В настоящее время насчитывается более 140 возбудителей ОРВИ, в том числе вирусы гриппа (типа А, В и С), парагриппа, аденовирусы, респираторно–синцитиальный вирус (РСВ), риновирусы, человеческий метапневмовирус (МПВ) и др. Трудности профилактики и терапии ОРВИ и гриппа связаны со многими факторами. Так, респираторные вирусы обладают высокой контагиозностью, часто формируются микст–инфекции; для этих вирусов характерны высокий круглогодичный фон, быстрая мутабельность генома, развитие резистентности вирусов к препаратам. Хорошая «почва» для респираторных вирусов – это часто болеющие дети и взрослые с хроническими заболеваниями дыхательных путей, по сути – больные с вторичным иммунодефицитом, практически не получающие адекватной иммунотропной терапии.
При ОРВИ развивается симтомокомплекс, обусловленный поражением слизистой оболочки дыхательных путей на различных ее уровнях – ринит, фарингит, ларингит, бронхит, синусит. Как правило, он сопровождается лихорадкой с ознобом, головной болью, рефлекторной тахикардией и интоксикацией, которая может выражаться слабостью, недомоганием, потерей аппетита, тошнотой и рвотой. При гриппе возможны также возникновение геморрагической сыпи и кровотечения. При аденовирусной и ряде других инфекций нередко развиваются конъюнктивит (чаще) или поражение слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта (гастрит, энтерит, колит при энтеровирусной или аденовирусной инфекции). Характер и тяжесть клинических проявлений зависят от вида возбудителя и характера иммунного ответа человека и варьируют от легкой до крайне тяжелой степени, требующей госпитализации больного. Вирусы гриппа являются наиболее опасными возбудителями с точки зрения высокой заболеваемости и смертности среди населения. Наиболее тяжелые формы заболевания отмечаются у детей младшего возраста (до 4 лет), лиц старше 60–65 лет, а также у людей с хроническими заболеваниями сердечно–сосудистой системы, органов дыхания, нарушениями обмена веществ и функции иммунной системы. На фоне ОРВИ, особенно у больных с врожденной или приобретенной дисфункцией иммунной системы, происходит реактивация «эндогенных» вирусных инфекций (в т.ч. вируса простого герпеса, цитомегаловируса, Эпштейн–Барр вируса, вируса герпеса человека 6 типа, вируса герпес зостер и др.) и активация условнопатогенной бактериальной флоры верхних дыхательных путей, что способствует развитию осложнений (синусит, отит и пневмония и др.). Вирусное поражение дыхательных путей практически неизбежно приводит к обострению хронических легочных заболеваний (бронхиальная астма, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких), являясь основной причиной госпитализации больных с этими нозологиями.
У детей раннего возраста (чаще в возрасте до 5 лет) ОРВИ может осложняться развитием ложного крупа вследствие острого вирусного ларинготрахеобронхита с выраженным отеком слизистой оболочки, приводящим к обструкции дыхательных путей. Наиболее часто ложный круп встречается на фоне инфекции, вызванной вирусом парагриппа, реже при инфицировании РСВ, МПВ, вирусом гриппа, рино– и аденовирусами. Ложный круп может рецидивировать и является состоянием, угрожающим жизни больного.
Грозным, хотя и редким, осложнением ОРВИ является синдром Рея, при котором развиваются тяжелые (нередко фатальные) и быстро прогрессирующие нарушения функций ЦНС и печени [3]. Под синдромом Рея понимают острое состояние, возникающее у детей и подростков (чаще в возрасте 4–12 лет) на фоне лечения лихорадки вирусного происхождения (грипп, корь, ветряная оспа) препаратами, содержащими ацетилсалициловую кислоту (АСК), и характеризующееся быстро прогрессирующей энцефалопатией (отек головного мозга) и развитием жировой инфильтрации печени. Лабораторные изменения характеризуются гипераммониемией и повышением уровня АСТ, АЛТ в сыворотке крови (более 3 норм) при нормальном уровне билирубина. Смертность при синдроме Рея достигает 40%. Риск возникновения этого опасного осложнения явился основанием для принятия ограничительных мер по использованию АСК и салицилатов в большинстве стран мира, в том числе и в России (Международный фонд по эффективным и безопасным лекарствам. Министерство здравоохранения РФ, Бюллетень №10, 1996). АСК–содержащие препараты (для приема внутрь и ректально) не должны назначаться детям и подросткам, которые болеют или находятся в стадии выздоровления после ветряной оспы, гриппа или гриппоподобных инфекций. Опасность развития синдрома Рея возрастает среди детей и подростков, которые по каким–либо причинам вынуждены постоянно принимать АСК–содержащие препараты.
