string(5) "18650"

Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать клиницисту быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В этом случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных этиологических агентах конкретных нозологических форм инфекционных заболеваний, спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной резистентности к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее представляется наиболее важным при планировании антибактериальной терапии инфекций в стационаре, где отмечается наиболее высокий уровень приобретенной резистентности, а недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.
Возросший уровень резистентности госпитальных возбудителей инфекций следует учитывать при планировании антибиотикотерапии. Знание основных тенденций резистентности наиболее важных возбудителей госпитальных инфекций необходимо при выборе антибиотика для конкретного больного, а также при разработке программ эмпирической антибактериальной терапии в стационаре.
В этиологической структуре госпитальных инфекций ведущая роль принадлежит грамотрицательным микроорганизмам. Именно при этих инфекциях наблюдаются наибольшие сложности в выборе адекватного режима антибиотикотерапии, так как для этих возбудителей характерны как множественные и сложные механизмы резистентности, так и формирование полирезистентности в процессе проведения антибиотикотерапии. Проблема осложняется тем, что в рутинной лабораторной практике часто не удается выявить резистентность in vitro, что приводит к ошибочным рекомендациям по выбору адекватного режима терапии.
В современной клинической практике наиболее значимые проблемы антибиотикорезистентности связаны с представителями семейства энтеробактерий и неферментирующих бактерий.
Enterobacteriaceae
В течение многих лет цефалоспорины III поколения рассматривались, как препараты выбора при лечении госпитальных инфекций, вызванных Enterobacteriaceae. Однако в последние годы отмечено существенное увеличение устойчивости энтеробактерий к этой группе антибиотиков. Наиболее важный механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам связан с продукцией b–лактамаз, причем наибольшую угрозу представляют b–лактамазы расширенного спектра (БЛРС), способные гидролизовать цефалоспорины I–III поколений и частично – цефалоспорины IV поколения. К наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов относятся b–лактамазы класса С (AmpC). Практически важные свойства этих ферментов представлены в таблице 1.
БЛРС локализуются на плазмидах и гидролизуют большинство b–лактамных антибиотиков – пенициллины, цефалоспорины I, II и III поколения (частично – IV поколения) и азтреонам. Кроме того, микроорганизмы, продуцирующие БЛРС, часто устойчивы к другим классам антибиотиков, включая аминогликозиды и фторхинолоны. Таким образом, энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, можно определенно отнести к полирезистентным бактериям [1]. Благодаря плазмидной локализации генов распространение БЛРС среди возбудителей инфекционных болезней человека, и прежде всего возбудителей госпитальных инфекций, приняло угрожающий характер.
Продуцентами БЛРС могут быть различные энтеробактерии, но наиболее часто они определяются у Klebsiella spp. и Escherichia coli, реже наблюдаются у Proteus mirabilis, Salmonella enterica. В связи с плазмидной локализацией эти ферменты могут легко передаваться другим энтеробактериям, что объясняет госпитальные вспышки инфекций, вызванных БЛРС–продуцирующими бактериями [2].
Частота БЛРС–продуцирующих возбудителей госпитальных инфекций различается среди медицинских учреждений. В недавно проведенном многоцентровом европейском исследовании было установлено, что 25% штаммов Klebsiella spp. являются продуцентами БЛРС [3]. В других исследованиях было показано, что частота БЛРС–продуцирующих штаммов Klebsiella spp. составляет 21–58% [4,5]. По данным многоцентрового исследования «Micromax», проведенного в отделениях интенсивной терапии стационаров г. Москвы в 1999 г., частота продукции БЛРС у Klebsiella spp. наблюдается в 0–93%, у E. coli – в 8–48% [Сидоренко С.В., 2000]. По данным многоцентрового исследования MYSTIC, в Европе наибольшая частота БЛРС в отделениях реанимации и интенсивной терапии отмечается в России, Польше и Турции.
