string(5) "18712"

Для ревматологов, врачей общей практики, а также врачей других специальностей, встречающих в своей работе пациентов с подагрой, первой задачей является купирование острой атаки артрита. Выбор препарата основывается на личной приверженности врача к определенной группе препаратов, его информированности об эффективности и безопасности данного лекарственного средства, а также на наличии сопутствующей патологии у конкретного больного. На современном этапе терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) стоит на первом месте в лечении как острого приступа, так и хронического поражения суставов при подагре. Одним из перспективных направлений является применение селективных ингибиторов ЦОГ–2. Поскольку в настоящее время достаточно данных, свидетельствующих о том, что основные терапевтические эффекты НПВП являются результатом ингибирования ЦОГ–2, а развитие побочных реакций связано с ингибированием ЦОГ–1, следовательно, использование «классических» НПВП ведет к подавлению обеих изоформ циклооксигеназы, что при достаточном противовоспалительном эффекте сопряжено с повышенным риском развития побочных реакций [2]. Наиболее частыми из них являются НПВП–гастропатия, поражения почек и печени, артериальная гипертензия, развитие периферических отеков. Опыт применения ингибиторов ЦОГ–2 в клинической практике свидетельствует, что основная задача, которая ставилась при разработке данного класса препаратов – снижение токсичности в отношении ЖКТ, решена весьма успешно путем выбора эффективной противоязвенной терапии [3]. Наряду с поражением ЖКТ все НПВП потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. Риск сердечно–сосудистых и почечных осложнений особенно высок у людей пожилого возраста, а также страдающих соответствующими сопутствующими заболеваниями, что в первую очередь актуально для больных подагрой. Было опубликовано лишь одно исследование, в котором сравнивалась эффективность селективного ингибитора ЦОГ–2 эторикоксиба при подагрическом артрите и индометацина [3].
В ГУ Институте ревматологии было проведено открытое контролируемое исследование по эффективности нимесулида (Нимесил®, «Берлин–Хеми») при остром и хроническом подагрическом артрите. Первый этап нашего исследования, который был преимущественно направлен на изучение эффективности препарата, показал блестящий потенциал препарата в отношении подагрического воспаления [4].
Не менее важным вопросом является безопасность терапии, для чего необходимо учитывать особенности болезни в целом. Хорошо известно, что подагра сопровождается широким спектром метаболических нарушений, среди которых на первом месте находятся артериальная гипертензия, поражение печени и почек различного генеза, сахарный диабет 2 типа. Более того, большинство больных с подагрой – это люди средних и старших возрастных групп, в связи с чем необходимо учитывать возрастные изменения внутренних органов и полипрагмазию, приводящую к увеличению числа побочных реакций. В настоящее время нами накоплен опыт лечения 52 больных, и в этой работе мы подключили некоторые специальные исследования для оценки безопасности применения Нимесила.
Материал и методы
В исследование вошло 52 больных мужчин подагрой, диагноз удовлетворял критериям Валласа [5]. Возраст больных составил 35–79 лет (в среднем – 52,4 года), средняя длительность болезни составила 6,7 лет, при этом у 13 больных – более 10 лет. У 38 больных отмечался острый артрит, у 30 из них частота атак в год составила от 1 до 4, а у 8 отмечалось непрерывно рецидивирующее течение артрита. У 14 больных отмечался хронический артрит. Поражение одного сустава (плюснефалангового 1 пальца) отмечалось у 21 больного, поражение 2–3 суставов – у 24 больных, тенденция к полиартикулярному течению (4–6 суставов) – у 7 больных. Длительность артрита до начала лечения была в среднем 26 дней (1–150 дней). В первые 10 дней артрита обратился 31 больной, в течение первого месяца – 7 больных, 14 больных обратилось позже (максимальный срок воспалительных явлений – 5 месяцев).
26 больных до назначения Нимесила принимали другие НПВП (диклофенак, индометацин), из них 14 больных с хроническим течением артрита. Замена одного препарата на другой происходила только в случае неэффективности используемого ранее препарата, которая расценивалась как отсутствие или недостаточный эффект на суставной синдром в течение не менее 7 дней непрерывного применения.
У 21 больного при включении в исследование обнаружено повышение АД > 140 и 90 мм рт.ст. Дозы гипотензивных препаратов оставались неизменными у тех больных, которые использовали данную терапию.
