Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Остеоартроз: проблема выбора нестероидных противовоспалительных препаратов
1992
27 ноября 2005
Для цитирования: Лила А.М. Остеоартроз: проблема выбора нестероидных противовоспалительных препаратов. РМЖ. 2005;24:1598.
Остеоартроз (ОА) – хроническое прогрессирующее заболевание, характерным признаком которого является наличие деструктивных изменений суставного хряща и субхондральной кости с развитием краевых остеофитов. Заболевание представляет собой важную социально–экономическую проблему в связи с широким распространением (ОА занимает первое место по частоте среди других ревматических болезней), значимым ухудшением качества жизни больных из–за постоянного болевого синдрома, а также высокой инвалидизацией [2,19].
Среди фармакологических методов лечения ОА основное место занимают симптоматические препараты немедленного действия, способные купировать болевой синдром – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [3]. Вместе с тем при назначении НПВП врач нередко сталкивается с решением многих проблем, особенно у пациентов с полиморбидными состояниями. В частности, речь идет о недостаточном анальгетическом эффекте препаратов этой группы, развитии нежелательных явлений со стороны органов желудочно–кишечного тракта, почек, сердечно–сосудистой системы и др. органов, о возможном неблагоприятном влиянии препаратов этих групп на суставной хрящ и ряд других.
Назначение НПВП при ОА патогенетически обосновано, т.к. воспалительный процесс является и причиной развития болей у таких больных (реактивный синовит), и одним из факторов прогрессирования остеоартроза [1]. Большинство из используемых в настоящее время НПВП являются органическими кислотами, благодаря чему они связываются с белками плазмы крови и активно накапливаются в очаге воспаления.
Терапевтический эффект НПВП реализуется через подавление продукции циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов, в частности, ПГЕ2 [6]. Все НПВП по степени ингибирования ЦОГ подразделяются на 2 группы – «стандартные», в равной степени ингибирующие продукцию ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.) и селективные (специфические) ЦОГ–2 ингибиторы – нимесулид, мелоксикам, коксибы.
За последнее годы были накоплены данные, свидетельствующие о том, что анальгетический эффект НПВП не всегда можно объяснить только их способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических тканях. В частности, было установлено, что некоторые препараты из группы НПВП, проникающие через гематоэнцефалический барьер, препятствуют обработке ноцицептивных сигналов в спинном мозге. Предполагаемыми мишенями НПВП в ЦНС являются нейромедиаторы возбуждения, в частности, глутамат, G–белки, серотонинэргические и опиатные пути, а также полиамины. Кроме того, было показано, что некоторые НПВП могут ингибировать синтез простагландинов непосредственно в ЦНС [4].
Различная степень эффективности и ингибирования ЦОГ, а также вариабельность фармакодинамических и фармакокинетических свойств НПВП, по–видимому, и лежит в основе объяснения (если не объясняет полностью) весьма широкого спектра их фармакологической активности. Такая функциональная гетерогенность применима также и к анальгетической эффективности этих препаратов, хотя определение НПВП как «слабых анальгетиков» не совсем корректно, учитывая тот факт, что при послеоперационных болях НПВП в некоторых случаях оказывают значительно лучший обезболивающий эффект, чем опиоидные анальгетики.
Все применяемые в клинической практике НПВП могут оказывать неблагоприятное воздействие на органы желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), почки, органы кровообращения, дыхания и др. Доказано, что НПВП способствуют повышению АД, на фоне их приема снижается эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков и b–адреноблокаторов [4]. В связи с этим назначение НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ–2) у пациентов с наличием факторов риска НПВП–гастропатии, сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек требует особой осторожности [2].
Одним из побочных эффектов НПВП является их возможное неблагоприятное воздействие на суставной хрящ, что особенно актуально при лечении больных ОА. Так, некоторые неселективные НПВП (индометацин, ибупрофен и др.) при длительном применении угнетают синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, вызывая тем самым усиление процессов деградации хрящевой ткани [7]. Считается доказанным также различное влияние НПВП на синтез протеогликанов хондроцитами. В частности, J.T. Dingle и M. Parker (1997) все НПВП подразделили на 3 группы в зависимости от их влияния на синтез компонентов матрикса хряща in vitro: ингибирующие (индометацин, напроксен, ибупрофен, нимесулид), нейтральные (пироксикам, набуметон) и стимулирующие (тенидап, ацеклофенак) [11]. Имеются также данные о нарастании частоты деструктивных изменений суставного хряща при приеме индометацина и напроксена, выявляемых рентгенологически [7].
С учетом наличия воспалительного компонента при ОА применение НПВП у этой категории больных, обладающих высоким терапевтическим индексом и хорошей переносимостью, является логически обоснованным. Одним из препаратов «первой линии» для лечения ОА является ацеклофенак – дериват фенилуксусной кислоты, обладающий коротким периодом полужизни (4 часа) и хорошей эффективностью, сопоставимой с другими «стандартными» НПВП. Ацеклофенак (Аэртал) ингибирует оба изофермента циклооксигеназы с преимущественным угнетением ЦОГ–2, также доказан его подавляющий эффект в отношении синтеза провоспалительных цитокинов и, в частности, ИЛ–1b [5].