Штаммы энтеробактерий, продуцирующие БЛРС, наиболее распространены в отделениях интенсивной терапии, неонатальной реанимации, термической травмы, трасплантации.
Практические сложности связаны с тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности часто (до 30%) не выявляют этот механизм резистентности, поэтому при выделении энтеробактерий (прежде всего, Klebsiella spp. или E. coli), устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие цефалоспорины III поколения будут не эффективны. Сниженная чувствительность in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения является косвенным признаком продукции БЛРС. Дополнительным аргументом продукции БЛРС является увеличение диаметра зоны подавления роста микроорганизмов в агаре при добавлении к диску с цефтазидимом диска, содержащего клавулановую кислоту [6].
Механизм устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий, связанный с продукцией БЛРС, имеет большое клиническое значение. В многочисленных исследованиях показано, что летальность достоверно выше при инфекциях, вызванных БЛРС–продуцирующими бактериями [1]. В настоящее время установлены факторы, увеличивающие риск инфекции, вызванной БЛРС–продуцирующими бактериями (табл. 2) [7].
Практически важно, что устойчивость штаммов Klebsiella spp. или E. coli – продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения часто ассоциируется с устойчивостью к аминогликозидам, иногда – к фторхинолонам. Активность in vitro и клиническую эффективность в отношении этих микроорганизмов могут сохранять ингибитор–защищенные b–лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам), однако наиболее надежным режимом антибактериальной терапии являются карбапенемы – имипенем, меропенем. Так, D. Paterson показал, что чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных из крови, составляет 100% для имипенема и меропенема, 80% – для фторхинолонов и цефепима, 60% – для амикацина, в то же время летальность составила 4% при применении карбапенемов, 36% – при применении фторхинолонов, 40% – цефалоспоринов и 50% – защищенных пенициллинов [8]. В другом исследовании также было показано, что летальность при лечении карбапенемами инфекций, вызванных БЛРС–продуцирующими штаммами K. pneumoniae, была существенно ниже по сравнению с другими антибиотиками [9]. Клинически значимых различий между имипенемом и меропенемом в отношении БЛРС не наблюдается.
Данные об эффективности других антибактериальных препаратов в отношении БЛРС (пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат, цефепим) противоречивы [6]. Наши данные свидетельствуют, что цефепим сохраняет хорошую клиническую и бактериологическую эффективность при лечении нозокомиальной пневмонии, вызванной продуцентами БЛРС [10].
Штаммы микроорганизмов, продуцирующих БЛРС, с высокой частотой демонстрируют ассоциированную устойчивость к антибиотикам других групп. Частота ассоциированной устойчивости к гентамицину может достигать 80%, к ципрофлоксацину 40–60% [11]. В определенной части случаев в связи с эффектом гиперпродукции БЛРС неэффективными при соответствующих инфекциях оказываются и ингибитор–защищенные b–лактамы. В подобной ситуации единственными средствами, сохраняющими высокий уровень эффективности, остаются карбапенемы.
С практической точки зрения важно, что если в медицинском учреждении отсутствуют данные о частоте продукции энтеробактериями БЛРС, назначение цефалоспоринов III поколения при госпитальных инфекциях, вызванных Klebsiella spp. E. coli, нецелесообразно; нецелесообразно назначение цефалоспоринов и при устойчивости Klebsiella spp. или E. coli хотя бы к одному из тестируемых препаратов III поколения. Наиболее надежными антибиотиками в этих ситуациях являются карбапенемы – имипенем или меропенем. В качестве альтернативы возможно использование защищенных b–лактамов или цефепима (оптимально – при установленной к ним чувствительности).
Хромосомные b–лактамазы класса С (АмрС)
Эти b–лактамазы кодируются геном, локализующимся в хромосомах, поэтому в отличие от плазмидных БЛРС обычно не передаются другим энтеробактериям. В то же время они характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения. С феноменом гиперпродукции может быть связана недостаточная эффективность цефалоспоринов или рецидивы инфекции при применении этих препаратов.
