string(5) "27841"

Среди фармакологических методов лечения ОА основное место занимают симптоматические препараты немедленного действия, способные купировать болевой синдром – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [3]. Вместе с тем при назначении НПВП врач нередко сталкивается с решением многих проблем, особенно у пациентов с полиморбидными состояниями. В частности, речь идет о недостаточном анальгетическом эффекте препаратов этой группы, развитии нежелательных явлений со стороны органов желудочно–кишечного тракта, почек, сердечно–сосудистой системы и др. органов, о возможном неблагоприятном влиянии препаратов этих групп на суставной хрящ и ряд других.
Назначение НПВП при ОА патогенетически обосновано, т.к. воспалительный процесс является и причиной развития болей у таких больных (реактивный синовит), и одним из факторов прогрессирования остеоартроза [1]. Большинство из используемых в настоящее время НПВП являются органическими кислотами, благодаря чему они связываются с белками плазмы крови и активно накапливаются в очаге воспаления.
Терапевтический эффект НПВП реализуется через подавление продукции циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов, в частности, ПГЕ2 [6]. Все НПВП по степени ингибирования ЦОГ подразделяются на 2 группы – «стандартные», в равной степени ингибирующие продукцию ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.) и селективные (специфические) ЦОГ–2 ингибиторы – нимесулид, мелоксикам, коксибы.
За последнее годы были накоплены данные, свидетельствующие о том, что анальгетический эффект НПВП не всегда можно объяснить только их способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических тканях. В частности, было установлено, что некоторые препараты из группы НПВП, проникающие через гематоэнцефалический барьер, препятствуют обработке ноцицептивных сигналов в спинном мозге. Предполагаемыми мишенями НПВП в ЦНС являются нейромедиаторы возбуждения, в частности, глутамат, G–белки, серотонинэргические и опиатные пути, а также полиамины. Кроме того, было показано, что некоторые НПВП могут ингибировать синтез простагландинов непосредственно в ЦНС [4].
Различная степень эффективности и ингибирования ЦОГ, а также вариабельность фармакодинамических и фармакокинетических свойств НПВП, по–видимому, и лежит в основе объяснения (если не объясняет полностью) весьма широкого спектра их фармакологической активности. Такая функциональная гетерогенность применима также и к анальгетической эффективности этих препаратов, хотя определение НПВП как «слабых анальгетиков» не совсем корректно, учитывая тот факт, что при послеоперационных болях НПВП в некоторых случаях оказывают значительно лучший обезболивающий эффект, чем опиоидные анальгетики.
Все применяемые в клинической практике НПВП могут оказывать неблагоприятное воздействие на органы желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), почки, органы кровообращения, дыхания и др. Доказано, что НПВП способствуют повышению АД, на фоне их приема снижается эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков и b–адреноблокаторов [4]. В связи с этим назначение НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ–2) у пациентов с наличием факторов риска НПВП–гастропатии, сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек требует особой осторожности [2].
Одним из побочных эффектов НПВП является их возможное неблагоприятное воздействие на суставной хрящ, что особенно актуально при лечении больных ОА. Так, некоторые неселективные НПВП (индометацин, ибупрофен и др.) при длительном применении угнетают синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, вызывая тем самым усиление процессов деградации хрящевой ткани [7]. Считается доказанным также различное влияние НПВП на синтез протеогликанов хондроцитами. В частности, J.T. Dingle и M. Parker (1997) все НПВП подразделили на 3 группы в зависимости от их влияния на синтез компонентов матрикса хряща in vitro: ингибирующие (индометацин, напроксен, ибупрофен, нимесулид), нейтральные (пироксикам, набуметон) и стимулирующие (тенидап, ацеклофенак) [11]. Имеются также данные о нарастании частоты деструктивных изменений суставного хряща при приеме индометацина и напроксена, выявляемых рентгенологически [7].
