string(5) "18889"

эпидемиологических исследований
В ряде эпидемиологических исследований, проводимых с начала 80–х годов прошлого века, показано, что потребление рыбы отрицательно связано с частотой ишемической (коронарной) болезни сердца (ИБС, КБС) [1–5]. Но в других исследованиях не было обнаружено такой ассоциации [6–10]. Возможное влияние потребления рыбы на клинические проявления ИБС было очевидно обусловлено потреблением длинноцепочечных w–3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), особенно эйкозапентаеновой кислоты (С 20:5 w–3) и докозагексаеновой кислоты (С 22:6 w–3), которые содержатся в значительном количестве почти исключительно в жире морских рыб и морских животных. Однако такое влияние употребления рыбы на развитие ИБС также может зависеть от снижения при этом потребления насыщенных (преимущественно животных) жиров.
Гипотеза о том, что содержащиеся в пище w–3 ПНЖК могут оказывать защитное действие от ИБС, появилась на основании результатов обследования гренландских эскимосов, пища которых характеризовалась большим потреблением морских продуктов (особенно мяса тюленей и китов) и которые имели низкую частоту случаев ИБС [1–2,11–12]. В первой из пяти экспедиций в прибрежные поселения Гренландии было обнаружено, что эскимосы имеют более низкий уровень в плазме крови триглицеридов (ТГ) и общего холестерина (ХС) за счет более высокого содержания атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), чем уровни этих показателей у датчан (западных). Концентрация антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) оказалась более высокой у эскимосов–мужчин, чем у датчан–мужчин [13].
Количество потребляемой рыбы, содержащей значительное количество длинноцепочечных w–3 ПНЖК: эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК), оказывало благотворный эффект на концентрацию в плазме крови липидов и липопротеидов в популяциях жителей Японии [14–15], племен Восточной Африки, живущих на побережье озер [16], жителей Индии [17] и России [18]. Но такого эффекта не было обнаружено в исследовании, проведенном в Тремсо, Норвегия [19]. Возможно, это связано в последнем случае с высоким потреблением насыщенных (животных) жиров.
При оценке влияния различных доз w–3 ПНЖК, как в составе диеты, так и в составе биологически активных добавок к питанию и в виде лекарственных препаратов, целесообразно знать их естественное потребление. В связи с этим надо учитывать, что потребление длинноцепочечных w–3 ПНЖК (ЭПК и ДГК) в большинстве популяций западных стран ниже 1 г/сут., а у гренландских эскимосов в среднем – 13 г/сут. [11].
Метаболические превращения и механизмы действия w–3 ПНЖК в организме человека
Незаменимой для организма человека w–3 ПНЖК является a–линоленовая кислота (С 18:3 w–3). Она образуется в зеленых листьях и водорослях из линолевой кислоты (С 18:2 w–6). Такие растительные жиры, как льняное, рапсовое, соевое масло содержат значительные количества a–линоленовой кислоты. В организме животных и человека a–линоленовая кислота может превращаться в длинноцепочечные w–3 ПНЖК: ЭПК и ДГК, большая роль которых в регуляции уровня липидов, тромбообразовании, вазодилатации, воспаления хорошо известна. Длинноцепочечные w–3 ПНЖК содержатся в большом количестве в планктоне и, соответственно, в рыбе и мясе морских животных, питающихся зоопланктоном и рыбой. Некоторые наземные растения: мхи, лишайники (ягель) и папоротники содержат w–3 ПНЖК, включая ЭПК и ДГК; эти длинноцепочечные жирные кислоты содержатся и в мясе диких животных, поедающих такие растения [20].
Синтез длинноцепочечных w–3 ПНЖК из w–3 a–линоленовой кислоты у человека происходит очень медленно [20], а при старении полностью теряется способность синтезировать ЭПК и ДГК из a–линоленовой кислоты (С 18.3 w–3), потребляемой с пищей. Кроме того, надо учитывать, что w–3 и w–6 ПНЖК конкурируют в реакциях за ферменты десатуразы и элонгазы, участвующих в реакциях, которые приводят к образованию новых двойных связей и удлинению углеродной цепи жирной кислоты [21]. Поэтому образование ЭПК и ДПК из a–линоленовой кислоты нарушается при значительном потреблении растительных масел, содержащих высокий процент w–6 ПНЖК.