Наиболее частыми гиперпродуцентами АмрС b–лактамаз являются Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Morganella morganii, P. aeruginosa [1].
Хромосомные b–лактамазы гидролизуют все цефалоспорины (кроме цефепима). Ингибиторы b–лактамаз не активны в отношении этих ферментов, поэтому защищенные препараты не имеют преимуществ. Наиболее надежными антибактериальными средствами в отношении энтеробактерий, продуцирующих АмрС b–лактамазы, являются карбапенемы и цефепим. Чувствительность этих бактерий к фторхинолонам вариабельна.
Неферментирующие
грамотрицательные бактерии
Наиболее важными среди них с клинических позиций являются P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Особенностью этих микроорганизмов является непредсказуемый фенотип устойчивости, поэтому наиболее надежный режим терапии может быть выбран на основании данных о чувствительности их in vitro. P. aeruginosa и Acinetobacter spp. редко являются первичными инфекционными агентами (за исключением больных с иммунодефицитом). Инфекции, вызванные этими бактериями, как правило, вторичные, возникающие на фоне применения антибиотиков широкого спектра.
Pseudomonas aeruginosa
Синегнойная палочка является частым возбудителем госпитальных инфекций, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Благодаря способности существовать во влажной среде P. aeruginosa контаминирует разнообразные растворы (в том числе и дезинфектанты), оборудование и поверхности. Следствием широкого распространения P. aeruginosa в госпитальной среде является быстрая колонизация ею слизистых оболочек и кожных покровов пациентов. С практических позиций в отделениях реанимации при выделении P. aeruginosa важно отличать инфекцию от колонизации, так как последняя происходит достаточно быстро: в течение 2–3 дней после интубации или постановки мочевого катетера этот микроорганизм, как правило, начинает выделяться из трахеального аспирата или мочи [12]. Показано, что определенные ситуации повышают риск развития инфекций, вызванных P. aeruginosa (табл. 3).
P. aeruginosa обладает многочисленными факторами вирулентности, причем мощным индуктором системной воспалительной реакции является липополисахарид этого микроорганизма. Для P. aeruginosa характерны различные механизмы устойчивости – гиперпродукция хромосомных b–лактамаз, снижение проницаемости клеточной стенки для антибиотиков, активное выведение препарата из клетки.
Вследствие наличия у P. aeruginosa различных факторов вирулентности инфекции, ею вызываемые, потенциально опасны и обычно характеризуются тяжелым (иногда молниеносным) течением. В частности, приводятся данные о высокой летальности при госпитальной пневмонии у больных на ИВЛ, вызванной P. aeruginosa (50% и выше) [12]. В связи с наличием у P. aeruginosa различных механизмов устойчивости нередки случаи выделения штаммов этого микроорганизма с множественной устойчивостью к большинству, а иногда и ко всем антибиотикам. Поэтому лечение инфекций, вызванных P. aeruginosa, достаточно сложно и малоэффективно без адекватного микробиологического контроля, учитывая плохо прогнозируемую чувствительность этого микроорганизма. Характерной особенностью P. aeruginosa является быстрое формирование устойчивости в процессе лечения, что диктует необходимость проведения комбинированной терапии.
Природную активность против синегнойной палочки проявляют многие антибиотики, однако высокий уровень приобретенной резистентности госпитальных штаммов этого микроорганизма существенно ограничивает спектр потенциально эффективных препаратов. Наблюдаются выраженные вариации в частоте устойчивости P. aeruginosa к различным антибиотикам в разных стационарах. Чувствительность P. aeruginosa к антипсевдомонадным антибиотикам в каждом конкретном случае предсказать сложно. Практически не отмечается резистентности, P. aeruginosa только к полимиксину, однако этот антибиотик в настоящее время малодоступен.
По результатам многоцентровых международных исследований мониторинга резистентности в ОРИТ (SENTRY, MYSTIC), наилучшая чувствительность P. aeruginosa во всех регионах мира отмечается к меропенему и амикацину, несколько меньшая – к пиперациллину, имипенему, цефтазидиму, цефепиму, ципрофлоксацину [13].