В многочисленных исследованиях было показано, что по анальгетическому воздействию у пациентов с ОА ацеклофенак не уступает другим НПВП, в том числе диклофенаку, пироксикаму и напроксену. В частности, в исследовании D.E. Ward и соавт. (1995) было продемонстрировано, что у двух групп больных с ОА коленных суставов (n=397) через 12 недель терапии ацеклофенаком (200 мг/сут.) и диклофенаком (150 мг/сут.) отмечалось значимое уменьшение болевого синдрома, оцениваемого по 100–мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), при этом в группе ацеклофенака интенсивность боли уменьшилась на 75%, в группе диклофенака – на 70% [21]. Другие параметры заболевания – общее самочувствие, боль при движении и функциональная активность также значимо улучшились в обеих группах, однако согласно данным опроса большее предпочтение пациенты отдавали ацеклофенаку (71% против 59%, предпочитавших диклофенак, p = 0,005).
В другом 8–недельном двойном слепом исследовании у пациентов с ОА коленных суставов (n=240) использовался ацеклофенак и пироксикам. На фоне терапии отмечалось существенное уменьшение интенсивности боли и улучшение функции суставов при оценке по индексу тяжести остеоартроза LOSI (Lequense Osteoarthritis Severity Index) в обеих группах (р < 0,001), однако более выраженное в группе больных, получавших ацеклофенак [18]. Аналогичные результаты были получены и в другом сравнительном исследовании ацеклофенака и пироксикама у больных с гонартрозом [20].
В 12–недельном исследовании, в котором принимали участие 374 больных с ОА коленных суставов, была установлена сопоставимая терапевтическая эффективность ацеклофенака (200 мг/сут., 1–я группа) и напроксена (1000 мг/сут., 2–я группа). К концу курса терапии большинство обследованных пациентов отмечали уменьшение болей в покое и при движении, а также при пальпации суставов, при этом объем движений в пораженных суставах увеличился у 81% больных 1–й группы и 84% 2–й группы, улучшение общего состояния отметили 73% и 69% пациентов соответственно [15].
В масштабном клиническом исследовании, проводившемся в Европе, в котором принимали участие 23407 пациентов с различными ревматическими заболеваниями, был продемонстрирован быстрый и продолжительный анальгетический эффект ацеклофенака, при этом улучшение общего состояния наблюдалось у 84% обследованных пациентов, а 93,5% больных отметили удовлетворенность лечением по окончании исследования [16].
Таким образом, многочисленные литературные данные свидетельствуют о выраженном симптомо–модифицирующем эффекте ацеклофенака при ОА, сравнимом по анальгетической и противовоспалительной активности с другими неселективными НПВП.
Одним из серьезных побочных эффектов НПВП, связанным с подавлением активности ЦОГ–1, является развитие НПВП–индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка. Основными факторами риска их развития являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно–кишечного кровотечения или мелены, длительный прием высоких доз НПВП, прием одновременно НПВП и препаратов других фармакологических групп (глюкокортикоидов, антикоагулянтов и др.) [4].
Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что частота возникновения неблагоприятных явлений со стороны органов ЖКТ при приеме подавляющего большинства неселективных НПВП достигает 30%, а госпитализация пациентов пожилого возраста, составляющих основной контингент больных ОА, из–за развития пептической язвы в 4 раза выше по сравнению с лицами той же возрастной группы, не принимающих НПВП [2].
На сегодняшний день общепринятым считается факт, что нет абсолютно безопасных НПВП, в связи с чем они могут быть условно подразделены на НПВП с высоким и низким риском развития побочных эффектов со стороны органов ЖКТ. В частности, более благоприятный профиль переносимости среди «стандартных» НПВП отмечается у диклофенака, ибупрофена, ацеклофенака. Так, в исследовании SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором принимали участие 10142 больных (7890 пациентам был назначен ацеклофенак, 2252 пациентам – диклофенак), страдающих ревматоидным артритом, остеоартрозом и анкилозирующим спондилоартритом, была проанализирована частота развития побочных реакций со стороны органов ЖКТ [14]. Результаты исследования свидетельствовали о лучшем профиле переносимости ацеклофенака в сравнении с диклофенаком (рис. 1). Авторы сформулировали вывод о том, что применение ацеклофенака сопровождалось меньшим риском развития НПВП–гастропатий и лучшей переносимостью (даже с учетом того, что среди больных, получавших ацеклофенак, было значительно больше пациентов с патологией ЖКТ в анамнезе).
В исследовании А.Yanagawa и соавт. (1998) изучалось возможное побочное действие ацеклофенака и диклофенака на слизистую оболочку 12–перстной кишки (по результатам фиброгастродуоденоскопии) в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании [22]. Эндоскопические изменения после 2–недельного приема ацеклофенака, диклофенака и плацебо достоверно чаще наблюдались во 2–й группе больных. При этом было установлено, что у пациентов, получавших диклофенак, содержание гексозамина (фактора, оказывающего цитопротективное действие) и локальный кровоток в слизистой оболочке были значимо снижены, в то время как при лечении ацеклофенаком эти показатели достоверно не отличались от группы плацебо.