Ряд w–6 ПНЖК не могут синтезироваться в организме человека. Так, основная w–6 ПНЖК растительных жиров (подсолнечного, кукурузного, соевого масла) – линолевая кислота (С18:2 w–6) не может синтезироваться в организме человека и является незаменимой. В организме человека она подвергается пролонгации (удлиннению) и десатурации (уменьшению количества насыщенных и увеличению ненасыщенных связей) с образованием арахидоновой кислоты (С 20:4 w–6). Арахидоновая кислота (АК) с участием ферментов циклооксигеназы и 5–липоксигеназы дает начало образованию биологически активных регуляторов биохимических и физиологических процессов: тромбоксана А2 (ТХ А2), простагландинов (PGI2, PGD2, PGE2, PGF2a) и лейкотриенов серии 4, которые играют важную роль регуляторов тромбообразования и воспаления, усугубляя эти процессы.
В ряде исследований, начиная с 1985 г. [22,23], было показано, что прием рыбьего жира приводит к снижению гиперлипидемии, преимущественно за счет уровня ТГ и соответственно – ХС ЛПОНП. При исходно высоком уровне ТГ это сопровождается снижением ХС ЛПНП, что вполне объяснимо, так как ЛПОНП являются предшественниками ЛПНП.
Несколько механизмов лежат в основе снижения уровня ТГ и ЛПОНП в плазме крови. Во–первых, w–3 ПНЖК, содержащиеся в рыбьем жире, снижают синтез в печени ТГ и аполипопротеина (апо) В, что было показано как у человека, так и на перфузируемой печени крыс, а также на изолированных гепатоцитах [22]. Во–вторых, w–3 ПНЖК увеличивают удаление из кровотока ЛПОНП как печенью, так и периферическими тканями, и, в–третьих, увеличивают экскрецию желчных кислот – продуктов катаболизма ХС с кишечным содержимым [23]. Что касается ЛПНП, то в литературе имеются противоречивые данные об эффектах w–3 ПНЖК рыбьего жира на уровень в плазме крови ХС ЛПНП и их основного белка – апо В [22,24,25]. Возможно, это связано как с исходным уровнем ХС ЛПОНП, так и с влиянием различных используемых дозировок w–3 ПНЖК (от 4 до 30 г) в рыбьем жире, которого для обеспечения больших доз w–3 ПНЖК требуется значительное количество, что приводит к повышению общего потребления жира.
При потреблении w–3 ЭПК и ДГК они конкурируют с арахидоновой кислотой (АК) в ряде метаболических превращений эйкозаноидов [26]:
1) ингибируют синтез АК из линолевой кислоты;
2) конкурируют с АК за замещение молекулы ПНЖК во 2–й позиции фосфолипидов клеточных мембран;
3) конкурируют с АК как субстрат реакции с участием фермента циклооксигеназы, ингибируя продукцию тромбоцитами тромбогенного тромбоксана А2, а вместо него продуцируется физиологически неактивный ТХА3, что способствует меньшей агрегации тромбоцитов;
4) в эндотелиальных клетках не снижается продукция простациклина – простагландина I2 (РGI2 ), способствующего взадилатации, но вдобавок к нему из ЭПК синтезируется PGI3, который также содействует вазодилатации. Результатом изменения балланса между АК и w–3 ПНЖК в сторону ЭПК и ДГК является увеличение вазодилатации и уменьшение агрегации тромбоцитов.