В нашей стране в большинстве ОРИТ наименьший уровень устойчивости P. aeruginosa отмечается к цефалоспоринам III–IV поколений (цефтазидим, цефепим), карбапенемам (меропенем, имипенем) и амикацину. По всей видимости, эти препараты и могут рассматриваться в качестве средств выбора при эмпирической терапии псевдомонадной инфекции. Клиническая эффективность антипсевдомонадных цефалоспоринов и карбапенемов сравнима.
Препаратами 1–го ряда при пневмонии на ИВЛ, вызванной P. aeruginosa, в настоящее время остаются антипсевдомонадные цефалоспорины (цефтазидим, цефепим) или пиперациллин/тазобактам; карбапенемы следует рассматривать, как резервные средства при неэффективности препарата первого ряда или устойчивости к ним in vitro [13].
Acinetobacter spp.
Маловирулентный микроорганизм, как правило, не вызывающий суперинфекции у ослабленных или иммунокомпрометированных больных, получающих длительную антибактериальную терапию, на фоне которой происходит элиминация чувствительных микроорганизмов и селекция устойчивых штаммов Acinetobacter, проявляющих устойчивость к большинству антибиотиков. Прогнозировать эффективность антибактериальных препаратов в случае выделения этих микроорганизмов сложно, лечение должно проводиться с учетом чувствительности. Для этого микроорганизма характерно также развитие устойчивости к антибиотикам на фоне лечения.
Наиболее надежными средствами при инфекции, вызванной Acinetobacter spp., являются карбапенемы – имипенем и меропенем, а также комбинированные препараты пенициллинов и цефалоспоринов с сульбактамом – ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам (за счет собственной активности сульбактама в отношении Acinetobacter). Эффективность других режимов терапии (цефтазидим + амикацин, цефепим, ципрофлоксацин) менее надежна.
Заключение
Таким образом, в современных условиях знание основных тенденций антибиотикорезистентности возбудителей госпитальных инфекций является определяющим в выборе адекватных программ этиотропной и эмпирической антибактериальной терапии. С учетом обсужденных наиболее важных механизмов резистентности грамотрицательных возбудителей госпитальных инфекций можно сформулировать рациональные рекомендации по выбору антибактериального препарата для этиотропной терапии. Исходя из этих рекомендаций можно проводить планирование эмпирической антибактериальной терапии. Причем в последние годы с учетом глобального распространения в ОРИТ полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий наиболее надежными средствами эмпирической терапии госпитальных инфекций, особенно тяжелых и жизнеопасных, являются карбапенемы.

Литература
1. Nathisuwan S, Burgess DS, Lewis JS. Pharmacotherapy 2001; 21 (8): 920–8.
2. Knothe H, Shah P, Kremery V, et al. Infection 1983; 11: 315–7.
3. Babini GS, Livermore DM. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 183–9.
4. Fluit AC, Jones ME, Schmitz FJ, et al. Clin infect Dis 2000; 30: 454–60.
5. Gunseren F, Mamikoglu L, Ozturk S, et al. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 373–8.
6. Paterson DL. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 697–701.
7. Rahal JJ. Clin Microb Infect 2000; 6 (Suppl 2): 2–6.
8. Paterson DL. [abstract]. 21st ICC, Birmingham, 1999.
9. Schiappa DA, Hayden MK, Matushek MG, et al. J infect Dis 1996; 174: 529–36.
10. Romashov O, Yakovlev S, Sidorenko S, Berezin A. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, 1–4 May 2004. Abstract P751.
11. Andes D., Craig W.A. [Abstract]. 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 2001.
12. Pollack M. Pseudomonas aeruginosa. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th ed. (Ed. By Mandell GL, Bennett JE, Dolin R). Churchill Livingstone, London, UK, 1995. – pp.1980–2003.
13. Giamarellou H. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 229–33.