Результаты этих исследований корреспондируют с работой M.J.L. Melero и соавт. (2002), в которой был представлен сравнительный популяционный анализ частоты желудочно–кишечных кровотечений при приеме различных НПВП по данным медицинских учреждений Испании (были изучены данные по 180995 пациентам за 4–летний период) [14]. Как видно из рисунка 2, прием ацеклофенака и мелоксикама сопровождался наименьшим риском развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ, в то время как при назначении кеторолака и индометацина риск желудочно–кишечных кровотечений был выше более чем в 10 раз.
Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что ключевым моментом в выборе НПВП для терапии ОА является его высокая клиническая эффективность, безопасность и хорошая переносимость. С этой точки зрения ацеклофенак имеет ряд преимуществ перед другими «стандартными» НПВП: быстрый период полураспада (4 часа), что снижает риск кумуляции препарата и, соответственно, развития побочных эффектов; сравнимая фармакокинетика у лиц различных возрастных групп; лучшая желудочно–кишечная переносимость в сравнении с другими НПВП; возможность сочетанного приема с препаратами других групп (непрямыми антикоагулянтами, диуретиками); отсутствие доказательств отрицательного влияния на хрящ и др.
Широкое внедрение в клиническую практику в последнее десятилетие нового класса НПВП – селективных (нимесулид, мелоксикам) и специфических ингибиторов ЦОГ–2 (коксибов) позволило в значительной степени снизить риск развития побочных эффектов НПВП. Проведенные широкомасштабные исследования, в которых сравнивались эффективность и профиль безопасности ЦОГ–2 ингибиторов с неселективными НПВП и плацебо, продемонстрировали преимущества селективных ингибиторов ЦОГ–2 перед плацебо по уровню анальгезии и равную эффективность в сравнении со «стандартными» НПВП, при этом применение селективных ЦОГ–2 ингибиторов обусловливало сокращение до 50% частоты развития перфораций, язв и кровотечений со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта [23].
Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ–2 ингибиторов является назначение их больным ОА, уже имеющим факторы риска НПВП–гастропатии, среди которых наиболее важными являются следующие: наличие язвенных осложнений в анамнезе; возраст более 65 лет; необходимость длительного приема НПВП в высоких дозах; одновременный прием лекарственных препаратов, увеличивающих риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты и др.); наличие тяжелых сопутствующих заболеваний [4].
Вместе с тем результаты клинических исследований и наблюдений, выполненных в последние годы, свидетельствуют о потенциальном риске при длительном приеме высоких доз специфических ингибиторов ЦОГ–2 различных кардиоваскулярных осложнений, что не позволяет причислить их к «идеальным» НПВП.
Альтернативой НПВП, особенно у больных ОА со слабо или умеренно выраженным болевым синдромом и наличием большого количества факторов риска развития побочных эффектов, могут быть анальгетические препараты и, в частности, ацетаминофен (парацетамол). С учетом того, что боль в пораженных суставах при ОА не всегда коррелирует с морфологическими изменениями суставного хряща и синовиальной оболочки и может быть обусловлена другими, «невоспалительными» причинами (микротравматизация суставной капсулы, связок, раздражение нервных окончаний, ишемия субхондральной кости, мышечный спазм и др.), то назначение «простых» анальгетиков в этих случаях имеет патогенетическое обоснование. Анальгетики и, в частности, парацетамол, рекомендуются экспертами Европейской антиревматической лиги (EULAR) в качестве препаратов первого ряда для обезболивания при ОА коленных и тазобедренных суставов [23].
По данным P.A. Dieppe и соавт. (1993), лечение парацетамолом больных с ОА коленных суставов различной степени тяжести было эффективным в 30%, в том числе и у пациентов, принимавших до исследования различные НПВП [10]. По мнению K.D. Brandt (2000), эффективный контроль болевого синдрома с помощью парацетамола достигается у 40–50% больных с ОА, однако предсказать степень анальгетического эффекта препарата у конкретного пациента не представляется возможным [9].
Одним из преимуществ парацетамола перед НПВП является его низкая токсичность в отношении ЖКТ, особенно у пожилых пациентов. Согласно данным Н. Benison и соавт. (1997), при приеме парацетамола гастропатии развиваются значительно реже, чем при назначении НПВП, однако назначение препарата в высоких дозах с целью усиления анальгетического эффекта может вызвать повышение уровня трансаминаз, особенно у лиц, злоупотребляющих алкоголем [8].
Парацетамол в средних терапевтических дозах является препаратом выбора у больных ОА с патологией почек и сопутствующей хронической почечной недостаточностью (ХПН), т.к. не оказывает ингибирующего воздействия на синтез простагландинов и не влияет на почечный кровоток [13]. В то же время данные C.M. Fored и соавт. (2001), основанные на материалах Шведского популяционного регистра за 1996–1998 гг. показали, что регулярный прием парацетамола, ацетилсалициловой кислоты или их комбинации все же может увеличивать риск развития ХПН [12].
