string(5) "18674"

Многие годы ОА рассматривался, как изолированное заболевание суставов, связанное с дегенерацией хряща в результате естественного старения организма человека. В настоящее время полагают, что в основе прогрессирования ОА лежит множество сложно взаимодействующих друг с другом причин и механизмов, только частично связанных с возрастными изменениями. В последние годы получены доказательства влияния на развитие ОА генетической предрасположенности, биомеханических и метаболических изменений, локального воспаления и т.д. [5,18].
По данным Holdebaum (1999), мутации на 12–й хромосоме в молекулах гена, кодирующего тип II проколлагена (COL2A1), связаны со снижением прочности хряща и ассоциируются с ранним развитием ОА.
Прогрессирующей деградации хряща («wear and tear», т.е. стиранию и растрескиванию) способствуют профессиональные вредности, относящиеся к механическим факторам. Результаты эпидемиологических исследований [Felson D. и соавт., 1995; Kojola. и соавт., 1994] показали, что работа с согнутыми конечностями, подъем и перемещение тяжестей, ходьба на длинные расстояния повышают риск развития ОА. Учитывая наличие механических факторов риска у врачей, нами было обследовано 400 хирургов и терапевтов в возрасте до 50 лет. По результатам исследования [3], ОА у медицинских работников диагностировался значительно чаще, чем в популяции – 36,1% и 13,9% соответственно.
О важной роли воспалительного компонента в прогрессировании ОА говорит даже терминология – за рубежом данное заболевание обозначается как «osteoarthritis» т.е. остеоартрит – в отличие от принятого в России термина «остеоартроз». Локальное воспаление или развитие вторичного синовита чаще всего определяет выраженность болевого синдрома у пациентов с ОА и во многом определяет качество их жизни. Но воспаление при ОА имеет не только клиническое, но и патогенетическое значение. Экспрессия широкого спектра «провоспалительных» медиаторов способствует прогрессированию заболевания [20].
Наиболее изученным метаболическим нарушением, значительно повышающим риск развития ОА, является ожирение. По данным исследования у близнецов (женщин среднего возраста), увеличение массы тела на 1 кг сопровождается повышением риска развития гонартроза на 9–13% [13]. Менее изученным является влияние на прогрессирование ОА сочетания метаболических нарушений, которые выделены в единый синдром и описывались под разными названиями – метаболический синдром, синдром Х, «смертельный квартет» и т.д. Основными составляющими этого синдрома является инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, абдоминально–висцеральное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, гиперурикемия, нарушение гемостаза, микроальбуминурия, гиперандрогения. С точки зрения жизненного прогноза важным является то, что сочетание вышеперечисленных нарушений значительно ускоряет прогрессирование атеросклероза, т.е. увеличивает кардиоваскулярный риск у данной группы больных.
Все указанные факторы (а чаще – их сочетание) вызывают поражение хрящевой ткани и таким образом способствуют прогрессированию ОА (схема 1).
Хрящевая ткань состоит из двух основных элементов: соединительнотканого матрикса и хондроцитов (рис. 1). Основными компонентами хрящевого матрикса являются коллаген и протеогликаны, более 90% последних формируется в аггрекан. Структура этой молекулы идеально противодействует нагрузке на сустав за счет сочетания высокой гидрофобности и низкой вязкости. Аггрекан состоит из белкового ядра, к которому прикреплены кератан сульфат, гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат [23].
Прогрессирование ОА сопровождается преобладанием катаболизма над анаболизмом аггрекана и других компонентов хрящевого матрикса. Развитие катаболических процессов в хряще при ОА связано с увеличением активности «провоспалительных» цитокинов, ключевым из которых является ИЛ–1 [26]. Хондроциты, регулирующие ремоделирование хрящевой ткани, под действием «провоспалительных» цитокинов синтезируют протеолитические ферменты, вызывающие деградацию коллагена и протеогликана хряща [22].
В настоящее время рекомендации по медикаментозному лечению ОА предусматривают применение парацетамола в начале лечения, а затем, при неэффективности последнего, назначение НПВП. При выборе симптоматического средства следует учитывать как выраженность болевого синдрома, так и признаки воспаления суставов. Наличие синовита предполагает назначение НПВП, выбор которого должен учитывать не только возможность поражения ЖКТ, но и кардиоваскулярные побочные эффекты симптоматической терапии, представляющие не меньшую опасность для жизни этих больных. Сочетание у больных ОА сразу нескольких факторов риска развития побочных эффектов НПВП–терапии (пожилой возраст, женский пол, прием других лекарственных средств) делает препаратами выбора НПВП со «сбалансированной» ингибирующей активностью в отношении ЦОГ–1 и ЦОГ–2. У больных с риском развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ должны использоваться неселективные НПВП совместно с гастропротекторами (блокаторами протонной помпы) или селективные НПВП. Для профилактики кардиоваскулярных побочных эффектов рекомендуют параллельное назначение ацетилсалициловой кислоты.