Таким образом, исключительно важным является проведение превентивных мероприятий с целью снижения частоты и выраженности ОРВИ и гриппа, а также предотвращения вторичных осложнений у больных, входящих в группу риска (табл. 1).
Для профилактики ОРВИ и гриппа проводят вакцинацию (специфическая профилактика гриппа) или используют препараты, обладающие противовирусными и иммуномодулирующими свойствами (неспецифическая иммунопрофилактика ОРВИ и гриппа). Вакцинация против гриппа может быть рекомендована лицам с высоким риском развития осложнений при гриппе и лицам, находящихся с ними в тесном контакте (табл. 1). В настоящее время для профилактики гриппа используют два типа вакцин: 1) вакцины для внутримышечного введения, содержащие инактивированный формалином вирус и очищенный поверхностный антиген; 2) вакцины в виде интраназального спрея, содержащие живой аттентуированный вирус. Оба типа вакцин готовятся с использованием вирусов, культивированных на куриных эмбрионах. Состав вакцин ежегодно пересматривается и корригируется с учетом изменения штаммов вируса гриппа типа А и В. Интраназальные вакцины предназначены только для иммунизации здоровых лиц в возрасте от 5 до 49 лет, поскольку имеют меньшую эффективность у лиц пожилого возраста и могут приводить к развитию заболевания у больных с иммунодефицитом. Несмотря на то, что вакцинация менее эффективна у лиц пожилого возраста, иммунизация способствует уменьшению числа госпитализаций, связанных с гриппом и его осложнениями и снижает частоту летальных исходов. Проведение иммунизации детей школьного возраста также способствует снижению грипп–ассоциированной заболеваемости и смертности среди пожилых, находящихся с ними в контакте.
Вакцинация против гриппа имеет ряд особенностей и ограничений:
• У лиц старшей возрастной группы и лиц, с нарушениями иммунного ответа эффективность вакцинации при совпадении антигенных свойств вакцины и штамма вируса гриппа, вызвавшего эпидемию, составляет не более 60% (среди здоровых лиц молодого возраста 70–90%).
• Введение вакцины способствует синтезу защитных антител только к конкретным штаммам вируса гриппа и не влияет на защиту от других возбудителей ОРВИ.
• Иммунизация эффективна, если проведена заблаговременно, т.к. защитный титр антител начинает формироваться к концу третьей недели и сохраняется до 3 месяцев.
• Сразу после введения вакцины возможен длительный (от 1 до 2 недель) иммуносупрессивный период, способствующий обострению хронических очагов инфекции (в том числе обострению герпетической инфекции).
• Вакцинация против гриппа должна проводиться в медицинском учреждении специально обученным медицинским персоналом, имеющим соответствующий допуск, в сертифицированном кабинете с обязательным наличием набора против анафилактического шока. Перед вакцинацией обязателен осмотр врача.
• Вакцинация против гриппа не проводится в период острых инфекционных заболеваний другого генеза, в период реконвалесценции или при обострении хронических очагов инфекции.
• Противопоказаниями к вакцинации также являются – повышенная чувствительность к яичному белку, беременность и лактация.
• Необходимо проявлять осторожность при наличии в анамнезе указаний на аллергические заболевания и/или аутоиммунные процессы (из–за возможности их обострения).