Таким образом, при планировании длительной терапии ОА перед практическим врачом в каждом конкретном случае стоит проблема выбора НПВП. Это связано, во–первых, с большим количеством различных препаратов на современном фармацевтическом рынке и нередко противоречивой информацией об их эффективности и безопасности, во–вторых, с необходимостью учета полиморбидности пациентов, фармакоэкономических показателей и рядом других причин. Вместе с тем при назначении НПВП необходимо основываться на общих принципах, которые заключаются в использовании минимальной эффективной дозы препарата, приеме одновременно не более одного НПВП, оценке клинической эффективности через 7–10 дней от начала терапии и при необходимости замены препарата на другой, а также отмене препарата после купировании болей.
Согласно рекомендациям EULAR у больных ОА при легком или умеренно выраженном болевом синдроме возможно назначение парацетамола, в случае же его неэффективности, а также при наличии явлений синовита предпочтение отдается «стандартным» НПВП, при этом сохраняется необходимость индивидуального подбора препарата. Начинать лечение следует с относительно безопасных неселективных НПВП с коротким периодом полувыведения, не обладающих кумулятивным эффектом. К ним относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен), диклофенак, а также ацеклофенак (Аэртал), который к тому же не обладает деструктивным действием в отношении хрящевой ткани.
При наличии факторов риска развития НПВП–гастропатии рационально назначить селективные (специфические) ЦОГ–2 ингибиторы, при хорошей эффективности неселективных НПВП допустима их комбинация с ингибиторами протонной помпы или H2–блокаторами. Перед началом терапии обязательным является тщательное обследование пациента с выполнением эндоскопического исследования. При обнаружении язвенного поражения ЖКТ решается вопрос об отмене НПВП и назначении комплексной эрадикационной противоязвенной терапии.
При наличии у больного хронической почечной недостаточности неселективные НПВП назначать нецелесообразно, альтернативой является парацетамол или специфические ЦОГ–2 ингибиторы. Больным с риском кардиоваскулярных осложнений (тромбозов) рекомендуется прием специфических ЦОГ–2 ингибиторов в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты.
Литература
1. Алексеева Л.И. Медикаментозное лечение остеоартроза // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т.10, №22. – С.996–1002.
2. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. – 2–е изд., перераб. и доп. – К.: Морион, 2005. – 592 с.
3. Лила А.М. Современная фармакотерапия остеоартроза // Terra Medica. – 2005. – №1 (37). – С. 3–9.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т.11, №23. – С.1280–1284.
5. Насонова В.А. Ацеклофенак – безопасность и эффективность // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т.11, №5. – С. 3–6.
6. Чичасова Н.В. Лечение воспалительных ревматических заболеваний в клинической практике // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т.10, №22. – С. 1026–1030.
7. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т.13, №8. – С.539–543.
8. Benison H., Kaczynski J., Wallerstedt S. Paracetamol medication and alcohol abuse: a dangerous combination for the liver and the kidney // Scand.J.Gastroenterol. – 1987. – Vol. 22. – P. 701–704.
9. Brandt K.D. The role of analgesics in the management of osteoarthritis pain // Am.J.Therap. – 2000. – Vol. 7. – P. 75–90.
10. Dieppe P.A., Francel S.J., Toht B. Is research into the treatment of osteoarthritis with NSAIDs misdirected? // Lancet. – 1993. – Vol. 341. – P. 353–354.
11. Dingle J.T., Parker M. NSAID stimulation of human cartilage matrix synthesis: a study of the mechanism of action of aceclofenac // Clin.Drug Invest. – 1997. – Vol. 14. – P. 353–362.
12. Fored C.M., Ejerblad E., Lindblad P. et. al. Acetominophen, aspirin, and chronic renal failure // N.Engl.J.Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 1801–1808.
13. Henrich W.L., Agodoa L.E., Barret B. et al. Analgesics and the kidney: summary and recommendations to the Scientific Advisory Board of the National Kidney Foundation from an Ad Hoc Committee of the National Kidney Foundation // Am.J.Kidney Dis. – 1996 – Vol. 27. – P. 162–165.
14. Hаskinsson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open–label, multi–centre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease // Eur.J.Rheumatol.Inflam. – 2000. – Vol. 17. – P. 1–7.
15. Kornasoff D., Frerick H., Bowdler J., Montull E. Aceclofenac is a well–tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteosrthrosis // Clin.Rheumatol. – 1997. – Vol. 16. – P. 32–38.
16. Lemmel E.M., Leeb B., De Bast J., Aslanidis S. Patient and physician satisfaction with aceclofenac results of the European Observational Cohort Dtudy // Curr. Med. Res. Opt. – 2002. – Vol. 18, N3. – P. 146–153.
17. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza M. Comparative incidence of upper gastrointestinal bleeding associated with individual non–steroidal anti–inflammatory drugs // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 2002. – Vol. 94. – P. 7–18.
18. Perez Busquiner M., Calero E., Rodriguez M. et al. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteosrthrosis // Clin.Rheumatol. – 1997. – Vol. 16. – P. 154–159.
19. Sangha O. Epidemiology of rheumatic disease // Rheumatology. – 2000. – Vol. 39 (Suppl. 2). – P. 3–12.
20. Torri G., Vignati C., Agrifoglio E. et al. Aceclofenac versus piroxicam in the management of osteosrthrosis of the knee: a double–blind controlled study // Curr.Ther.Res. – 1994. – Vol. 55. – P. 576–583.