Раньше фармакологическое лечение ОА было, в основном, симптоматическим. Терапия была направлена на уменьшение болевого синдрома без достоверного влияния на прогрессирование ОА. В соответствии с современными подходами к лечению ОА симптоматическое лечение обязательно должно сочетаться со структурно–модифицирующей терапией. На сегодняшний день доказано влияние медленнодействующих препаратов (глюкозамина, хондроитина, гиалуронана, авокадо/сои, диацерина) не только на симптомы, но и на прогрессирование ОА [22]. Современные положения EULAR и АКР отмечают необходимость использовать глюкозамин и хондроитин сульфат в лечении ОА и признают влияние этих медленнодействующих средств на прогрессирование болезни [19]. Их назначение обосновано при любой стадии ОА на срок не менее 6 месяцев (схема 2).
Хондроитин сульфат (ХС) представляет собой главный компонент экстрацеллюлярного матрикса многих тканей, включая хрящ, кость, кожу, связки и сухожилия. ХС является сульфатированным глюкозаминогликаном, способным удерживать воду. Высокое содержание ХС в аггрекане суставного хряща играет главную роль в создании осмотического давления, которое держит коллагеновую сеть и матрикс под напряжением. Было доказано, что ХС вызывает повышение синтеза коллагена и протеогликанов, подавляет ИЛ–1 стимулированный синтез простагландинов синовиальными фибробластами, отменяет ИЛ–1 зависимую ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты, ингибирует ИЛ–1 зависимый синтез коллагеназы и активность агреканазы. Таким образом, ХС обладает не только антикатаболическим действием за счет уменьшения коллагенолитической активности, но и анаболическим путем увеличения продукции компонентов матрикса [2].
Глюкозамин (Г) представляет собой моносахарид, являющийся предшественником многих глюкозаминогликанов, таких как ХС, гиалуроновая кислота, гепарин сульфат, кератан сульфат, гиалуронан. Г присутствует в хряще, связках, сухожилиях, синовиальной жидкости, костях, ногтях, сердечных клапанах, сосудах и т.д. Экспериментально была доказана способность Г стимулировать продукцию протеогликанов и гликозаминогликанов. Отмечено, что Г подавляет ИЛ–1b и ФНО–a и индуцированную ими активность агреканазы в хондроцитах [2,24]. В качестве лекарственных средств используется две соли Г – сульфат и гидрохлорид. Применение глюкозамин гидрохлорида (ГГ) по сравнению с глюкозамин сульфатом (ГС) является более предпочтительным из–за более высокой биодоступности (81,3% и 47,8%) и большей химической чистоты (99,1% и 80%). Кроме того, ГС является менее стабильным, неустойчивым во влажной среде [1].
Известные в настоящее время данные свидетельствуют, что ХС и Г воздействуют на метаболизм хряща и предотвращают прогрессирование ОА, однако механизмы действия этих веществ не совсем идентичны [15,24]. Доказанная эффективность Г и ХС в виде монотерапии создала предпосылки для разработки комбинированных препаратов. В последнее время получены данные, свидетельствующие об их аддитивном взаимодействии. Так, при монотерапии ХС или ГГ продукция хондроцитами глюкозаминогликанов увеличивалась на 32%, а при комбинированной терапии – на 96,6% [22]. Высокая эффективность сочетанной терапии ХС и ГГ была доказана в нескольких слепых плацебо контролируемых исследованиях. Безопасность терапии ХС и ГГ была сопоставима с плацебо [15].
В настоящем исследовании выбор в качестве структурно–модифицирующего средства препарата Артра, в состав которого входит 500 мг глюкозамина гидрохлорида (ГГ) и 500 мг хондроитин сульфата (ХС), был сделан с позиций доказательной медицины [15]. Целью исследования была оценка клинической эффективности, безопасности, переносимости симптоматической и структурно–модифицирующей терапии ОА.
В исследование были включены 47 пациентов (41 женщина и 6 мужчин) в возрасте от 39 до 77 лет (средний возраст составил 60,18±8,7 лет). У всех был диагностирован ОА коленных суставов, удовлетворяющий критериям АКР со II–III рентгенологической стадией заболевания по Kellgren–Lawrence. Интенсивность боли при ходьбе оценивалась с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) и составляла более 40 мм. Критериями исключения были: вторичный ОА, боль при ходьбе менее 40 мм по ВАШ, применение других хондропротекторов в течение последних 6 месяцев.
Первая группа (31 человек) получала одновременно структурно–модифицирующую и симптом–модифицирующую терапию (НПВП), пациенты второй группы (16 человек) – только симптом модифицирующую терапию (НПВП). В качестве структурно–модифицирующего средства пациенты получали препарат Артра. Симптом–модифицирующая терапия проводилась диклофенаком натрия. Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, стадии ОА, длительности заболевания, индексу массы тела (табл. 1).
