Д-р P. W. de Leeuw, Department of Medicine, University Hospital, P.O. Box 5800, 6202 AZ Maastricht, Netherlands;
д-р W.H. Birkenhager, Erasmus University Rotterdam, Rotterdam, Netherlands.

Введение

    Роль почек в патогенезе и развитии гипертонии продолжает оставаться предметом дискуссии.
   Действительно, почка является одной из главных мишеней гипертонического процесса, и нарушения деятельности почек, наблюдающиеся при гипертонической болезни, часто представляются скорее следствием заболевания, чем его причиной. Кроме того, считается, что такие нарушения могут способствовать прогрессированию болезни.
   Удивительно поэтому, что изменениям в почках уделяется лишь ограниченное внимание, а в основопологающих исследованиях они иногда и вовсе не рассматриваются. Нефросклероз, наиболее частая конечная точка продолжительного воздействия гипертрнии на почки, в настоящее время ответственен за 10-20% всех новых случаев возникновения необходимости в диализе [1].

Естественный ход развития изменений в почках при гипертонии

    Морфологические признаки поражения почек при всех типах гипертонии активно изучались в течениие последних 125 лет [2]. При незлокачественной гипертонической болезни были описаны два основных типа поражений внутрипочечных сосудов, их распространение зависело как от степени гипертонии, так и от возраста больного [2-6]. Основным изменением внутридольковых артерий является гиперпластический эластический атеросклероз. В афферентных артериолах можно наблюдать смесь напоминающего гиперплазию наложения гладких мышечных клеток и гиалиновых склеротических изменений. Эти поражения представляют собой неоднородно распределенную структуру и сопровождаются нарастающей потерей клубочков. Было точно определено, что такие поврежденные клубочки составляют лишь незначительную субпопуляцию; большинство нефронов выглядят нормально васкулязированными [5].
   В патогенезе гломерулярных поражений при гипертонической болезни участвуют многие факторы. Согласно классической концепции, гломерулярное разрушение является прямым следствием ишемии, вызванной сужением афферентных артериол [4,7]. Кроме того, как считается в настоящее время, остающиеся интактные нефроны могут подвергаться усиленному системному давлению, и вследствие этого проявлять склонность к гломерулярному застою, гипертензии и гиперфильтрации, а также повреждаться в результате перегрузки. Однако соотношение ишемического и гипертонического механизмов гломерулярного повреждения остается все еще невыясненым.
   Частота случаев явного повреждения почек у людей с гипертонической болезнью невысока [8]. В связи с этим представляет интерес расхождение между результатами ретроспективных эпидемиологических исследований и проспективных испытаний. В то время как с ретроспективной точки зрения гипертония представляется явным "виновником" развития конечной стадии заболевания почек, особенно у пожилых людей и афро-американцев [9-11], выраженное повреждение почек при слабой и умеренной форме гипертонии наблюдается гораздо реже других сердечно-сосудистых осложнений [10,12]. Такое расхождение можно объяснить несколькими факторами. Во-первых, гипертония является частым осложнением любого заболевания почек, конечная стадия которого может симулировать нефросклероз даже при почечной биопсии. Во-вторых, учитывая высокую распространненость слабой и умеренной формы гипертонии среди населения в целом, нефросклероз, даже редко развивающийся, возможно, объясняет высокий процент пациентов, нуждающихся в диализе.

Почечная гемодинамика при гипертонической болезни

   В поисках дефекта почек у пациентов с гипертонической болезнью многие исследователи сравнивали почечный кровоток у больных гипертонией и людей с нормальным артериальным давлением (АД) и обнаруживали, что эта переменная величина у первых снижена [13-18]. Очень часто (например, в нашем наблюдении [19]) в таких исследованиях обнаруживается обратная связь между уровнем АД и почечным кровотоком. Возможно, какую-то роль в этом играет возраст. Однако имеются свидетельства того, что почечный кровоток с возрастом резче снижается, у больных гипертонией, чем у пациентов с нормальным АД [20-22].
   Возрастное воздействие на почки также можно продемонстрировать с помощью исследования, внутрипочечной гемодинамики методом вымывания ксенона [23,24]. Эти исследования, в которых также определяли минутный объем сердца, ясно показали, что ренальная фракция (т. е. та фракция минутного сердечного выброса, которая в основном снабжает почки) при гипертонии снижена [22]. Это может указывать на преимущественное сужение сосудистой сети при гипертонии.

Рисунок 1. Связь между средним АД(САД) и фракцией фильтрации (ФФ) в сериях исследований авторов; кривая построена по методу скользящих средних.