С учетом наличия воспалительного компонента при ОА применение НПВП у этой категории больных, обладающих высоким терапевтическим индексом и хорошей переносимостью, является логически обоснованным. Одним из препаратов «первой линии» для лечения ОА является ацеклофенак – дериват фенилуксусной кислоты, обладающий коротким периодом полужизни (4 часа) и хорошей эффективностью, сопоставимой с другими «стандартными» НПВП. Ацеклофенак (Аэртал) ингибирует оба изофермента циклооксигеназы с преимущественным угнетением ЦОГ–2, также доказан его подавляющий эффект в отношении синтеза провоспалительных цитокинов и, в частности, ИЛ–1b [5].
В многочисленных исследованиях было показано, что по анальгетическому воздействию у пациентов с ОА ацеклофенак не уступает другим НПВП, в том числе диклофенаку, пироксикаму и напроксену. В частности, в исследовании D.E. Ward и соавт. (1995) было продемонстрировано, что у двух групп больных с ОА коленных суставов (n=397) через 12 недель терапии ацеклофенаком (200 мг/сут.) и диклофенаком (150 мг/сут.) отмечалось значимое уменьшение болевого синдрома, оцениваемого по 100–мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), при этом в группе ацеклофенака интенсивность боли уменьшилась на 75%, в группе диклофенака – на 70% [21]. Другие параметры заболевания – общее самочувствие, боль при движении и функциональная активность также значимо улучшились в обеих группах, однако согласно данным опроса большее предпочтение пациенты отдавали ацеклофенаку (71% против 59%, предпочитавших диклофенак, p = 0,005).
В другом 8–недельном двойном слепом исследовании у пациентов с ОА коленных суставов (n=240) использовался ацеклофенак и пироксикам. На фоне терапии отмечалось существенное уменьшение интенсивности боли и улучшение функции суставов при оценке по индексу тяжести остеоартроза LOSI (Lequense Osteoarthritis Severity Index) в обеих группах (р < 0,001), однако более выраженное в группе больных, получавших ацеклофенак [18]. Аналогичные результаты были получены и в другом сравнительном исследовании ацеклофенака и пироксикама у больных с гонартрозом [20].
В 12–недельном исследовании, в котором принимали участие 374 больных с ОА коленных суставов, была установлена сопоставимая терапевтическая эффективность ацеклофенака (200 мг/сут., 1–я группа) и напроксена (1000 мг/сут., 2–я группа). К концу курса терапии большинство обследованных пациентов отмечали уменьшение болей в покое и при движении, а также при пальпации суставов, при этом объем движений в пораженных суставах увеличился у 81% больных 1–й группы и 84% 2–й группы, улучшение общего состояния отметили 73% и 69% пациентов соответственно [15].
В масштабном клиническом исследовании, проводившемся в Европе, в котором принимали участие 23407 пациентов с различными ревматическими заболеваниями, был продемонстрирован быстрый и продолжительный анальгетический эффект ацеклофенака, при этом улучшение общего состояния наблюдалось у 84% обследованных пациентов, а 93,5% больных отметили удовлетворенность лечением по окончании исследования [16].
Таким образом, многочисленные литературные данные свидетельствуют о выраженном симптомо–модифицирующем эффекте ацеклофенака при ОА, сравнимом по анальгетической и противовоспалительной активности с другими неселективными НПВП.
Одним из серьезных побочных эффектов НПВП, связанным с подавлением активности ЦОГ–1, является развитие НПВП–индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка. Основными факторами риска их развития являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно–кишечного кровотечения или мелены, длительный прием высоких доз НПВП, прием одновременно НПВП и препаратов других фармакологических групп (глюкокортикоидов, антикоагулянтов и др.) [4].
Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что частота возникновения неблагоприятных явлений со стороны органов ЖКТ при приеме подавляющего большинства неселективных НПВП достигает 30%, а госпитализация пациентов пожилого возраста, составляющих основной контингент больных ОА, из–за развития пептической язвы в 4 раза выше по сравнению с лицами той же возрастной группы, не принимающих НПВП [2].