При парентеральном введении вакцины возможно развитие местных (болезненность, покраснение в месте инъекции) и общих (насморк, кашель, общее недомогание, мышечные боли, головная боль, тошнота, аллергические реакции) побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что вирусы гриппа, введенные при вакцинации, могут определяться в назальном секрете в течение 1 недели, оставаясь при этом генетически стабильными. Несмотря на то, что передача вируса от иммунизированных детей встречается редко, а данных по передаче от взрослых не зафиксировано, пациентам, иммунизированным живой аттентуированной вакциной, необходимо избегать контакта с больным с выраженным иммунодефицитом (в том числе с больными после трансплантации) в течение, как минимум, 1 недели после вакцинации.
В настоящее время, помимо вакцинации, как основного средства борьбы против гриппа, ВОЗ рекомендовано применение препаратов этиотропного действия, направленных на определенную вирус–специфическую мишень в цикле репродукции вируса [4]. К средствам с прямым противовирусным действием относятся препараты амантадинового ряда (амантадин, ремантадин) и ингибиторы нейраминидазы (занамивир, озельтамивир).
Так, известно, что амантадин и ремантадин подавляют репродукцию вируса гриппа, блокируя ионные каналы, образуемые трансмембранной областью вирусного белка М2 и нарушая таким образом процесс транскрипции вирусного генома [5]. Применение препаратов амантадинового ряда ограничено в связи с их избирательной активностью в отношении вируса гриппа А, наличием ряда побочных эффектов (со стороны ЖКТ и нервной системы), а также появлением резистентных штаммов вируса гриппа А. Ремантадин назначают взрослым на 5 дней: в 1 день болезни – по 100 мг 3 раза или 300 мг однократно, внутрь после еды; во 2–3 дни – по 100 мг 2 раза; в 4 день – 100 мг 1 раз. Детям 7–10 лет – по 50 мг 2 раза в сутки. Для профилактики гриппа ремантадин назначают по 50 мг 1 раз ежедневно в течение 10–15 дней.
Занамивир и озельтамивир ингибируют функцию вирусного фермента нейраминидазы, затрудняя высвобождение новых вирусных частиц из клеток и дальнейшее распространение инфекции [6]. Препараты также избирательно подавляют вирусы гриппа (типа А и В), не оказывая влияния на репликацию других причиннозначимых для развития ОРВИ вирусов, имеют высокую стоимость, а их прием может сопровождаться побочными эффектами (раздражением носоглотки при применении занамивира и появлении тошноты и рвоты при приеме озельтамивира). Лечение гриппа: прием озельтамивира необходимо начать не позднее 2 сут. от момента появления симптомов гриппа; взрослым и детям старше 12 лет – в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней; важно отметить, что увеличение дозы более 150 мг/сут. не приводит к усилению эффекта. Детям от 1 года до 12 лет – в зависимости от массы тела. Профилактика гриппа: взрослым и детям старше 12 лет –75 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед. (во время эпидемии гриппа).
Описанные выше препараты с прямым противовирусным эффектом имеют ограниченную мишень – вирусы гриппа и, таким образом, не обеспечивают защиты от других возбудителей ОРВИ. В последнее время большое внимание уделяется поиску средств, обладающих воздействием на большинство респираторных вирусов, а также улучшающих состояние иммунной системы и повышающих вследствие этого устойчивость организма к возбудителям ОРВИ. Таким условиям в определенной мере удовлетворяют препараты, относящиеся к группе интерферона–a и индукторов его синтеза: Арбидол и др. [7,8]. Важным преимуществом этих препаратов является то, что они могут быть использованы для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа независимо от вида возбудителя.
Функции интерферона (ИФН) в организме многообразны, и его антивирусная функция играет важнейшую роль в противовирусной защите. Эта защита осуществляется путем стимуляции выработки антивирусных белков в интактных клетках, обеспечивающих в них развитие т.н. «антивирусного состояния», а также блокадой транскрипции и репликации вируса. Сывороточный ИФН является одним из первых барьеров, препятствующих вирусной экспансии. ИФН–a быстро активирует систему естественной цитотоксичности, которая лизирует пораженные вирусом клетки, а также функции макрофагов (МФ) и нейтрофилов (НФ). Кроме того, под действием ИФН–a повышается активность T–хелперов, цитотоксических T–лимфоцитов. Также важным представляется участие ИФН–a и в антибактериальном иммунитете [7].