21. Ward D.E., Veys E.M., Bowdker J.M., Roma J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthrosis // Clin.Rheumatol. – 1995. – Vol. 14. – P. 656–662.
22. Yanagawa A., Endo T., Kusakari K. et al. Endoscopie evaluation of aceclofenac–induced gastroduodenal mucosal damage: a double–blind comparison with sodium diclofenac and placebo // J.J.Rheumaco L. – 1998 – Vol. 18. – P. 249–259.
23. Zhang W. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann.Rheum.Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 669–681.
Назначение НПВП при ОА патогенетически обосновано, т.к. воспалительный процесс является и причиной развития болей у таких больных (реактивный синовит), и одним из факторов прогрессирования остеоартроза [1]. Большинство из используемых в настоящее время НПВП являются органическими кислотами, благодаря чему они связываются с белками плазмы крови и активно накапливаются в очаге воспаления.
Терапевтический эффект НПВП реализуется через подавление продукции циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов, в частности, ПГЕ2 [6]. Все НПВП по степени ингибирования ЦОГ подразделяются на 2 группы – «стандартные», в равной степени ингибирующие продукцию ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.) и селективные (специфические) ЦОГ–2 ингибиторы – нимесулид, мелоксикам, коксибы.
За последнее годы были накоплены данные, свидетельствующие о том, что анальгетический эффект НПВП не всегда можно объяснить только их способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических тканях. В частности, было установлено, что некоторые препараты из группы НПВП, проникающие через гематоэнцефалический барьер, препятствуют обработке ноцицептивных сигналов в спинном мозге. Предполагаемыми мишенями НПВП в ЦНС являются нейромедиаторы возбуждения, в частности, глутамат, G–белки, серотонинэргические и опиатные пути, а также полиамины. Кроме того, было показано, что некоторые НПВП могут ингибировать синтез простагландинов непосредственно в ЦНС [4].
Различная степень эффективности и ингибирования ЦОГ, а также вариабельность фармакодинамических и фармакокинетических свойств НПВП, по–видимому, и лежит в основе объяснения (если не объясняет полностью) весьма широкого спектра их фармакологической активности. Такая функциональная гетерогенность применима также и к анальгетической эффективности этих препаратов, хотя определение НПВП как «слабых анальгетиков» не совсем корректно, учитывая тот факт, что при послеоперационных болях НПВП в некоторых случаях оказывают значительно лучший обезболивающий эффект, чем опиоидные анальгетики.
Все применяемые в клинической практике НПВП могут оказывать неблагоприятное воздействие на органы желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), почки, органы кровообращения, дыхания и др. Доказано, что НПВП способствуют повышению АД, на фоне их приема снижается эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков и b–адреноблокаторов [4]. В связи с этим назначение НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ–2) у пациентов с наличием факторов риска НПВП–гастропатии, сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек требует особой осторожности [2].
Одним из побочных эффектов НПВП является их возможное неблагоприятное воздействие на суставной хрящ, что особенно актуально при лечении больных ОА. Так, некоторые неселективные НПВП (индометацин, ибупрофен и др.) при длительном применении угнетают синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, вызывая тем самым усиление процессов деградации хрящевой ткани [7]. Считается доказанным также различное влияние НПВП на синтез протеогликанов хондроцитами. В частности, J.T. Dingle и M. Parker (1997) все НПВП подразделили на 3 группы в зависимости от их влияния на синтез компонентов матрикса хряща in vitro: ингибирующие (индометацин, напроксен, ибупрофен, нимесулид), нейтральные (пироксикам, набуметон) и стимулирующие (тенидап, ацеклофенак) [11]. Имеются также данные о нарастании частоты деструктивных изменений суставного хряща при приеме индометацина и напроксена, выявляемых рентгенологически [7].
С учетом наличия воспалительного компонента при ОА применение НПВП у этой категории больных, обладающих высоким терапевтическим индексом и хорошей переносимостью, является логически обоснованным. Одним из препаратов «первой линии» для лечения ОА является ацеклофенак – дериват фенилуксусной кислоты, обладающий коротким периодом полужизни (4 часа) и хорошей эффективностью, сопоставимой с другими «стандартными» НПВП. Ацеклофенак (Аэртал) ингибирует оба изофермента циклооксигеназы с преимущественным угнетением ЦОГ–2, также доказан его подавляющий эффект в отношении синтеза провоспалительных цитокинов и, в частности, ИЛ–1b [5].
В многочисленных исследованиях было показано, что по анальгетическому воздействию у пациентов с ОА ацеклофенак не уступает другим НПВП, в том числе диклофенаку, пироксикаму и напроксену. В частности, в исследовании D.E. Ward и соавт. (1995) было продемонстрировано, что у двух групп больных с ОА коленных суставов (n=397) через 12 недель терапии ацеклофенаком (200 мг/сут.) и диклофенаком (150 мг/сут.) отмечалось значимое уменьшение болевого синдрома, оцениваемого по 100–мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), при этом в группе ацеклофенака интенсивность боли уменьшилась на 75%, в группе диклофенака – на 70% [21]. Другие параметры заболевания – общее самочувствие, боль при движении и функциональная активность также значимо улучшились в обеих группах, однако согласно данным опроса большее предпочтение пациенты отдавали ацеклофенаку (71% против 59%, предпочитавших диклофенак, p = 0,005).
