Согласно статистике в США грипп является причиной 13,8–16,0 млн респираторных заболеваний в год среди лиц моложе 20 лет и 4,1–4,5 млн заболеваний – среди тех, кто старше 20 лет. Проявления симптомов гриппа настолько ослабляют пациентов, что, как правило, в течение 5–6 дней их обычная активность значительно снижается. Довольно часто грипп приводит к таким осложнениям, как бронхит и пневмония. При этом осложнения гриппа в США становятся причиной 150 000 госпитализаций и 20 000 смертей в год. Несмотря на существование эффективной вакцины, выбор методов лечения гриппа в настоящий момент достаточно ограничен. Гидрохлориды амантадина и ремантадина – препараты, эффективные на ранней стадии гриппа А, не действуют на вирусы гриппа В и могут способствовать развитию вирусной резистентности у лиц, уже получавших эти препараты. Кроме того, оба препарата могут вызывать нежелательные явления со стороны ЦНС и желудочно-кишечного тракта, особенно у больных пожилого возраста. В лечении гриппа используется ингибитор нейраминидазы занамивир. Однако необходимый эффект достигается только при топическом (ингаляционном, интраназальном) или парентеральном введении препарата. Озельтамивира карбоксилат – мощный, специфический ингибитор нейраминидазы вируса гриппа – подавляет репликацию широкого спектра вирусов гриппа А и В in vitro. Озельтамивира фосфат (озельтамивир) – про-препарат озельтамивира карбоксилата, представляющий собой этиловый эфир, при пероральном приеме которого достигается устойчивая концентрация активного вещества в плазме. Пероральный прием озельтамивира оказался эффективным при лечении гриппа А у животных и экспериментально инфицированных добровольцев, а также в профилактике гриппа. В данном реферате рассматриваются результаты двойного слепого, стратифицированного, рандомизированного, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования, в котором участвовало 629 пациентов из 60 медицинских центров США. Исследование проводилось в период эпидемии гриппа с января по март 1998 года и включало практически здоровых людей в возрасте от 18 до 65 лет, у которых с момента появления первых симптомов прошло не более 36 часов, температура в полости рта составляла 38ОС, при наличии, как минимум, 1 респираторного симптома (кашель, боль в горле, симптомы ринита) и общесоматического симптома (головная боль, недомогание, боли в мышцах, потливость и/или озноб, слабость). Тест на беременность, проведенный у женщин перед началом лечения, должен был быть отрицательным. Больные гриппом не включались в исследование, если в пределах предшествующих 12 месяцев они проходили противогриппозную вакцинацию, имели хроническое заболевание в стадии обострения или ВИЧ-инфекцию, получали системные кортикостероидные препараты или другие иммунодепрессанты, злоупотребляли алкоголем или страдали наркоманией. Два раза в сутки в течение 21 дня пациенты оценивали степень тяжести 7 основных симптомов гриппа (кашель, заложенность носа, боли в горле, слабость, головная боль, боли в мышцах и озноб) с помощью 4-х бальной шкалы (0 – симптом отсутствует, 3 – симптом ярко выражен). В своих дневниках больные фиксировали температуру в полости рта, которую они измеряли с помощью цифрового термометра 2 раза в сутки. Каждый день на протяжении всего курса лечения больные оценивали уровень своей активности и работоспособности по 11-бальной аналоговой шкале (0 – невозможность выполнять обычные виды деятельности, 11 – активность и работоспособность абсолютно не нарушены). Кроме того, больных просили с помощью такой же аналоговой шкалы (0 – наихудшее состояние здоровья, 10 – наилучшее состояние здоровья) оценить состояние своего здоровья в целом до начала заболевания. Далее они должны были оценить свое здоровье на момент включения в исследование, затем – ежедневно один раз в сутки, вечером. Использовавшиеся шкалы были предварительно валидированы в пилотном исследовании у англо-говорящих добровольцев во время эпидемии гриппа в Австралии в 1997 г. Они хорошо коррелировали с другими опросниками, оценивающими активность и клинические проявления во время заболевания гриппом (отчет пилотного исследования гриппозной анкеты, август 1997 г., “Ф.