На сегодняшний день общепринятым считается факт, что нет абсолютно безопасных НПВП, в связи с чем они могут быть условно подразделены на НПВП с высоким и низким риском развития побочных эффектов со стороны органов ЖКТ. В частности, более благоприятный профиль переносимости среди «стандартных» НПВП отмечается у диклофенака, ибупрофена, ацеклофенака. Так, в исследовании SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором принимали участие 10142 больных (7890 пациентам был назначен ацеклофенак, 2252 пациентам – диклофенак), страдающих ревматоидным артритом, остеоартрозом и анкилозирующим спондилоартритом, была проанализирована частота развития побочных реакций со стороны органов ЖКТ [14]. Результаты исследования свидетельствовали о лучшем профиле переносимости ацеклофенака в сравнении с диклофенаком (рис. 1). Авторы сформулировали вывод о том, что применение ацеклофенака сопровождалось меньшим риском развития НПВП–гастропатий и лучшей переносимостью (даже с учетом того, что среди больных, получавших ацеклофенак, было значительно больше пациентов с патологией ЖКТ в анамнезе).
В исследовании А.Yanagawa и соавт. (1998) изучалось возможное побочное действие ацеклофенака и диклофенака на слизистую оболочку 12–перстной кишки (по результатам фиброгастродуоденоскопии) в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании [22]. Эндоскопические изменения после 2–недельного приема ацеклофенака, диклофенака и плацебо достоверно чаще наблюдались во 2–й группе больных. При этом было установлено, что у пациентов, получавших диклофенак, содержание гексозамина (фактора, оказывающего цитопротективное действие) и локальный кровоток в слизистой оболочке были значимо снижены, в то время как при лечении ацеклофенаком эти показатели достоверно не отличались от группы плацебо.
Результаты этих исследований корреспондируют с работой M.J.L. Melero и соавт. (2002), в которой был представлен сравнительный популяционный анализ частоты желудочно–кишечных кровотечений при приеме различных НПВП по данным медицинских учреждений Испании (были изучены данные по 180995 пациентам за 4–летний период) [14]. Как видно из рисунка 2, прием ацеклофенака и мелоксикама сопровождался наименьшим риском развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ, в то время как при назначении кеторолака и индометацина риск желудочно–кишечных кровотечений был выше более чем в 10 раз.
Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что ключевым моментом в выборе НПВП для терапии ОА является его высокая клиническая эффективность, безопасность и хорошая переносимость. С этой точки зрения ацеклофенак имеет ряд преимуществ перед другими «стандартными» НПВП: быстрый период полураспада (4 часа), что снижает риск кумуляции препарата и, соответственно, развития побочных эффектов; сравнимая фармакокинетика у лиц различных возрастных групп; лучшая желудочно–кишечная переносимость в сравнении с другими НПВП; возможность сочетанного приема с препаратами других групп (непрямыми антикоагулянтами, диуретиками); отсутствие доказательств отрицательного влияния на хрящ и др.
Широкое внедрение в клиническую практику в последнее десятилетие нового класса НПВП – селективных (нимесулид, мелоксикам) и специфических ингибиторов ЦОГ–2 (коксибов) позволило в значительной степени снизить риск развития побочных эффектов НПВП. Проведенные широкомасштабные исследования, в которых сравнивались эффективность и профиль безопасности ЦОГ–2 ингибиторов с неселективными НПВП и плацебо, продемонстрировали преимущества селективных ингибиторов ЦОГ–2 перед плацебо по уровню анальгезии и равную эффективность в сравнении со «стандартными» НПВП, при этом применение селективных ЦОГ–2 ингибиторов обусловливало сокращение до 50% частоты развития перфораций, язв и кровотечений со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта [23].
Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ–2 ингибиторов является назначение их больным ОА, уже имеющим факторы риска НПВП–гастропатии, среди которых наиболее важными являются следующие: наличие язвенных осложнений в анамнезе; возраст более 65 лет; необходимость длительного приема НПВП в высоких дозах; одновременный прием лекарственных препаратов, увеличивающих риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты и др.); наличие тяжелых сопутствующих заболеваний [4].
Вместе с тем результаты клинических исследований и наблюдений, выполненных в последние годы, свидетельствуют о потенциальном риске при длительном приеме высоких доз специфических ингибиторов ЦОГ–2 различных кардиоваскулярных осложнений, что не позволяет причислить их к «идеальным» НПВП.