Как противовирусные средства, при ОРВИ используют рекомбинантный интерферон–a и индукторы его синтеза.
Гриппферон содержит рекомбинантный ИФН альфа–2b и предназначен для топического местного использования при ОРВИ и при гриппе. Используется также для профилактики этих заболеваний. Выпускается в виде назальных капель, 1 мл раствора содержит 10000 МЕ ИФН–a. При первых признаках заболевания гриппом, ОРВИ: новорожденным и детям до 1 года – по 1 капле 5 раз в сутки (разовая доза 1000 МЕ, суточная доза – 5000 МЕ), детям от 1 до 3 лет – по 2 капли 3–4 раза в сутки (разовая доза – 2000 МЕ, суточная – 6000–8000 МЕ), от 3 до 14 лет – по 2 капли 4–5 раз в сутки (разовая доза – 2000 МЕ, суточная – 8000–10000 МЕ), взрослым – по 3 капли в каждый носовой ход 5–6 раз в сутки (разовая доза – 3000 МЕ, суточная – 15000–18000 МЕ) в течение 5 дней.
Для профилактики ОРВИ и гриппа: при контакте с больным и/или при переохлаждении – в соответствии с возрастной дозировкой 2 раза в сутки в течение 5–7 дней. В случае необходимости профилактические курсы повторяют. При сезонном повышении заболеваемости – в соответствии с возрастной дозировкой однократно утром с интервалом 24–48 ч. После закапывания рекомендуется помассировать пальцами крылья носа в течение нескольких минут для равномерного распределения препарата в носовой полости.
Виферон (В.) содержит ИФН человеческий рекомбинантный альфа–2 от 150 000 МЕ до 3 000 000 МЕ, кроме того, в состав входят токоферола ацетат и аскорбиновая кислота.
Препарат выпускают в виде суппозиториев, что обеспечивает длительную циркуляцию интерферона в крови (до 12 час) и в виде мази. В целях профилактики мазевой формой В. смазывают носовые ходы 2–4 раза в день в период эпидемии гриппы и сезонных ОРВИ, а также при контакте с заболевшими (дома, на работе). Свечи В. с профилактической целью назначают ослабленным пациентам, пациентам группы риска, в том числе с иммунной недостаточностью (дозы зависят от веса, иммунной недостаточности от 1 млн. ЕД до 3 млн. ЕД/сутки 2–3 раза в неделю). При гриппе и ОРВИ с лечебной целью В. назначают 5–10 дней ежедневно 2 раза в сутки, затем 2–3 раза в неделю.
Надо отметить, что при ОРВИ, пневмонии В. применяют даже у новорожденных детей (в т.ч. недоношенных) с положительным эффектом и без развития осложнений.
Индукторы ИФН
Индукторы стимулируют выработку собственных ИФН, не обладающих антигенностью. При этом их синтез находится под контролем интерлейкинов и белков–репрессоров и не достигает уровня, способного оказать повреждающее действие на организм. Стоимость лечения индукторами существенно ниже, чем лечение экзогенными ИФН. Важно, что при применении индукторов ИФН не наблюдается побочных эффектов, характерных для рекомбинантных интерферонов–a. Способностью индуцировать синтез ИФН обладают различные по химической природе вещества, причем каждый индуктор стимулирует синтез ИФН только в определенных клетках, имеющих соответствующие рецепторы [8]. К индукторам ИФН можно отнести Арбидол (этилового эфира 6–бром–5–гидрокси–1–метил–4–диметиламинометил– 2–фенилтиометилиндол–3–карбоновой кислоты гидрохлорид). Арбидол (А.) обладает противовирусным действием в отношении вирусов гриппа А и В, и, кроме того, может усиливать синтез защитных антител, повышать фагоцитарную активность нейтрофилов. Считают, что А. может активировать и клеточное звено иммунитета. Таким образом, А. повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Эффективность применения А. составляет от 50 до 70% независимо от штамма вируса гриппа, вызвавшего эпидемию. А. способен подавлять репродукцию ремантадин–резистентных штаммов вируса гриппа, кроме того, отмечается высокая активность препарата против других респираторных вирусов. В эксперименте было показано, что комбинация ремантадина с А. усиливает их эффективность, что позволяет использовать более низкие дозы препаратов и уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов. Эта комбинация, по–видимому, может препятствовать возникновению резистентных к ремантадину штаммов. Сочетанное применение А. с ингибиторами нейраминидазы также усиливает эффективность его действия. У многих больных А. при лечении гриппа и ОРВИ способствует уменьшению симптомов интоксикации, выраженности катаральных явлений, укорочению периода лихорадки и общей продолжительности заболевания, предупреждает развитие постгриппозных осложнений, снижает частоту обострений хронических соматических заболеваний. А. включен в «Перечень лекарственных средств для федерального льготного отпуска» и в стандарт лечения и профилактики гриппа, вызванного идентифицированным вирусом гриппа (Приказ № 460 от 07 июня 2006 года Министерства здравоохранения и социального развития РФ). Назначают А. взрослым и детям старше 12 лет – по 0,2 г; детям до 12 лет – по 0,05–0,1 г (в зависимости от возраста) 1–4 раза в сутки внутрь, до еды или 2 раза в неделю в течение 5–28 дней в зависимости от целей (лечение/профилактика) и тяжести болезни.