Хоффманн-Ля Рош”). Пациенты всех трех групп строго соблюдали режим приема препаратов. В целом из завершивших исследование 97% пациентов группы плацебо, 98% принимавших озельтамивир в дозе 75 мг и 95% получавших озельтамивир в дозе 150 мг приняли все 10 таблеток в соответствии с рекомендациями. Для первичного анализа эффективности лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция определялась, как наличие вирусов гриппа в отделяемом из полости носа и/или повышение титра антител, согласно РПГА, в 4 и более раза. Критерии эффективности Первичным критерием эффективности у больных гриппом считалось время до разрешения симптомов заболевания, то есть от момента начала лечения до облегчения симптомов. В свою очередь, “облегчение симптомов” определялось, как уменьшение основных проявлений заболевания, возникающее в начале первых 24 часов, когда выраженность всех симптомов гриппа оценивалась пациентами на 1 балл или меньше (“слабо выражены” или “отсутствуют”) при условии, что такая оценка сохранялась в течение всех 24 часов. В числе других критериев эффективности – длительность и интенсивность отдельных симптомов гриппа, частота вторичных осложнений гриппа (отит, бронхит, синусит и пневмония), концентрации вируса в исследуемом отделяемом из носоглотки. Оценка качества жизни включала время возвращения к нормальному состоянию здоровья и обычному уровню активности. Возвращение к нормальному состоянию определялось как время (в часах) от начала лечения исследуемым препаратом до начала 24 часового периода, когда у пациента восстанавливалось его обычное состояние здоровья и сохранялось на протяжении всех 24 часов. Клинические результаты У инфицированных вирусом гриппа применение препарата в обеих дозах достоверно уменьшало длительность и тяжесть заболевания. В группе плацебо длительность заболевания, определяемая как время до начала первого 24-х часового периода, когда все симптомы гриппа оценивались как слабо выраженные или отсутствующие, составила 103,3 часа (4,3 дня). При лечении озельтамивиром в дозах 75 мг и 150 мг длительность заболевания снизилась до 71,5 часов (3,0 дня) и 69,9 часов (2,9 дня), соответственно, а его продолжительность – более чем на 30% (р<0,006) при уменьшении средней тяжести заболевания примерно на 40% (p<0,001). Положительный эффект препарата становился очевидным уже вскоре после начала лечения, причем пациенты, получающие озельтамивир, чаще, чем пациенты из группы плацебо, отмечали уменьшение симптомов гриппа уже в первые 24 часа терапии. Кроме того, общее состояние при лечении озельтамивиром нормализовывалось гораздо быстрее (на 24–26 часов раньше), и пациенты на 45–68 часов раньше могли вернуться к обычным видам деятельности. На фоне лечения также уменьшались продолжительность и интенсивность каждого из симптомов гриппа. Так, продолжительность кашля снизилась с 55 часов в группе плацебо до 31 часа (на 43%) в группе озельтамивира в дозе 75 мг и до 40 часов (на 27%) в группе озельтамивира в дозе 150 мг. Продолжительность миалгического периода также сократилась со средней величины 28 часов в группе плацебо до 16 часов в группе озельтамивира 75 мг (на 42%) и до 19 часов в группе 150 мг (на 32%). На фоне лечения сократилось количество инфицированных с лихорадкой (с температурой в полости рта >38ОС), причем снижение температуры отмечалось уже в первые 24 часа от начала лечения. В группе плацебо процент больных с лихорадкой через 24 часа от начала лечения составил 39%, в группе озельтамивира 75 мг – 26% (13% отличие; 95% ДИ, 25%-2%), в группе озельтамивира 150 мг – 21% (18% отличие; 95% ДИ, 29%-6%). Обсуждение и выводы Результаты исследования свидетельствуют о том, что пероральный ингибитор нейраминидазы озельтамивир является эффективным средством для лечения вирусного гриппа у взрослых. Лечение, начатое в первые 36 часов от появления симптомов заболевания, позволяет приблизительно на 30% сократить продолжительность гриппа, на 40% уменьшить тяжесть клинических проявлений и на 2 дня раньше, чем при лечении плацебо, вернуть пациентов к нормальному уровню активности. Лечение озельтамивиром приводило к снижению температуры тела, продолжительности и тяжести основных симптомов гриппа, в т.