Альтернативой НПВП, особенно у больных ОА со слабо или умеренно выраженным болевым синдромом и наличием большого количества факторов риска развития побочных эффектов, могут быть анальгетические препараты и, в частности, ацетаминофен (парацетамол). С учетом того, что боль в пораженных суставах при ОА не всегда коррелирует с морфологическими изменениями суставного хряща и синовиальной оболочки и может быть обусловлена другими, «невоспалительными» причинами (микротравматизация суставной капсулы, связок, раздражение нервных окончаний, ишемия субхондральной кости, мышечный спазм и др.), то назначение «простых» анальгетиков в этих случаях имеет патогенетическое обоснование. Анальгетики и, в частности, парацетамол, рекомендуются экспертами Европейской антиревматической лиги (EULAR) в качестве препаратов первого ряда для обезболивания при ОА коленных и тазобедренных суставов [23].
По данным P.A. Dieppe и соавт. (1993), лечение парацетамолом больных с ОА коленных суставов различной степени тяжести было эффективным в 30%, в том числе и у пациентов, принимавших до исследования различные НПВП [10]. По мнению K.D. Brandt (2000), эффективный контроль болевого синдрома с помощью парацетамола достигается у 40–50% больных с ОА, однако предсказать степень анальгетического эффекта препарата у конкретного пациента не представляется возможным [9].
Одним из преимуществ парацетамола перед НПВП является его низкая токсичность в отношении ЖКТ, особенно у пожилых пациентов. Согласно данным Н. Benison и соавт. (1997), при приеме парацетамола гастропатии развиваются значительно реже, чем при назначении НПВП, однако назначение препарата в высоких дозах с целью усиления анальгетического эффекта может вызвать повышение уровня трансаминаз, особенно у лиц, злоупотребляющих алкоголем [8].
Парацетамол в средних терапевтических дозах является препаратом выбора у больных ОА с патологией почек и сопутствующей хронической почечной недостаточностью (ХПН), т.к. не оказывает ингибирующего воздействия на синтез простагландинов и не влияет на почечный кровоток [13]. В то же время данные C.M. Fored и соавт. (2001), основанные на материалах Шведского популяционного регистра за 1996–1998 гг. показали, что регулярный прием парацетамола, ацетилсалициловой кислоты или их комбинации все же может увеличивать риск развития ХПН [12].
Таким образом, при планировании длительной терапии ОА перед практическим врачом в каждом конкретном случае стоит проблема выбора НПВП. Это связано, во–первых, с большим количеством различных препаратов на современном фармацевтическом рынке и нередко противоречивой информацией об их эффективности и безопасности, во–вторых, с необходимостью учета полиморбидности пациентов, фармакоэкономических показателей и рядом других причин. Вместе с тем при назначении НПВП необходимо основываться на общих принципах, которые заключаются в использовании минимальной эффективной дозы препарата, приеме одновременно не более одного НПВП, оценке клинической эффективности через 7–10 дней от начала терапии и при необходимости замены препарата на другой, а также отмене препарата после купировании болей.
Согласно рекомендациям EULAR у больных ОА при легком или умеренно выраженном болевом синдроме возможно назначение парацетамола, в случае же его неэффективности, а также при наличии явлений синовита предпочтение отдается «стандартным» НПВП, при этом сохраняется необходимость индивидуального подбора препарата. Начинать лечение следует с относительно безопасных неселективных НПВП с коротким периодом полувыведения, не обладающих кумулятивным эффектом. К ним относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен), диклофенак, а также ацеклофенак (Аэртал), который к тому же не обладает деструктивным действием в отношении хрящевой ткани.
При наличии факторов риска развития НПВП–гастропатии рационально назначить селективные (специфические) ЦОГ–2 ингибиторы, при хорошей эффективности неселективных НПВП допустима их комбинация с ингибиторами протонной помпы или H2–блокаторами. Перед началом терапии обязательным является тщательное обследование пациента с выполнением эндоскопического исследования. При обнаружении язвенного поражения ЖКТ решается вопрос об отмене НПВП и назначении комплексной эрадикационной противоязвенной терапии.