Нимесил назначался в стандартной дозе по 100 мг в сутки дважды в день, в течение 14 или 21 дня. Длительность курса лечения зависела от динамики клинических проявлений, определяемых больным и врачом, но обязательно до полного купирования артрита. 21 день терапии потребовался 14 больным с хроническим подагрическим артритом.
Клиническая оценка врачом осуществлялась в 1, 5, 14 дни и в случае 21–дневного курса – в последний день приема препарата.
На первом этапе оценивалась эффективность препарата по следующим показателям:
1. Индекс припухлости суставов в баллах (0 – нет припухлости, 1 – пальпируемая припухлость, 2 – видимая припухлость, 3 – выраженная припухлость).
2. Гиперемия кожных покровов над суставом в баллах (0 – нет, 1 – неяркая, слабая, 2 – средняя, умеренная, 3 – выраженная).
3. Суставной индекс в баллах (0 – нет боли, 1 – боль при пальпации, о которой больной говорит, 2 – боль при пальпации, заставляющая больного скорчить гримасу, 3 – боль при пальпации, заставляющая больного отдернуть пораженную конечность).
4. Боль в покое и при движении, оцененная по визуально–аналоговой шкале (ВАШ) в мм.
5. Характер боли и уровень функциональной активности (больные заполняли в каждый визит модифицированный вопросник Остверсти).
6. Уровень артериального давления (измерялось ручным методом).
7. Клинический и биохимический анализы крови (проводились в первый и последний визит).
На втором этапе исследования у 20 больных проведена оценка безопасности препарата, в связи с чем дополнительно исследовалась скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и проводилось двукратное суточное мониторирование АД (СМАД) – в первый и последний визиты.
Компьютерная обработка результатов осуществлялась при помощи пакета статистических программ Statistica, version 5.
Результаты и обсуждение
Основным проявлением подагры является артрит, один из самых болезненных среди всех заболеваний суставов. С целью эффективного и безопасного купирования поражения суставов используются различные группы препаратов, основными из которых являются НПВП. При этом важен не только выбор препарата, но и продолжительность терапии. Принимая во внимание общепринятое мнение экспертов, больным рекомендовался прием препарата до полной резолюции артрита и далее еще несколько дней – для профилактики быстро развивающегося последующего обострения. В нашем предыдущем открытом исследовании решение о сроках терапии принималось только на основании динамики клинических проявлений артрита, определяемых совместно больным и врачом, но обязательно до полного его купирования [4]. Интересно, что в цитируемом выше исследовании по эффективности эторикоксиба курс лечения острого артрита составил 14 дней, несмотря на выраженный эффект уже к 8 дню терапии [3]. Учитывая данный опыт, разделение больных по длительности терапии происходило в зависимости от клиники артрита, и 14–дневный курс оказался эффективным у 38 больных, а 14 больным потребовалось продление терапии еще на одну неделю (в связи с сохраняющимися воспалительными явлениями в суставах). После окончания исследования были выявлены те факторы, которые повлияли на длительность курса терапии. Следует остановиться на основных из них: это длительность текущего обострения, которая составила 52 дня в группе больных с 21–дневным курсом терапии и 10 дней – с 14–дневным курсом (p<0,01); количество пораженных суставов преобладало в группе более длительного приема Нимесила, в среднем 3,2 и 1,6 суставов, соответственно (p<0,02); общая продолжительность болезни также внесла свой вклад (12,3 и 4,3 года, соответственно (р<0,005)); частота приступов за последний год, которая составила 7,1 атаки артрита у больных с 21–дневным курсом терапии и 3,3 атаки с 14–дневным курсом, (р<0,0003). Таким образом, можно говорить о значимости данных показателей для принятия решения о длительности курса противовоспалительной терапии, а также прогнозировании возможных осложнений, которые могут быть связаны с длительным приемом НПВП у конкретного больного. Учитывая полученные данные по средней длительности курса, достаточного для купирования острого и хронического артрита (14 и 21–й день соответственно), мы применили этот подход в нашей повседневной клинической практике.
Как видно из таблицы 1, при первом осмотре у всех больных были практически максимально выражены признаки воспаления по всем показателям. Обращали на себя внимание выраженность гиперемии кожных покровов и припухлость пораженных суставов, также как и выраженность боли в покое и при движении. В результате проводимой терапии динамическое наблюдение показало быстрое наступление положительного эффекта: уже на 5–й день терапии отмечалось уменьшение воспалительных и болевых явлений в суставах в два раза. У всех больных с острым артритом к 14 дню, но, что более важно, у всех больных с хроническим артритом к 21 дню было достигнуто полное купирование такового. Приведенные данные свидетельствуют о хорошей эффективности курсов Нимесила у больных с различной длительностью артрита, при условии полного купирования всех симптомов воспаления суставов.