Превращения w–3 ПНЖК с участием 5–липоксигеназы вмешиваются в состав другого класса эйкозаноидов – лейкотриенов – модуляторов воспаления. Арахидоновая кислота в составе фосфолипидов клеточных мембран является предшественником лейкотриенов серии 4, которые являются мощными хемоаттрактантами циркулирующих в кровотоке лейкоцитов и моноцитов. Лейкотриены серии 4 в сосудистой стенке способствуют воспалительным и иммунным реакциям. Эйкозапентаеновая кислота вытесняет АК из фосфолипидов клеточных мембран сосудистой стенки и ингибирует продукцию лейкотриена В4. Из ЭПК образуется небольшое количество лейкотриена В5, который менее активен, чем В4, и конкурирует с ним за связывание с рецепторами, приводя таким образом к антивоспалительному эффекту [22].
Описан ряд других антиатеротромбогенных эффектов w–3 ПНЖК [22]:
– увеличение фибринолитической активности вследствие увеличения уровня тканевого активатора плазминогена и снижения активности его ингибитора;
– умеренное снижение артериального давления при мягкой гипертензии;
– снижение вазоспастического ответа на действие катехоламинов и, возможно, ангиотензина;
– увеличение эндотелий–зависимой релаксации коронарных артерий в ответ на действие брадикинина, серотонина, аденозин дифосфата и тромбина.
В литературе были накоплены данные, позволяющие считать, что ЭПК и ДГК, входящие в структуру фосфолипидов клеточных мембран, влияют на биофизические свойства мембран, изменяют их проницаемость и модифицируют функции мембранно–связанных белков: рецепторов, транспортных белков и ферментов посредством изменения микроокружения действия этих белков. Однако более поздние исследования [27] показали, что свободные, то есть не связанные в структуре фосфолипидов ЭПК и ДГК, расположенные в непосредственной близости к белкам клеточных мембран, могут изменять их функцию – например, структуру и функцию ионных каналов.
В конце 80–х годов прошлого века в экспериментах на крысах, которым накладывалась лигатура на коронарную артерию с целью вызвать инфаркт миокарда (ИМ), было замечено, что у тех крыс, которые потребляли с кормом рыбий жир, была достоверно снижена частота вентрикулярных аритмий и смертей по сравнению с животными, получавшими насыщенные жиры [22].
Антиаритмогенное действие w–3 ПНЖК у людей было обнаружено в профилактической программе GISSI Prevenzione trial. В это исследование было включено 11323 больных, перенесших недавно (>3 месяца тому назад) инфаркт миокарда. Антиаритмогенное действие длинноцепочечных w–3 ПНЖК в дозе 1 г в день положительно сказалось на снижении как общей, так и сердечно–сосудистой смертности, а в наибольшей степени – внезапной смертности после перенесенного инфаркта миокарда [28].
Использование в профилактике
ССЗ рыбы и капсул, содержащих рыбий жир
В ряде исследований, проведенных на случайных выборках популяций населения различных регионов мира в конце 80–х и 90–х годах прошлого века, было показано, что повышенное потребление рыбы сопряжено с более низкой смертностью от коронарной болезни сердца и острых эпизодов цереброваскулярной болезни. Более того, было показано, что потребление, как минимум, 35 г рыбы в день сопряжено с 50% снижения смертности от коронарной болезни сердца [22,29]. Повышенное потребление рыбы сопряжено и с более низкой общей смертностью от всех причин. Однако были разные мнения о том, действительно ли длинноцепочечные w–3 ПНЖК (ЭПК и ДГК) имели решающее значение в снижении смертности при повышенном потреблении рыбы. Ведь,с одной стороны, в разных видах рыбы и морских продуктов содержится разное количество длинноцепочечных w–3 ПНЖК [30] (табл. 1) и для того, чтобы потреблять дозы длинноцепочечных w–3 ПНЖК (2–4 г), которые благотворно действуют на уровень липидов, тромбообразование, воспаление и другие биохимические и биологические механизмы, препятствующие атеротромбогенезу, необходимо потреблять значительно завышенные по отношению к физиологической норме количества рыбы и морских продуктов, в которых этих ПНЖК мало. В частности, это относится к нежирным сортам морской рыбы (треска), озерной и речной рыбе (корюшка, окунь), хотя и в них длинноцепочечные w–3 ПНЖК присутствуют. Кроме того, польза рыбы в противоатеросклеротической диете связана и с тем, что она заменяет мясные продукты. Однако надо учитывать, что и в рыбе имеются проатерогенные насыщенные жирные кислоты и холестерин. Очевидно, поэтому в ряде исследований, особенно на популяциях, обычно потребляющих с пищей много рыбы, не удалось показать антиатерогенные эффекты w–3 ПНЖК [20].