При наличии у больного хронической почечной недостаточности неселективные НПВП назначать нецелесообразно, альтернативой является парацетамол или специфические ЦОГ–2 ингибиторы. Больным с риском кардиоваскулярных осложнений (тромбозов) рекомендуется прием специфических ЦОГ–2 ингибиторов в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты.

Литература
1. Алексеева Л.И. Медикаментозное лечение остеоартроза // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т.10, №22. – С.996–1002.
2. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. – 2–е изд., перераб. и доп. – К.: Морион, 2005. – 592 с.
3. Лила А.М. Современная фармакотерапия остеоартроза // Terra Medica. – 2005. – №1 (37). – С. 3–9.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т.11, №23. – С.1280–1284.
5. Насонова В.А. Ацеклофенак – безопасность и эффективность // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т.11, №5. – С. 3–6.
6. Чичасова Н.В. Лечение воспалительных ревматических заболеваний в клинической практике // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т.10, №22. – С. 1026–1030.
7. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т.13, №8. – С.539–543.
8. Benison H., Kaczynski J., Wallerstedt S. Paracetamol medication and alcohol abuse: a dangerous combination for the liver and the kidney // Scand.J.Gastroenterol. – 1987. – Vol. 22. – P. 701–704.
9. Brandt K.D. The role of analgesics in the management of osteoarthritis pain // Am.J.Therap. – 2000. – Vol. 7. – P. 75–90.
10. Dieppe P.A., Francel S.J., Toht B. Is research into the treatment of osteoarthritis with NSAIDs misdirected? // Lancet. – 1993. – Vol. 341. – P. 353–354.
11. Dingle J.T., Parker M. NSAID stimulation of human cartilage matrix synthesis: a study of the mechanism of action of aceclofenac // Clin.Drug Invest. – 1997. – Vol. 14. – P. 353–362.
12. Fored C.M., Ejerblad E., Lindblad P. et. al. Acetominophen, aspirin, and chronic renal failure // N.Engl.J.Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 1801–1808.
13. Henrich W.L., Agodoa L.E., Barret B. et al. Analgesics and the kidney: summary and recommendations to the Scientific Advisory Board of the National Kidney Foundation from an Ad Hoc Committee of the National Kidney Foundation // Am.J.Kidney Dis. – 1996 – Vol. 27. – P. 162–165.
14. Hаskinsson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open–label, multi–centre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease // Eur.J.Rheumatol.Inflam. – 2000. – Vol. 17. – P. 1–7.
15. Kornasoff D., Frerick H., Bowdler J., Montull E. Aceclofenac is a well–tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteosrthrosis // Clin.Rheumatol. – 1997. – Vol. 16. – P. 32–38.
16. Lemmel E.M., Leeb B., De Bast J., Aslanidis S. Patient and physician satisfaction with aceclofenac results of the European Observational Cohort Dtudy // Curr. Med. Res. Opt. – 2002. – Vol. 18, N3. – P. 146–153.
17. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza M. Comparative incidence of upper gastrointestinal bleeding associated with individual non–steroidal anti–inflammatory drugs // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 2002. – Vol. 94. – P. 7–18.
18. Perez Busquiner M., Calero E., Rodriguez M. et al. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteosrthrosis // Clin.Rheumatol. – 1997. – Vol. 16. – P. 154–159.
19. Sangha O. Epidemiology of rheumatic disease // Rheumatology. – 2000. – Vol. 39 (Suppl. 2). – P. 3–12.
20. Torri G., Vignati C., Agrifoglio E. et al. Aceclofenac versus piroxicam in the management of osteosrthrosis of the knee: a double–blind controlled study // Curr.Ther.Res. – 1994. – Vol. 55. – P. 576–583.
21. Ward D.E., Veys E.M., Bowdker J.M., Roma J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthrosis // Clin.Rheumatol. – 1995. – Vol. 14. – P. 656–662.
22. Yanagawa A., Endo T., Kusakari K. et al. Endoscopie evaluation of aceclofenac–induced gastroduodenal mucosal damage: a double–blind comparison with sodium diclofenac and placebo // J.J.Rheumaco L. – 1998 – Vol. 18. – P. 249–259.
23. Zhang W. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann.Rheum.Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 669–681.