Таблица 2 отражает динамику субъективной оценки больными интенсивности боли и пределы двигательной активности. Наибольший интерес вызывает не только выраженная интенсивность боли (что соответствует классическим проявлениям подагрического артрита, как одного из самых болезненных), но и наглядное свидетельство того, к каким последствиям в реальной жизни больного приводит артрит и насколько снижается при этом индекс трудоспособности. Так, значительно ограничивалась функция ходьбы: у большинства больных она составляла не более 200 метров. Показательным можно считать то, что снижение участия в общественной жизни оказалось для больных с подагрой наиболее значимым, так как именно по этому разделу опросника был набран самый высокий средний балл – 3,1, что характерно для больных с подагрой, поскольку большинство из них сохраняют активную жизненную позицию. Отмечались изменения в длительности сна и т.д. Таким образом, суммарный балл по опроснику, отражающему субъективную оценку больным своего состояния, достигал только половины возможностей здорового человека и составил 49% трудоспособности. Тем не менее уже к 5 дню приема Нимесила отмечалась выраженная положительная динамика индекса нетрудоспособности Осверсти, который уменьшился в 2 раза, а в конце терапии, независимо от ее продолжительности, все участники исследования были готовы вернуться к своим повседневным обязанностям, без ограничения выполняемых ими работ.
Результаты исследований биохимического и клинического анализа крови приведены в таблице 3. Настоящее исследование представляет интерес в связи с оценкой состояния функции печени у больных, принимавших Нимесил в течение 2–3 недель. Данная когорта больных может рассматриваться как группа лиц с высоким риском развития гепатотоксических реакций, учитывая свойственные больным с подагрой пристрастия к алиментарным нарушениям, приему алкоголя, а также целому ряду метаболические расстройств, которые являются факторами, оказывающими негативное влияние на состояние печени. Наличие исходного повреждения гепатоцитов подтверждалось повышением аминотрансфераз (АЛТ у 25%, АСТ у 15% больных), причем у некоторых больных уровень АЛТ был в 2–2,5 раза выше нормы. Повышение g – ГТ отмечалось у 50% больных. Использование Нимесила не привело к отрицательной динамике биохимических показателей, характеризующих состояние гепатоцитов, за исключением 1 больного, имевшего исходно повышенный уровень АЛТ. Напротив, у ряда больных отмечалось снижение уровня АЛТ, АСТ и g – ГТ, что, вероятно, явилось следствием разъяснительной беседы, проводимой врачами, и перехода на диетическое питание, отказа от приема алкоголя.
Оценка функции почек у больных подагрой при применении НПВП имеет большое значение по нескольким причинам. Во–первых, повреждение почек является частым признаком у больных подагрой. Генез поражения обусловлен рядом причин: собственно гиперурикемией и образованием тофусов, возрастом, сосудистыми факторами риска, в частности, гипертриглицеридемией и гипертензией [7,8]. Во–вторых, хорошо известно влияние «классических» НПВП, которые, поступая в организм, в наибольшей степени скапливаются в зоне воспаления, а также облигатно повреждают интерстиций почек, что ведет в дальнейшем к развитию ХПН и артериальной гипертензии, что особенно актуально для пожилых больных, составляющих основную когорту пациентов с подагрой. Динамический контроль уровня креатинина и мочевины в сыворотке, а также скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не выявил значимых изменений данных показателей. Средние уровни СКФ до и после терапии составили 118,2±50,0 мл/мин и 141,8±98,0 мл/мин, соответственно. Хотя при сочетании подагры с диабетом 2 типа у 2 пожилых больных отмечалось клинически значимое, но обратимое в дальнейшем снижение СКФ.