Курс лечения препаратом Артра составил 6 месяцев: 1–й месяц больные получали по 1 табл. 2 раза в день, а в последующие 5 месяцев – 1 табл./сут. В начале исследования все пациенты принимали диклофенак натрия по 50 мг 2 раза в день. При уменьшении болевого синдрома доза НПВП снижалась вплоть до его полной отмены. Пациенты второй группы получали только диклофенак натрия в дозе 100–50 мг/сут.
Эффективность и переносимость проводимой терапии оценивалась по специально разработанной тематической карте. Карта включала общую информацию о больном, сведения о давности ОА, наличии сопутствующих заболеваний, предшествующем и сопутствующем лечении, проводился также лабораторный и рентгенологический мониторинг.
Клиническое обследование больных осуществлялось в начале исследования, на 30, 120 и 180 дни лечения и через 3 месяца после его окончания. Методы исследования включали общепринятые критерии оценки лекарственных средств для лечения ОА: индексы WOMAC и Lequesne, боль в покое и при ходьбе (по ВАШ), потребность в НПВП, эффективность терапии по мнению врача и пациента. Статистический анализ проведен с помощью компьютерной программы Biostat.
Из группы, получавшей параллельно препарат Артра и диклофенак, выбыла 1 пациентка. Из 16 больных, находившихся на монотерапии диклофенаком, ни один не смог принимать препарат в течение 6 месяцев – 7 пациентов имели возможность прекратить прием препарата вследствие значительного уменьшения болевого синдрома, остальным 9 диклофенак был отменен из–за развития побочных эффектов.
Основными критериями эффективности струкрурно–модифицирующего препарата Артра были изменения во время исследования функционального индекса WOMAC (табл. 2) и индекса тяжести гонартроза Lequesne (рис. 2).
При анализе функционального индекса WOMAC наиболее динамичным оказался показатель боли (по ВАШ). Уменьшение боли было выявлено у пациентов обеих групп уже через 30 дней после начала терапии. К 120 дню было отмечено достоверно меньшее значение показателей боли в 1–й группе по сравнению с результатами обследования пациентов 2–й группы. К 180 дню различие анализируемого показателя стало еще более очевидным. У пациентов, получавших комбинированное лечение (Артра + диклофенак), не было отмечено усиления боли и через 3 месяца после окончания терапии. В группе, получавшей только симптоматическое лечение, боль стала усиливаться через 1–2 месяца после отмены диклофенака в зависимости от стадии ОА по Kellgren – Lawrence.
Аналогичным образом изменялись и показатели скованности. Ко 2–му визиту скованность уменьшилась практически одинаково в обеих группах. Достоверные различия результатов обследования в группах появлялись к 3 визиту – через 4 месяца после начала лечения – и становились еще более очевидными к 6 месяцу терапии. У больных первой группы через 3 месяца после окончания лечения увеличения показателей скованности отмечено не было. У пациентов, получавших только диклофенак, в конце исследования скованность была почти такой же выраженной, как и до лечения.
В обеих группах больных ОА уже через месяц после начала терапии изменения функционального индекса имели тенденцию к уменьшению, однако достоверным по сравнению с исходными данными, различие стало только к концу 4 месяца лечения. Причем к этому времени в 1–й группе пациентов, получавших комбинированную терапию, функциональный индекс становился достоверно меньше по сравнению с результатами обследования 2–й группы больных ОА, принимавших только диклофенак. Это достоверное различие между группами увеличивалось к 6 месяцу приема препарата Артра и сохранялось в течение 3 месяцев после прекращения терапии.
Таким образом, комбинированное лечение структурно–модифицирующим препаратом Артра и НПВП по сравнению с монотерапией диклофенаком дало не только достоверно более выраженное изменение боли, скованности и функциональной способности индекса WOMAC, но и сохранение эффекта в течение 3 месяцев после прекращения приема лекарственного средства. В группе больных ОА, получавших только симптоматическую терапию, положительная динамика анализируемых показателей индекса WOMAC была менее выраженной и значительно менее стойкой.
Не менее убедительной оказалась динамика индекса тяжести гонартроза Lequesne. В обеих группах у пациентов в начале исследования значение индекса Lequesne было более 10 баллов, что соответствует выраженной степени тяжести ОА. В конце исследования у 17 пациентов из 1–й группы, получавших комбинированную терапию (Артра + диклофенак), индекс Lequesne стал менее 7 баллов, что соответствует средней степени тяжести ОА. Во 2–й группе больных, лечившихся только диклофенаком, несмотря на положительную динамику анализируемого показателя, такого убедительного уменьшения степени тяжести ОА не было. Уже при втором визите через 30 дней после начала терапии – в обеих группах была отмечена тенденция к уменьшению индекса Lequesne. Достоверное различие значений анализируемого показателя между группами появлялось к концу 3 месяца терапии. Оно становилось еще более очевидным после завершения 6–месячного курса лечения и сохранялось в течение 3 месяцев после прекращения приема препарата Артра (рис. 2). Следует также отметить, что в группе пациентов, принимавших только диклофенак, индекс Lequesne стал вновь увеличиваться после отмены НПВП.