В другом 8–недельном двойном слепом исследовании у пациентов с ОА коленных суставов (n=240) использовался ацеклофенак и пироксикам. На фоне терапии отмечалось существенное уменьшение интенсивности боли и улучшение функции суставов при оценке по индексу тяжести остеоартроза LOSI (Lequense Osteoarthritis Severity Index) в обеих группах (р < 0,001), однако более выраженное в группе больных, получавших ацеклофенак [18]. Аналогичные результаты были получены и в другом сравнительном исследовании ацеклофенака и пироксикама у больных с гонартрозом [20].
В 12–недельном исследовании, в котором принимали участие 374 больных с ОА коленных суставов, была установлена сопоставимая терапевтическая эффективность ацеклофенака (200 мг/сут., 1–я группа) и напроксена (1000 мг/сут., 2–я группа). К концу курса терапии большинство обследованных пациентов отмечали уменьшение болей в покое и при движении, а также при пальпации суставов, при этом объем движений в пораженных суставах увеличился у 81% больных 1–й группы и 84% 2–й группы, улучшение общего состояния отметили 73% и 69% пациентов соответственно [15].
В масштабном клиническом исследовании, проводившемся в Европе, в котором принимали участие 23407 пациентов с различными ревматическими заболеваниями, был продемонстрирован быстрый и продолжительный анальгетический эффект ацеклофенака, при этом улучшение общего состояния наблюдалось у 84% обследованных пациентов, а 93,5% больных отметили удовлетворенность лечением по окончании исследования [16].
Таким образом, многочисленные литературные данные свидетельствуют о выраженном симптомо–модифицирующем эффекте ацеклофенака при ОА, сравнимом по анальгетической и противовоспалительной активности с другими неселективными НПВП.
Одним из серьезных побочных эффектов НПВП, связанным с подавлением активности ЦОГ–1, является развитие НПВП–индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка. Основными факторами риска их развития являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно–кишечного кровотечения или мелены, длительный прием высоких доз НПВП, прием одновременно НПВП и препаратов других фармакологических групп (глюкокортикоидов, антикоагулянтов и др.) [4].
Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что частота возникновения неблагоприятных явлений со стороны органов ЖКТ при приеме подавляющего большинства неселективных НПВП достигает 30%, а госпитализация пациентов пожилого возраста, составляющих основной контингент больных ОА, из–за развития пептической язвы в 4 раза выше по сравнению с лицами той же возрастной группы, не принимающих НПВП [2].
На сегодняшний день общепринятым считается факт, что нет абсолютно безопасных НПВП, в связи с чем они могут быть условно подразделены на НПВП с высоким и низким риском развития побочных эффектов со стороны органов ЖКТ. В частности, более благоприятный профиль переносимости среди «стандартных» НПВП отмечается у диклофенака, ибупрофена, ацеклофенака. Так, в исследовании SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором принимали участие 10142 больных (7890 пациентам был назначен ацеклофенак, 2252 пациентам – диклофенак), страдающих ревматоидным артритом, остеоартрозом и анкилозирующим спондилоартритом, была проанализирована частота развития побочных реакций со стороны органов ЖКТ [14]. Результаты исследования свидетельствовали о лучшем профиле переносимости ацеклофенака в сравнении с диклофенаком (рис. 1). Авторы сформулировали вывод о том, что применение ацеклофенака сопровождалось меньшим риском развития НПВП–гастропатий и лучшей переносимостью (даже с учетом того, что среди больных, получавших ацеклофенак, было значительно больше пациентов с патологией ЖКТ в анамнезе).
В исследовании А.Yanagawa и соавт. (1998) изучалось возможное побочное действие ацеклофенака и диклофенака на слизистую оболочку 12–перстной кишки (по результатам фиброгастродуоденоскопии) в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании [22]. Эндоскопические изменения после 2–недельного приема ацеклофенака, диклофенака и плацебо достоверно чаще наблюдались во 2–й группе больных. При этом было установлено, что у пациентов, получавших диклофенак, содержание гексозамина (фактора, оказывающего цитопротективное действие) и локальный кровоток в слизистой оболочке были значимо снижены, в то время как при лечении ацеклофенаком эти показатели достоверно не отличались от группы плацебо.
Результаты этих исследований корреспондируют с работой M.J.L. Melero и соавт. (2002), в которой был представлен сравнительный популяционный анализ частоты желудочно–кишечных кровотечений при приеме различных НПВП по данным медицинских учреждений Испании (были изучены данные по 180995 пациентам за 4–летний период) [14]. Как видно из рисунка 2, прием ацеклофенака и мелоксикама сопровождался наименьшим риском развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ, в то время как при назначении кеторолака и индометацина риск желудочно–кишечных кровотечений был выше более чем в 10 раз.
Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что ключевым моментом в выборе НПВП для терапии ОА является его высокая клиническая эффективность, безопасность и хорошая переносимость. С этой точки зрения ацеклофенак имеет ряд преимуществ перед другими «стандартными» НПВП: быстрый период полураспада (4 часа), что снижает риск кумуляции препарата и, соответственно, развития побочных эффектов; сравнимая фармакокинетика у лиц различных возрастных групп; лучшая желудочно–кишечная переносимость в сравнении с другими НПВП; возможность сочетанного приема с препаратами других групп (непрямыми антикоагулянтами, диуретиками); отсутствие доказательств отрицательного влияния на хрящ и др.
Широкое внедрение в клиническую практику в последнее десятилетие нового класса НПВП – селективных (нимесулид, мелоксикам) и специфических ингибиторов ЦОГ–2 (коксибов) позволило в значительной степени снизить риск развития побочных эффектов НПВП. Проведенные широкомасштабные исследования, в которых сравнивались эффективность и профиль безопасности ЦОГ–2 ингибиторов с неселективными НПВП и плацебо, продемонстрировали преимущества селективных ингибиторов ЦОГ–2 перед плацебо по уровню анальгезии и равную эффективность в сравнении со «стандартными» НПВП, при этом применение селективных ЦОГ–2 ингибиторов обусловливало сокращение до 50% частоты развития перфораций, язв и кровотечений со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта [23].
Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ–2 ингибиторов является назначение их больным ОА, уже имеющим факторы риска НПВП–гастропатии, среди которых наиболее важными являются следующие: наличие язвенных осложнений в анамнезе; возраст более 65 лет; необходимость длительного приема НПВП в высоких дозах; одновременный прием лекарственных препаратов, увеличивающих риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты и др.); наличие тяжелых сопутствующих заболеваний [4].
Вместе с тем результаты клинических исследований и наблюдений, выполненных в последние годы, свидетельствуют о потенциальном риске при длительном приеме высоких доз специфических ингибиторов ЦОГ–2 различных кардиоваскулярных осложнений, что не позволяет причислить их к «идеальным» НПВП.
Альтернативой НПВП, особенно у больных ОА со слабо или умеренно выраженным болевым синдромом и наличием большого количества факторов риска развития побочных эффектов, могут быть анальгетические препараты и, в частности, ацетаминофен (парацетамол). С учетом того, что боль в пораженных суставах при ОА не всегда коррелирует с морфологическими изменениями суставного хряща и синовиальной оболочки и может быть обусловлена другими, «невоспалительными» причинами (микротравматизация суставной капсулы, связок, раздражение нервных окончаний, ишемия субхондральной кости, мышечный спазм и др.), то назначение «простых» анальгетиков в этих случаях имеет патогенетическое обоснование. Анальгетики и, в частности, парацетамол, рекомендуются экспертами Европейской антиревматической лиги (EULAR) в качестве препаратов первого ряда для обезболивания при ОА коленных и тазобедренных суставов [23].
По данным P.A. Dieppe и соавт. (1993), лечение парацетамолом больных с ОА коленных суставов различной степени тяжести было эффективным в 30%, в том числе и у пациентов, принимавших до исследования различные НПВП [10]. По мнению K.D. Brandt (2000), эффективный контроль болевого синдрома с помощью парацетамола достигается у 40–50% больных с ОА, однако предсказать степень анальгетического эффекта препарата у конкретного пациента не представляется возможным [9].
Одним из преимуществ парацетамола перед НПВП является его низкая токсичность в отношении ЖКТ, особенно у пожилых пациентов. Согласно данным Н. Benison и соавт. (1997), при приеме парацетамола гастропатии развиваются значительно реже, чем при назначении НПВП, однако назначение препарата в высоких дозах с целью усиления анальгетического эффекта может вызвать повышение уровня трансаминаз, особенно у лиц, злоупотребляющих алкоголем [8].
Парацетамол в средних терапевтических дозах является препаратом выбора у больных ОА с патологией почек и сопутствующей хронической почечной недостаточностью (ХПН), т.к. не оказывает ингибирующего воздействия на синтез простагландинов и не влияет на почечный кровоток [13]. В то же время данные C.M. Fored и соавт. (2001), основанные на материалах Шведского популяционного регистра за 1996–1998 гг. показали, что регулярный прием парацетамола, ацетилсалициловой кислоты или их комбинации все же может увеличивать риск развития ХПН [12].
Таким образом, при планировании длительной терапии ОА перед практическим врачом в каждом конкретном случае стоит проблема выбора НПВП. Это связано, во–первых, с большим количеством различных препаратов на современном фармацевтическом рынке и нередко противоречивой информацией об их эффективности и безопасности, во–вторых, с необходимостью учета полиморбидности пациентов, фармакоэкономических показателей и рядом других причин. Вместе с тем при назначении НПВП необходимо основываться на общих принципах, которые заключаются в использовании минимальной эффективной дозы препарата, приеме одновременно не более одного НПВП, оценке клинической эффективности через 7–10 дней от начала терапии и при необходимости замены препарата на другой, а также отмене препарата после купировании болей.