В последние годы стал широко использоваться циклоферон (меглумина акридонацетат), отчасти в связи с появлением его таблетированной формы – низкомолекулярный индуктор ИФН с широким спектром биологической активности, Препарат может индуцировать высокие титры ИФН в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (слизистая тонкого отдела кишечника, селезенка, печень, легкие), проходить гематоэнцефалический барьер. Как показали наши исследования и работы других авторов, Циклоферон (Ц.) обладает собственным иммуномотропным эффектом (не только опосредованным через выработку ИФН): активирует фагоцитоз, ряд субпопуляций лимфоцитов, синтез IgG. Ц. может оказывать корригирующее действие при вторичных иммунодефицитных состояниях [9].
При исследовании Ц. (в том числе, у часто болеющих детей) была показана его эффективность в профилактике моно– и микст–инфекций, вызванных различными респираторными вирусами. Ц. рекомендован ФГУ Центр Государственного санитарно–эпидемиологического надзора в городе Москве, как средство экстренной неспецифической профилактики ОРЗ и гриппа в период повышенного подъема респираторной заболеваемости в детских и подростковых коллективах (Приказ №17/22–213 от 18 августа 2003г.). При первых симптомах ОРВИ или гриппа Ц. назначают внутрь до еды по 2–4 табл. на прием на 1, 2, 4, 6, 8–е сутки. Для профилактики ОРВИ у больных со сниженной иммунной защитой – по 2 табл. на прием на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23–е сутки. Детям: в возрасте 4–6 лет – по 0,15 г (1 табл.), в возрасте 7–11 лет – по 0,3 г (2 табл.), старше 12 лет – по 0,45 г (3 табл.) на прием 1 раз в сутки. Повторный курс целесообразно проводить через 1 мес. после окончания первого курса.
Амиксин(2,7–Бис–[2–(диэтиламино)этокси]–9H–флуорен–9–он (и в виде дигидрохлорида). Амиксин (Ам.) индуцирует образование ИФН (альфа–, бета–, гамма–) клетками эпителия кишечника, гепатоцитами, Т–лимфоцитами и гранулоцитами с максимумом продукции через 12–24 часа. Продукция ИФН сохраняется до 2 суток.
Механизм противовирусного действия Ам. связан с ингибированием трансляции вирус–специфических белков в инфицированных клетках, вследствие чего подавляется репликация вируса. Ам. эффективен в отношении вирусов гриппа и вирусов, вызывающих ОРВИ. Ам. может активировать, стимулировать гуморальный иммунитет, повышать продукцию IgM, IgA, IgG, уменьшать степень иммунодепрессии, восстанавливать соотношение Т–хелперы/Т–супрессоры [10].
Применяют Ам. внутрь, после еды. Доза, периодичность приема и продолжительность курса лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний; средние разовые дозы для взрослых – 0,25 г, для детей старше 7 лет – 0,06 г.