При использовании w–3 ПНЖК в кардиологии для коррекции различных атерогенных и тромбогенных нарушений встает вопрос об их источниках и дозировках. В исследованиях на группах людей было обнаружено, что длительное потребление малых доз w–3 ПНЖК (0,5–3,0 г в день) имеет эффекты, близкие к таковым при коротких курсах приема их высоких доз (более 4–х г в день) [26,31]
В отношении применяемых доз w–3 ПНЖК значительно легче их рассчитать при приеме капсул с рыбьим жиром в более или менее очищенном и концентрированном виде. В таблице 2 приведены результаты исследования количества основных биологически значимых для человека w–3 ПНЖК (мг на 1 г жира), в капсулах с рыбьим жиром [32]. Эти капсулы использовались в США как пищевые добавки для профилактики сердечно – сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеротромбозом, поэтому точных дозировок в их описаниях часто не приводится. В работе Chee KM и соавт. [32] количество индивидуальных жирных кислот было определено высокоточным методом капиллярной колоночной газо–жидкостной хроматографии. Было проанализировано 7 образцов капсул с рыбьим жиром производства разных компаний и один образец капсул с жиром тресковой печени. Содержание ЭПК в образцах рыбьего жира из капсул различного производства колебалось в пределах 8,7–26,4% (весовых%), составляя в среднем 17,3%, содержание ДГК колебалось в пределах 8,9–17,4%, в среднем 11,5%. Кроме ЭПК и ДГК, в содержимом капсул имелась и a–линоленовая кислота (18:3 w–3). Таким образом, в содержимом капсул с рыбьим жиром содержалось в среднем 31,9% w–3 ПНЖК и 1,4% w–6 ПНЖК (линолевая кислота). Остальные жировые компоненты содержимого капсул с рыбьим жиром были представлены насыщенными жирными кислотами (табл. 3) в количестве до 32%: миристиновая, пальмитиновая, стеариновая и бегеновая. Значительную долю в содержимом капсул с рыбьим жиром составляют мононенасыщенные жирные кислоты, в среднем 25,1%, основная из них олеиновая кислота (18:1 w–9) – от 10,7 до 20,7% (107,5–206,8 мг/г ). Содержание ХС в капсулах с рыбьим жиром было низким: 0,5–8,3 мг/г. Во всех капсулах содержались жирорастворимые витамины: антиоксидант a–токоферол (витамин Е) 0,62–2,24 мг/г и ретинол (витамин А) 0,4–298,4 мг/г. Масло тресковой печени содержало близкие к рыбьему жиру количества различных видов жирных кислот, но в нем было значительно больше витамина А (2450,1±175,6 мг/г), что в 2,4 раза превышает суточную норму при приеме 1–й капсулы в день. Известно, что в пищевых добавках из масла тресковой печени содержатся значительные количества витаминов А и Д, поэтому число принимаемых в день капсул с такими добавками следует ограничить, чтобы избежать передозировки этих витаминов. При использовании рыбьего жира как источника ЭПК и ДГК надо учитывать, что, кроме них, рыбий жир содержит и w–6 ПНЖК, которые могут конкурировать с w–3 ПНЖК в ряде метаболических реакций и значимо нивелировать ряд положительных эффектов последних. Кроме того, детальное исследование состава жирных кислот различных капсулированных добавок с рыбьим жиром показало, что многие из них содержат примерно столько же насыщенного жира, сколько и w–3 ПНЖК. Ведь среднее содержание в них миристиновой и пальмитиновой НЖК достигает 21%, а общее количество НЖК – 32% [32]. Для сравнения укажем, что содержание НЖК в курятине составляет в среднем 4,2%, в говядине – 10%, в рыбе – 1,2%. Значительный разброс в содержании ПНЖК и НЖК в различных капсулах с рыбьим жиром объясняет описанные в литературе различия в их действии на уровень липидов, особенно атерогенных ЛПНП. В связи с этим Американская ассоциация по изучению сердца не рекомендовала капсулированные пищевые добавки с жиром морских рыб для рутинного приема пациентами без должного врачебного (в том числе лабораторного) контроля.
