из комплексного применения нескольких групп препаратов: гипотензивных, позволяющих стабилизировать состояние церебрального и системного кровотока; реопротекторных, активизирующих и оптимизирующих механизмы текучести крови; вазоактивных, улучшающих кровоснабжение головного мозга; а также средств, позволяющих стабилизировать состояние церебрального метаболизма.
Алгоритмы терапии постгипоксических и постишемических расстройств включают комплексное воздействие препаратов на поддержание нейронального гомеостаза в условиях сохранения адекватного системного кислородного, электролитного, ферментативного и белкового гомеостаза на фоне снижения выраженности уровня посткритического эндотоксикоза и стабилизации сосудистого тонуса для сохранения церебральной перфузии (табл. 1).
В отечественной неврологической практике у больных с церебральными инсультами и хронической ишемией головного мозга для сохранения нейронального гомеостаза, оптимальной перфузии мозга и, следовательно, адекватного клинического состояния пациента, пережившего или переживающего гипоксическую агрессию, наиболее широко применяются препараты, представленные в таблице 2.
Помимо стабилизации церебральной перфузии, актуальным методом нейропротекции является поддержание адекватного энергетического баланса организма, осуществляемое с использованием антигипоксантов. Совершенно обособленно в ряду антигипоксических препаратов, влияющих на содержание циклических нуклеотидов (АТФ) в клетке, т.е. на поддержание адекватного церебрального метаболизма и интегративной деятельности нервной системы, стоит препарат Актовегин. Актовегин – высокоактивный стимулятор синтеза и утилизации кислорода и глюкозы в условиях ишемии и гипоксии. Препарат, являющийся гемодиализатом, помимо неорганических электролитов и других микроэлементов, содержит 30% органических веществ, таких как пептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и животного обмена, липиды и олигосахариды. Молекулярный вес его органических соединений составляет менее 5000 дальтон. Клетки различных клеточных и тканевых культур, а также органов людей и животных под воздействием Актовегина увеличивают потребление кислорода и глюкозы. Этот эффект, независимый от самого органа, ведет к увеличению энергетического статуса клетки, что, в свою очередь, оказывает влияние на ее функциональный метаболизм. С помощью различных хроматографических методов было доказано, что выделенная из Актовегина активная фракция оказывает инсулиноподобное действие на биосинтез липидов, который может вырасти в зависимости от дозы в 5 раз, с торможением внутриклеточного образования цАМФ. Применение активной фракции препарата вызывает зависящую от концентрации стимуляцию активности пируватдегидрогеназы (ПДГ). Актовегин не только улучшает транспорт глюкозы и поглощение кислорода, но и стимулирует их утилизацию, что улучшает кислородный метаболизм. Этот механизм обеспечивает клиническую эффективность в условиях временно индуцированного стресса и гипоксии тканей. Влияние препарата на утилизацию глюкозы особенно велико, так как при артериальной недостаточности любого генеза глюкоза является единственным и самым важным субстратом для производства энергии. Более того, последние исследования показали, что у пациентов с артериальной недостаточностью наблюдается резистентность к инсулину и карбогидратный метаболизм, что может быть устранено инсулиноподобным действием Актовегина. Благодаря биохимическим методам было установлено, что Актовегин в виде своих основных субстратов (табл. 3), оказывает положительное действие на нарушенный церебральный метаболизм при ишемии. Кроме общей церебральной ишемии, гемодиализат с успехом применялся для улучшения энергетического статуса клеток при поражениях гиппокампа. Структурный анализ раствора Актовегина выявил присутствие в нем основных микроэлементов (натрия, калия, кальция, фосфора, магния). Магний входит в Актовегин на правах компонента нейропептидных фрагментов и ферментов, в качестве каталитического центра. При этом необходимо отметить, что по данным современной нейробиохимии именно магний является каталитическим центром всех известных на сегодняшний день нейропептидов головного мозга и имеет статус нейроседативного иона.
Актовегин обладает как центральным церебральным, так и достаточно выраженным действием при периферических артериальных нарушениях. Этот механизм обеспечивает стабилизацию функционального метаболизма тканей в условиях временно индуцированного стресса и гипоксии при периферических артериальных расстройствах. Речь идет о стимуляции под действием Актовегина периферического кровотока, улучшении периферической трофики и профилактики пролежней. Применение Актовегина целесообразно в различных областях медицины для коррекции состояния органов и тканей при патологических состояниях и в том числе – с особенной эффективностью при критических состояниях связанных с ишемией и гипоксией. Основные механизмы действия Актовегина, как стабилизатора энергетического гомеостаза в условиях критических состояний, представлены в таблице 4.
Использование Актовегина у больных с любыми острыми и хроническими постгипоксическими поражениями показано при депрессии фоновой функциональной активности ЭЭГ, выявленной при мониторировании спектра ЭЭГ или при исследовании нативной ЭЭГ. Целесообразность такого использования объективизирована большим количеством исследований в ведущих лечебных учреждениях, где препарат активно и с успехом используется уже в течение многих лет, и имеет под собой биохимическое обоснование, базирующее на рецепторнотропных и нейрорегуляторных механизмах действия препарата, представленных в таблице 5. Проведение терапии Актовегином у больных с системным атеросклерозом позволяет одномоментно стабилизировать состояние и церебрального, и системного кровотока, так как препарат обладает комплексным действием на всю сосудистую систему. У больных с хронической ишемией головного мозга и поражением артерий конечностей после месячного курса лечения Актовегином отмечается улучшение когнитивных функций за счет стабилизации мозгового кровотока, активации энергетического метаболизма мозга с одновременным уменьшением выраженности болевого синдрома в конечностях, нарастанием объема движений, длительности ходьбы.
Дозирование Актовегина у больных с различными формами постишемических и постгипоксических расстройств представлено в таблице 6. Достаточно давно описан дозозависимый эффект применения Актовегина, что делает необходимым его использование в соответствующих объемах. Актовегин, являясь биологическим субстратом, почти никогда не дает побочных явлений и осложнений, полностью безопасен и хорошо сочетается практически с любыми видами сосудистой и метаболической терапии.
Колоссальные затраты на лечение пациентов с сосудистой патологией мозга могут быть значительно сокращены при целенаправленной профилактике этого тяжелейшего заболевания и рациональной, патогенетически аргументированной терапии как самого инсульта, так и хронических форм расстройств церебрального кровообращения.