Согласно рекомендациям EULAR у больных ОА при легком или умеренно выраженном болевом синдроме возможно назначение парацетамола, в случае же его неэффективности, а также при наличии явлений синовита предпочтение отдается «стандартным» НПВП, при этом сохраняется необходимость индивидуального подбора препарата. Начинать лечение следует с относительно безопасных неселективных НПВП с коротким периодом полувыведения, не обладающих кумулятивным эффектом. К ним относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен), диклофенак, а также ацеклофенак (Аэртал), который к тому же не обладает деструктивным действием в отношении хрящевой ткани.
При наличии факторов риска развития НПВП–гастропатии рационально назначить селективные (специфические) ЦОГ–2 ингибиторы, при хорошей эффективности неселективных НПВП допустима их комбинация с ингибиторами протонной помпы или H2–блокаторами. Перед началом терапии обязательным является тщательное обследование пациента с выполнением эндоскопического исследования. При обнаружении язвенного поражения ЖКТ решается вопрос об отмене НПВП и назначении комплексной эрадикационной противоязвенной терапии.
При наличии у больного хронической почечной недостаточности неселективные НПВП назначать нецелесообразно, альтернативой является парацетамол или специфические ЦОГ–2 ингибиторы. Больным с риском кардиоваскулярных осложнений (тромбозов) рекомендуется прием специфических ЦОГ–2 ингибиторов в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты.
Литература
1. Алексеева Л.И. Медикаментозное лечение остеоартроза // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т.10, №22. – С.996–1002.
2. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. – 2–е изд., перераб. и доп. – К.: Морион, 2005. – 592 с.
3. Лила А.М. Современная фармакотерапия остеоартроза // Terra Medica. – 2005. – №1 (37). – С. 3–9.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т.11, №23. – С.1280–1284.
5. Насонова В.А. Ацеклофенак – безопасность и эффективность // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т.11, №5. – С. 3–6.
6. Чичасова Н.В. Лечение воспалительных ревматических заболеваний в клинической практике // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т.10, №22. – С. 1026–1030.
7. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т.13, №8. – С.539–543.
8. Benison H., Kaczynski J., Wallerstedt S. Paracetamol medication and alcohol abuse: a dangerous combination for the liver and the kidney // Scand.J.Gastroenterol. – 1987. – Vol. 22. – P. 701–704.
9. Brandt K.D. The role of analgesics in the management of osteoarthritis pain // Am.J.Therap. – 2000. – Vol. 7. – P. 75–90.
10. Dieppe P.A., Francel S.J., Toht B. Is research into the treatment of osteoarthritis with NSAIDs misdirected? // Lancet. – 1993. – Vol. 341. – P. 353–354.
11. Dingle J.T., Parker M. NSAID stimulation of human cartilage matrix synthesis: a study of the mechanism of action of aceclofenac // Clin.Drug Invest. – 1997. – Vol. 14. – P. 353–362.
12. Fored C.M., Ejerblad E., Lindblad P. et. al. Acetominophen, aspirin, and chronic renal failure // N.Engl.J.Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 1801–1808.
13. Henrich W.L., Agodoa L.E., Barret B. et al. Analgesics and the kidney: summary and recommendations to the Scientific Advisory Board of the National Kidney Foundation from an Ad Hoc Committee of the National Kidney Foundation // Am.J.Kidney Dis. – 1996 – Vol. 27. – P. 162–165.
14. Hаskinsson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open–label, multi–centre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease // Eur.J.Rheumatol.Inflam. – 2000. – Vol. 17. – P. 1–7.
15. Kornasoff D., Frerick H., Bowdler J., Montull E. Aceclofenac is a well–tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteosrthrosis // Clin.Rheumatol. – 1997. – Vol. 16. – P. 32–38.
16. Lemmel E.M., Leeb B., De Bast J., Aslanidis S. Patient and physician satisfaction with aceclofenac results of the European Observational Cohort Dtudy // Curr. Med. Res. Opt. – 2002. – Vol. 18, N3. – P. 146–153.
17. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza M. Comparative incidence of upper gastrointestinal bleeding associated with individual non–steroidal anti–inflammatory drugs // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 2002. – Vol. 94. – P. 7–18.
18. Perez Busquiner M., Calero E., Rodriguez M. et al. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteosrthrosis // Clin.Rheumatol. – 1997. – Vol. 16. – P. 154–159.
19. Sangha O. Epidemiology of rheumatic disease // Rheumatology. – 2000. – Vol. 39 (Suppl. 2). – P. 3–12.
20. Torri G., Vignati C., Agrifoglio E. et al. Aceclofenac versus piroxicam in the management of osteosrthrosis of the knee: a double–blind controlled study // Curr.Ther.Res. – 1994. – Vol. 55. – P. 576–583.
21. Ward D.E., Veys E.M., Bowdker J.M., Roma J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthrosis // Clin.Rheumatol. – 1995. – Vol. 14. – P. 656–662.
22. Yanagawa A., Endo T., Kusakari K. et al. Endoscopie evaluation of aceclofenac–induced gastroduodenal mucosal damage: a double–blind comparison with sodium diclofenac and placebo // J.J.Rheumaco L. – 1998 – Vol. 18. – P. 249–259.
23. Zhang W. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann.Rheum.Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 669–681.
Новости/Конференции
Все новости
24 апреля 2025
Московский инфофорум гастроэнтерологии
Ближайшие конференции
Читать дальше