Потребление большого количества капсул с рыбьим жиром для того, чтобы добиться приема требуемых количеств w–3 ПНЖК, увеличивает общее количество потребляемых жиров, как ненасыщенных, так и насыщенных. А все ПНЖК подвержены процессу переокисления и при недостатке естественных антиоксидантов это ведет к образованию свободных радикалов и сдвигам в сторону повышения атерогенности и канцерогенеза. Но в длительных – 25–летних наблюдениях за большими контингентами людей, потреблявших повышенные количества рыбы, не наблюдалось увеличения заболеваемости или смертности от онкологических заболеваний при снижении смертности от коронарной болезни сердца [4]. Соответствующие этому данные были обнаружены и в экспериментах на животных. В естественных условиях такими антиоксидантами являются витамин Е и витамин С, которые содержатся в рыбе и морепродуктах. Для добавок, представляющих собой капсулы с рыбьим жиром или его концентратом, необходимо добавление в них антиоксидантов (обычно это витамин Е).
Биологически активные добавки в виде капсул, содержащих рыбий жир или его концентрат, которые имеются в аптечной продаже в России, как правило, не содержат полной информации о количестве индивидуальных w–3 ПНЖК, а тем более других жирных кислот в мг/г жира или в процентах. Даже в Регистре лекарственных средств России – в выпусках 2002–2003 годов, где еще можно было найти названия капсул с рыбьим жиром, сведения об их составе крайне ограничены. Из данных таблицы 4 видно, что для нескольких добавок даны проценты содержания только ЭПК и ДГК: для капсул «Мега» 50%, для нескольких видов капсул под названием «Омега 3» – от 15 до 30%. Естественно, возникают вопросы об остальных составных частях этих добавок, и прежде всего о доле НЖК. Наиболее расширенные данные опубликованы об «Эйконоле», состав жирных кислот которого тоже нельзя считать утешительным, ведь в нем содержится наряду с 28% ЭПК и ДГК, 30% НЖК, которые, очевидно, мешают проявлениям положительных влияний ненасыщенных жирных кислот на факторы риска атеротромбоза и связанных с ним ССЗ. Однако несмотря на это, для «Эйконола» в оптимальной дозе 2,4 г w–3 ПНЖК в день при лечении больных ИБС в течение 3–х месяцев описан ряд положительных эффектов в отношении его влияния на атерогенные дислипопротеидемии, показатели гемостаза, частоту суправентрикулярных экстрасистолий, на мозговой и магистральный кровоток [33].
Сочетание в различных капсулах с рыбьим жиром длинноцепочечных w–3 ПНЖК (ЭПК и ДГК) с НЖК, обладающими проатерогенным действием, является, конечно, нежелательным. Несмотря на это, в течение последних 20–25 лет накопились довольно убедительные научные экспериментальные, эпидемиологические и клинические данные, свидетельствующие о том, что даже в этих условиях антиатеротромбогенные механизмы действия длинноцепочечных w–3 ПНЖК реализуются в снижении уровня биологических факторов риска ССЗ. И стало очевидным, что оптимальным является производство и использование препаратов, содержащих большую долю ЭПК и ДГК и не содержащих НЖК.