При аденовирусных поражениях глаз показан полудан (П.) – синтетический двухнитчатый полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот, обладающих интерферон–индуцирующим действием. Полудан выпускается в виде порошка в ампулах по 200 мкг (100 ME). Используется в виде глазных капель (в тяжелых случаях – для инъекций субконъюнктивальных, парабульбарных и др.). Для приготовления капель 0,2 г порошка растворяют в 2 мл дистиллированной воды и закапывают в конъюнктивальный мешок по 1–2 капли 6–8 раз в сутки. Постепенно число инстилляций сокращают до 3–4 раз в сутки.
При назначении индукторов ИФН надо помнить, что чувствительность к тем или иным препаратам у разных пациентов неодинаковая, ответ системы интерфероногенеза на стимуляторы индивидуален, отличается по силе и времени ответа. Чувствительность к индукторам снижается при наличии инфекции, хронических заболеваний, интоксикаций, наличия вторичного иммунодефицита [11]. Длительный, больше рекомендованного, прием индукторов ИФН может приводить к гипореактивности системы интерфероногенеза. К индукторам ИФН относится ряд других лекарственных веществ, в том числе ридостин, кагоцел, дибазол и другие.
При развитии ОРВИ или гриппа как вспомогательное средство применяют полиоксидоний (ПО). Этот препарат обладает детоксицирующим, антиоксидантным и иммуномодулирующим действием. Основой механизма иммуномодулирующего действия ПО является прямое воздействие на фагоциты, на опосредованное усиление антителообразования. При сублингвальном применении ПО активирует лимфоидные клетки, находящиеся в бронхах, носовой полости, евстахиевых трубах, тем самым, повышая устойчивость этих органов к инфекционным агентам. Чувствительность к препарату у разных людей также существенно отличается.
Таким образом, с профилактической целью до наступления эпидемии гриппа при отсутствии противопоказаний наиболее важным является проведение вакцинации против гриппа (специфическая профилактика). Во время сезонного подъема заболеваемости ОРВИ или при наступлении эпидемии гриппа с профилактической целью следует использовать противовирусные средства этиотропного действия (препараты амантадинового ряда или ингибиторы нейраминидазы), рекомбинантные ИФН и/или индукторы ИФН. При развитии заболевания рекомендуется проведение этиотропной (возможна комбинация двух и более препаратов с различным механизмом действия) и симптоматической терапии.

Литература
1. Ю.В. Лобзин, В.П. Михайленко, Н.И. Львов Воздушно–капельные инфекции. С.–Петербург, Фолиант, 2000.
2. A practical guide to clinical virology. Ed. L.Haaheim, J.Pattison, R.Whitley. John Wiley and Sons, 2001.
3. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Танасова А.Н., Лихорадка и синдром Рея у детей, Врачебное сословие №1, 2003, стр 87–90
4. Бектимиров Т.А. Рекомендации ВОЗ и международных форумов по тактике борьбы с гриппом в связи с возможной пандемией. Бюллетень «Вакцинация», 3 (27), 2003, стр 1–5.
5. A. Hay. Amantadine and Rimantadine–Mechanisms. In book: Antiviral Drug Resistance, D.Richman (ed), John Willey and Sons Ltd, UK(1996), 44–58.
6. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza.
Annex 5–Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic,
Geneva, 2–4 October, 2002.
7. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона – новый перспективный класс иммуномодуляторов. Аллергология. N4, 1998 г.стр.26–32.
8. Ершов Ф.И., Н.В.Касьянова, В.О.Полонский Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ? CONSILIUM MEDICUM Инфекция и антимикробная терапия, N 6,Том 5, 2003, стр. 56–59
9. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Применение индукторов интерферона в лечении вторичных иммунодефицитных состояний. Терапевтический архив, N 11, 1998 г., стр.15–21.
10. Соколова Т. М., Урываев Л. В., Тазулахова Э. Б., Ершов Ф. И., Малышенкова И. К., Дидковский Н. А. Индивидуальные изменения экспрессии генов системы интерферона в клетках крови человека под влиянием амиксина и циклоферона. Вопросы вирусологии №2 2005, с 32 –35
11. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Левко А.А. К вопросу о роли индивидуального подбора иммунокорректоров. Фарматека, 2004, с. 118–122.