Полученные данные свидетельствуют о явных преимуществах комбинированного лечения ОА с применением препаратов, имеющих свойства модифицировать структуру и симптомы ОА, по сравнению с монотерапией НПВП.
Резюмируя вышесказанное, становится очевидным, что лечение больных ОА должно быть комбинированным: сочетать симптоматическую и структурно–модифицирующую терапию. Эффект от лечения, включающего оба класса лекарственных средств, существенно превосходит результаты монотерапии.

Литература
1. Алексеева Л.И. Перспективы хондропротективной терапии ОА. Научно–практическая ревматология, №4, 2003, с.83–86.
2. Алексеева Л.И., Чичасова Н.В., Мендель О.И.Результаты применения препарата Артра при гонартрозе. Научно–практическая ревматология, №2, 2004, с.45–47.
3. Артеменко Н.А., Неделько Е.А.Распространенность остеоартроза среди врачей г.Ростова–на–Дону. Научно–практическая ревматология. Приложение к №2. Тезисы Конгресса ревматологов России. Москва, 2003, с.8.
4. Моисеев В.С. Ожирение. Клиническая фармакология и терапия, 2002, №5,
с.64–72.
5. Насонова В.А. Проблема ОА в начале XI века. Consilium Medicum, 2000, том 2, №6, с 244–248.
6. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000, 143 с.
7. Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные эффекты НПВП. Научно–практическая ревматология. 2003, №3, с.28–31.
8. Насонов Е.Л. Современные направления фармакотерапии ОА. Consilium Medicum, 2001, том 3, №9, с 408–415.
9. Насонов Е.Л. НПВП: новые аспекты применения в ревматологии. Русский медицинский журнал, 2003, том 11, №23,с.1280–1284.
10. Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю. Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии ОА. Consilium Medicum, 2003, том 5, №2, с 100–103.
11. American Coll. Rheumatol. Subcommittee on OA Guidelines Recommendations for the medical management of the hip and knee. Arthritis Rheum. 2000; 43: 1905–15.
12. Amin A.R., Abramson S.B. Curr Opin Rheumatol. 1998; 10: 263–268.
13. Cicuttini F.,Baker J.,Spector T. The associatin of obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study. J.Rheumatol.,1996,23, 1221–1226.
14. Concoff A.l., Kalunian K.C. Curr. Opion Rheumatol. 1999; 11: 436–40.
15. Das A.K., Hammad T., Eitel J. Efficacy of a combination of glucose hydrochloride, sodium chondroitin sulfate and manganese ascorbate in the management of knee ostearthritis: a randomized double–blind placebo–cjntrolled clinical trial. 66th Ann Meeting of AAOS, 1999, 180.
16. Das U. Is obesity Task Force. Obesity in Europe. The case for action. 2002.
www.iotf.org.
17. Ding C. Iflammation 2002; 26(3): 139–42.
18. Felson D.T., Lowrens R.C. et al. Ann. Intern. Med.2000; 133: 635–646.
19. Felson D.T., Lowrens R.C. et al. Ann. Intern. Med. 2000; 133: 726–37.
20. Goldind M.B. Arthritis Rheum. 2000, 43,1916–26
21. Gouze J.–N., Bordji K., Gulberti S. et al. Interleukin–1?–Down–Regulates the expression of Glucuronosyltransferase I, a Key Enzyme Priming Glucosaminoglycan Biosynthesis. Arthritis & Rheumatism. Vol.44, No.2, 2001, p.351–360.
22. Lippielo L., Grande D. In vitro chondroprotection of glucosamine and chondroitin sulfate in a rabbit model of a OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59 (suppl.1), 266.
23. Ostearthritis. Brandt K.D., Doherty M., Lohmander L.S. ed Oxford Univ Press.1998.
24. Register J. – Y., Rovati L., Deroisy R. et al. Glucosamine sulfate slows – down ostearthritis progressin in postmenopausal women: pooled analysis of two large, independent, randomized double–blind placebo–cjntrolled, prospective 3 – year trials. Ann. Rheum. Dis., 2002, 61 (suppl.1), THU 0196.
25. Sangba O. Rheumatology 2000; 39 (Suppl. 2): 3–12.
26. Teitelbaum S.L. Bone resorption by osteoclasts.// Science. – 2000. – Vol.289. – P.147–148.