В настоящее время в России зарегистрирован капсулированный лекарственный препарат «Витрум® кардио ОМЕГА–3», состоящий на 99,8% из этиловых эфиров w–3 ПНЖК, в том числе на 50% ЭПК и ДГК, таким образом, в одной капсуле содержится 300 мг ЭПК и 200 мг ДГК. Кроме того, в каждой капсуле препарата содержится 2,0 мг витамина Е, то есть такое количество, которое необходимо для предупреждения окисления ПНЖК. Насыщенных жирных кислот в препарате «Витрум® кардио ОМЕГА–3» не содержится.
В связи с описанными особенностями состава нового лекарственного препарата «Витрум® кардио ОМЕГА–3» можно полагать, что его эффектам не будут мешать примеси насыщенных и w–6 ненасыщенных жирных кислот, как это имеет место в других капсулированных препаратах рыбьего жира. Это позволит применять меньшие количества капсул для достижения, например, гиполипидемического или антитромбогенного эффектов. Меньшему числу принимаемых капсул в день и, соответственно, меньшему количеству общего жира способствует, кроме того, большее абсолютное количество ЭПК и ДГК в каждой капсуле (табл. 2,4). Однако конкретные дозировки «Витрум® кардио ОМЕГА–3» для достижения гиполипидемического, антиагрегантного, гипотензивного и регулирующего сердечный ритм действия будут определены только после проведения соответствующих планируемых клинических испытаний этого препарата.

Литература
1. Kromann N, Green A. Epidemiological studies in Upernavik district, Greenland. Acta Med Scand. 1980; 208: 401–406
2. Bjerregaard P, Dyeberg J. Mortality from ischaemic heart disease and cerebrovascular disease
in Greenland. Int J Epidemiol. 1988; 17: 514–520.
3. Kromhout D, Bosschieter EB, Coulander CDL. The inverse relation between fish consumption and 20–year mortality from coronary heart disease (Zutphen dietary study).
N Engl J Med. 1985; 312: 1205–1209.
4. Shekelle RB, Missell LV, Paul O et al. Fish consumption and mortality from coronary heart disease. N Engl J Med. 1985; 313: 820–824.
5. Dolecek TA, Grandits G. Dietary polyunsaturated fatty acids and mortality in the multiple risk factor intervention trial (MRFIT). In: Simopoulos A, Kifer RR, Martin RE, Barlow SE (Eds). Health Effects of ?–3 Polyunsaturated Fatty Acids in Seafoods. World Rev Nutr Rev Diet. 1991; 66: 205–209.
6. Vollset SE, Heuch I, Bjelke E. Fish consumption and coronary heart disease. N Engl J Med. 1985; 313: 820.
7. Curb JD, Reed DM. Fish consumption and coronary heart disease. N Engl J Med. 1985; 313: 821.
8. Lapidus L, Andersson H, Bengtsson C, Bosaeus I. Dietary habits in relation to incidence of cardiovascular disease and death in women: a 12–year follow–up of participants in the population
study of women in Gothenburg, Sweden. Am J Clin Nutr. 1986; 44: 444–451.
9. Hunter DJ, Kazda I, Chockalingam A, Fodor JG. Fish consumption and cardiovascular mortality in Canada: an inter–regional comparison. Am J Prev Med. 1988; 4: 5–9.
10. Morris MC, Manson JE, Rosner B et al. A prospective study of fish consumption on cardiovascular disease. Circulation. 1992; 86 (Suppl. 1): 1–463.
11. Dyeberg J, Bang HO, Stoffersen E et al. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis? Lancet. 1978; 2: 117–119.
12. Bang HO, Dyeberg J, Sinclair HM. The composition of Eskimo food in North Western Greenland. Am J Clin Nutr. 1980; 33: 2657–2659.
13. Bang HO, Dyeberg J, Nielsen AH. Plasma lipid and lipoprotein pattern in Greenlandic West Coast Eskimos. Lancet. 1971; 1: 1143–1145
14. Hirai A, Terano T, Tamura Y, Yoshida S. Eicosapentaenoic acid and adult diseases in Japan: epidemiological and clinical aspects. J Intern Med. 1989; 225 (Suppl. 1): 69–73.