ч. кашля и боли в мышцах, в наибольшей степени нарушающих самочувствие больных. Параллельное исследование, проведенное в Канаде и Европе в разгар той же эпидемии гриппа, также подтвердило эффективность озельтамивира. Все эти результаты отражают клинически достоверное снижение тяжести заболевания на фоне лечения озельтамивиром. У пациентов с некоторыми хроническими заболеваниями довольно часто встречаются осложнения гриппа (бактериальные суперинфекции, пневмония) и необходима госпитализация. Менее тяжелые осложнения, например, бронхит и синусит у взрослых и средний отит у детей, развиваются, по данным различных исследований, с частотой от 1% до 30%. При лечении озельтамивиром частота таких вторичных осложнений гриппа, как пневмония, бронхит, синусит и воспаление среднего уха, была на 50% ниже, чем в группе плацебо. Кроме того, меньше было и количество пациентов с этими осложнениями, нуждавшихся в антибиотикотерапии. Результаты нашего исследования позволяют предполагать, что ранее лечение гриппа эффективным противовирусным препаратом может снижать частоту осложнений и госпитализации у лиц из группы высокого риска. Сравнение результатов настоящего исследования с результатами применения других противовирусных препаратов для лечения гриппа осложняются различиями в выборе специфических критериев результативности терапии и неоднородностью вирусной природы гриппа в различные годы исследования. Тем не менее, положительная динамика симптомов гриппа, отмеченная в нашем исследовании, скорее всего, сопоставима с данными, полученными при лечении вирусного гриппа ингибиторами М2 каналов амантадином и ремантадином, а также при топическом применении ингибитора нейраминидазы занамивира. На фоне лечения римантадином и занамивиром также было отмечено более быстрое возвращение пациентов к нормальному уровню активности. Озельтамивир в целом переносился хорошо, хотя у получавших его пациентов несколько чаще, чем в группе плацебо, отмечались тошнота и рвота. Тошнота разрешалась без дополнительного лечения, несмотря на продолжение терапии и не приводила к увеличению числа случаев вывода из исследования. Тошноту удавалось предотвращать, если препарат принимали с небольшим количеством пищи. По данным фармакокинетических исследований, прием препарата с пищей сопровождается усилением всасывания, так что облегчение тошноты на фоне приема пищи свидетельствует, скорее, о том, что тошнота вызвана местнораздражающим действием препарата на желудок, а не его центральным эффектом. Других побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей на фоне лечения озельтамивиром не отмечалось. В настоящем исследовании не представлялось возможным непосредственно оценить репликацию вирусов в нижних отделах дыхательных путей. Однако уменьшение продолжительности кашля и частоты вторичных бронхитов полностью соответствует доклиническим данным о том, что при приеме препарата внутрь достигается устойчивый уровень карбоксилата озельтамивира во всей дыхательной системе, включая пазухи и область среднего уха. Таким образом, пероральный прием озельтамивира обеспечивает противовирусное действие как на уровне верхних, так и нижних дыхательных путей. Потенциальное преимущество ингибиторов нейраминидазы перед существующими М2 ингибиторами состоит в их более широком спектре действия. В предыдущих исследованиях занамивира уменьшение продолжительности заболевания отмечалось как для гриппа типа А, так и для гриппа типа В. Необходимо отметить некоторые возможные ограничения настоящего исследования. Значительная часть пациентов не соответствовала критериям включения, т.к. они не имели типичных симптомов гриппа, лихорадки или имели слишком большую длительность заболевания. Поэтому результаты исследования должны рассматриваться в контексте правильного селективного использования противовирусного препарата при вирусном гриппе. Исследование показывает, что озельтамивир является эффективным средством для лечения вирусного гриппа у здоровых взрослых. Результаты подчеркивают целесообразность дальнейших исследований этого препарата при лечении гриппа, в том числе у детей и пациентов из группы риска. Лечение озельтамивиром сокращает продолжительность заболевания и тяжесть острых симптомов гриппа у в целом здоровых лиц, а также может снижать вероятность вторичных осложнений гриппа. К.м.н. А.Ю. Леонова По материалам: J. Treanor, F. Hayden, P. Vrooman, R. Barbarash, R. Bettis, D. Riff, S. Singh, N. Kinnersly, P. Ward, R. Mills. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. //JAMA, 2000; 283: 1016–24. Озельтамивир – Тамифлю (торговое название) (F. Hoffmann–La Roche)