При проведении оценки безопасности применения Нимесила у больных с подагрическим артритом одной из задач было оценить влияние на артериальное давление. При применении ручного метода измерения АД в каждый визит, мы не отметили какого–либо существенного движения в динамике АД. Применение суточного мониторирования АД (СМАД) показало, что у больных без АГ, получающих Нимесил, изменение средних значений САД/ДАД были недостоверными и составили 2–5 мм рт.ст., незначительно менялись показатели вариабельности (ИВ), достоверно улучшался суточный профиль АД. У трети больных отмечалось повышенное АД, максимально до 200/130 мм рт.ст., все эти пациенты получали гипотензивную терапию (ингибиторы АПФ и b–блокаторы). При двухнедельном приеме препарата у таких больных показатели СМАД не изменились, а по некоторым значениям даже уменьшились. Достоверно снизилось САД (на 16 мм рт.ст.) и ДАД (на 8 мм рт.ст.), нормализовался суточный ритм (рис. 1). Возможно, что это частично связано со значительным уменьшением болевого синдрома.
Переносимость терапии Нимесилом в целом была хорошей. Нежелательные реакции, отмеченные на фоне терапии, потребовавшие отмены препарата, зарегистрированы у 5 больных (у 4 из них – при значительном положительном эффекте в отношении суставного синдрома). У 2 больных отмечался подъем артериального давления. При этом один самостоятельно отменил получаемую ранее гипотензивную терапию. У одного больного развился отек лица и лодыжек, не сопровождающийся другими симптомами или изменением контролируемых нами показателей. Один больной выбыл из исследования в связи с развитием крапивницы на 5–й день приема препарата. Лишь у одного больного отмечалось обострение суставного синдрома: при тщательном расспросе выяснилось, что больной самостоятельно выполнил массаж стопы. Препарат был отменен в связи с негативным отношением больного. У одного пациента возникли боли в эпигастрии, которые отмечались ранее в более выраженной форме на прием любых НПВП, однако отменять препарат из–за выраженной эффективности больной отказался, боли были купированы приемом омепразола.
Заключение
Нимесил может считаться препаратом выбора, применяемым для купирования подагрического артрита, поскольку показан его тропизм к подавлению активности ЦОГ–2 на нейтрофилах и макрофагах, представляющих собой ведущие клеточные популяции при микрокристаллическом воспалении. Нимесил оказывает также опосредованное влияние на активность фактора активации тромбоцитов, фактора некроза опухоли–a, ингибирование фосфодиэстеразы IV, металлопротеиназы, ферментов, играющих одну из главенствующих ролей в механизмах острого воспаления, связанных с активацией нейтрофилов и фагоцитов [3]. В связи с чем использование нимесулида при подагрическом артрите является патогенетически обоснованным.
Представляются особенно важными высокая эффективность и хорошая переносимость Нимесила при наличии сопутствующей патологии различных систем организма, поскольку сочетание подагры с поражением ЖКТ, печени, почек, артериальной гипертензии, СД 2 типа, можно считать облигатными. Такое сочетание существенно повышает степень риска у больных подагрой вследствие отрицательного влияния НПВП на состояние слизистой различных отделов ЖКТ, развитие серьезных гепатотоксических и нефротоксических реакций, а также поражение сердечно–сосудистой системы, что создает определенные трудности при подборе адекватной противовоспалительной терапии.
Кроме того, наше исследование показало высокую эффективность Нимесила для купирования острого и хронического подагрического воспаления, а также относительную безопасность применения двух– и трехнедельных курсов у больных подагрой.

Литература
1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры – научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно–практическая ревматология 2004, 1, 5–7
2. Vane J.R., Booting R.M. Mechanism of action of anti–inflammatory drags. Scand. J. Rheumatol. 1996; 102: 9.
3. Насонов Е.Л. применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века. РМЖ 2003, том 11, №7 стр. 7–9.
4. Schumacher H.R., Boice J.A., Daikh D.I., et al. Randomised double blind trial of etoricoxib and indomethacin in treatment of acute gouty arthritis. BMJ 2002; J 22; 324 (7352): 1488–1492.
5. Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Применение нимесила при подагрическом артрите. Тер архив 2003, 5 том 75 стр. 60–64
6. Wallace SL, Robinson H, Masi AT, et al: Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum 1977; 20: 895–900
7. Bennett WM, Debroe MA. Analgesic nephropathy – a preventable renal disease. N Engl J Med 1989; 320: 1269–1271
8. Ya T.F., Berger L. Impaired renal function in gout. Its association with hypertensive vascular disease and intrinsic renal disease. Am. J. med. 1982; 72: 95–100.
9. Nickeleit V., Mihatsch M. J. Uric acid nephropathy and end–stage renal disease: Review of non–disease. Nephrol. Dial. Transplant. 1997; 12: 1832–1838.