15. Kagava Y, Nishizawa M, Suzuki M et al. Eicosapolyenoic acids of serum lipids of Japanese Islanders with low incidence of cardiovascular diseases. J Nutr Sci Vitaminol. 1982; 28:441–445.
16. Robinson D, Dai J. Low plasma triglyceride levels in lake dwelling East African tribesmen – a fishy story? Int J Epidemiol. 1986; 15: 183–188.
17. Bulliyya G, Reddy KK, Reddy GPR et al. Lipid profiles among fish–consuming coastal and non–fish–consuming inland populations. Eur J Clin Nutr. 1990; 44: 481–486.
18. Gerasimova E, Perova N, Ozerova I et al. The effect of dietary n–3 polyunsaturated fatty acids on HDL cholesterol in Chucot residents vs. Muscovites. Lipids. 1991; 26: 261–266.
19. Bonaa KH, Bjerve KS, Nordoy A. Habitual fish consumption, plasma phospholipids fatty acids, and serum lipids: the Tromso Study. Am J Clin Nutr. 1992; 55: 1126–1132.
20. Tinoco J. Dietary requirements and functions of ? –linolenic acid in animals. Prog Lipid Res.1982; 21:1–45.
21. Holman RT. Nutritional and metabolic interrelationships between fatty acids. Fed Proc, 1964; 23: 1062–1067.
22. Leaf A, Weber PC. Cardiovascular effects of n–3 fatty acids. N Engl J Med. 1988; 318 (9): 549–557.
23. Phillipson BE, Rothrock DW, Connor WE et al. Reduction of plasma lipids, lipoproteins and apoproteins by dietary fish oibs in patients with hypertriglyceridemia N Engl J Med. 1985; 312: 1210–1216.
24. Sullivan DR, Sanders TA., Trayner IM.et al. Paradoxal elevation of LDL apoprotein B levels in hypertriglyceridaemic patients and normal subjects ingesting fish oil. Atherosclerosis 1986; 61: 129–134.
25. Harris WS, Fish oils and plasma lipid and lipoprotein metabolism in humans: a critical review. J Lipid Res. 1989; 30: 785–807
26. von Schacky C, Fischer S, Weber PC. Long term effects of dietary marine ?–3 fatty acids upon plasma and cellular lipids, platelet function, and eicosanoid formation in humans J Clin Invest. 1985; 76: 1626–1631.
27. Kang JX, Leaf A, Evidence that free polyunsaturated fatty acids modify Na+ channels by directly binding of the channel proteins. Proc Natl Acad Sci USA, 1996; 93: 3542–354.
28. GISSI –Prevenzione Investigrtors. Dietary supplementation with ?–3 polyunsaturated fattyacids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI –Prevenzione trial. Lancet.1999; 384: 447–455.
29. Kromhout D, Bosschieter EB, de Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20–year mortality from coronary heart disease (Zutphen dietary study) N Engl J Med. 1985; 312: 1205–1209.
30. Schmidt EB, Kristensen SD, Caterina RD, Illingworth DR. The effects of fatty acids on plasma lipids and lipoproteins and other cardiovascular risk factors in patients with hyperlipidemia. Atherosclerosis. 1993; 103: 107–121.
31. Knapp HR, Reily JA, Alessandrini P et al. In vivo indexes of platelet and vascular function during fish oil administration in patients with atherosclerosis. N Engl J Med. 1986; 314: 937–942.
32. Chee KM, Gong JX, Rees DMG et al. Fatty acid content of marine oil capsules. Lipids. 1990; 25: 523–528.
33. Прохорович ЕА, Исаев ВА. Лечебно–профилактическое действие Эйконола при ишемической болезни сердца и стенокардии. «КАРДИОЛОГИЯ–99». Изд–во Мораг Экспо. 1999:313–322.