   Несмотря на снижение кровотока при прохождении через почки, скорость гломерулярной фильтрации обычно нормальная, поэтому фракция фильтрации имеет тенденцию к увеличению. В наших серийных исследованиях мы обнаружили, что скорость гломерулярной фильтрации поддерживалась в среднем на уровне 70 мл/мин/м² до тех пор, пока поток ренальной плазмы не падал ниже З00 мл/мин/м². При более низком потоке ренальной плазмы скорость фильтрации начинала снижаться, но даже тогда в меньшей пропорции чем поток плазмы [25].
   Фракция фильтрации, видимо, увеличивается одновременно с АД, как показано на рис. 1. Изменения почечной гемодинамики могут происходить уже на ранней стадии гипертонии и в период, предшествующий гипертонии [22,26]. В недавнем исследовании было показано, что даже у новорожденного, оба родителя которого страдают гипертонией, имеющего нормальное АД, наблюдались заметное снижение ренального кровотока и увеличение фракции фильтрации [27]. Это наводит на мысль о том, что почечная "гипоперфузия" представляет собой очень ранний признак, а возможно, и предпосылку развития гипертонии. Однако этой гипотезе противоречат результаты наблюдения нескольких молодых больных гипертонией или склонных к гипертонии пациентов, указывающие скорее на усиленный, чем сниженный почечный кровоток [28-30]. По-видимому, существует подгруппа пациентов, у которых определение "усиленного" расширения ренальных сосудов возможно на ранней стадии гипертонии. Объяснение таких данных все еще затруднительно, однако может представлять интерес, что у пациентов с односторонним стенозом ренальной артерии можно наблюдать сходное явление в противоположной почке, где почечный кровоток в среднем такой же, как в почке с нормальным давлением, а иногда и выше [31,32]. Иными словами, противоположная почка несет больше крови, чем та, которая должна была бы, учитывая возраст и уровень АД (рис.2).
   В настоящее время неизвестно, свидетельствует ли функциональная гетерогенность (вазоконстрикция и ишемия против вазодилатации и гиперемии) почек пациентов с эссенциальной или реноваскулярной гипертензией о существовании разных подгрупп пациентов. Сохранение гломерулярной фильтрации в виде сниженного почечного кровотока и повышенной васкулярной резистентности позволяет предполагать, что эффективное фильтрационное давление в неишемических гломерулах повышено. Такое повышение может быть объяснено как передачей повышенного системного давления в гломерулярные капилляры, так и постгломерулярной вазоконстрикцией. Эти предполагаемые механизмы не являются взаимоисключающими и возможно даже, что они действуют одновременно или последовательно.
   Хотя точные механизмы, ведущие к усилению сопротивляемости почечных сосудов, все еще не совсем понятны, вероятно, что поздние структурные элементы становятся более важными.

Действие на почки лечения гипотензивными средствами

   В то время как лечение злокачественной или тяжелой гипертонии гипотензивными средствами способно ослаблять или предотвращать развитие повреждения почек, воздействие этих препаратов на почки больных с легкой или умеренной формой гипертонии пока неясно. Напомним, что существует сильное расхождение между ретроспективной оценкой гипертонии как причины терминальной почечной недостаточности и современным клиническим наблюдеием редких случаев явной почечной недостаточности у пациентов с эссенциальной гипертонией. Кроме того, имеются достоверные данные, свидетельствующие о том, что частота явного повреждения почек у пациентов с легкой и умеренной гипертонией, включенных в проспективные контролируемые терапевтические испытания, слишком низка, чтобы можно было обнаружить благотворное действие лечения. В Организации поддержки ветеранов (Veterans Administration) при проведении кооперативного изучения гипотензивных препаратов у 14% привле ченных к участию в испытании еще до рандомизации были выявлены почечные нарушения [33]. В этом исследовании трудно было оценить влияние активного лечения на состояние почек, так как повреждение почек и прогрессирование гипертонии анализировались как объединенная конечная точка. Нельзя было уточнить уровень креатинина в сыворотке. Поскольку вероятно, что прогрессирующая гипертония была главной составляющей конечной точки в группе плацебо, повреждение почек представляется относительно редким.

Рисунок 2. Почечный кровоток (RBF), выраженный в виде процента от предсказанного (на основе данных, полученных у здоровых пациентов того же возраста) в стенозированной и противоположной почках пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.
Авторская серия

   В больницах USPHS группа кооперативного исследования сосредоточила свое внимание на легкой форме гипертонии [34]. Функция почек, судя по уровню креатинина в сыворотке и показателям клиренса креатинина, при поступлении была нормальной. В период наблюдения в течение 7-10 лет было отмечено только 3 случая почечной недостаточности: 2 в группе плацебо и 1 в группе активного лечения. В британском рандомизированном испытании у пациентов пожилого возраста уровень креатинина в сыворотке в контрольной группе повысился с 87 до 90 мкмоль/л в течение 2 лет. В группе, которую вначале лечили атенололом, средний уровень повысился с 89 до 95 мкмоль/л в течение первого года, а затем стабилизировался [35].
   Хотя отличие от контрольной группы стало статистически значимым, не наблюдалось явного клинического влияния. В конце исследования в контрольной группе был зарегистрирован 1 случай смерти от гипертензивной нефропатии, а в группе лечения не умер ни один пациент. В испытании EWPHE [36] в соответствии с критериями отбора при поступлении отмечался нормальный уровень креатинина в сыворотке. После лечения плацебо не было обнаружено никаких изменений, в то время как в группе активного лечения наблюдалось значительное повышение уровня креатинина в сыворотке (на 11% у мужчин и 19% у женщин). 5 пациентов умерли от болезни почек: 1 в группе плацебо и 4 в группе активного лечения. Кроме того, 5 пациентов ( 1 из группы плацебо и 4 из основной группы) пришлось исключить из испытания из-за повышения уровня креатинина в сыворотке на 100% по сравнению с исходным. По сравнению с другими проспективными испытаниями такое число случаев нарушения функции почек в группе получавших лечение слишком высоко, но все же ниже частоты других сердечно-сосудистых осложнений в этом испытании. По причине отсутствия достаточного количества данных проспективных плацебо-контролированных терапевтических испытаний приходится получать дополнительную информацию из исследований, выполненных с участием больных гипертонией, получающих лечение.
   Их трудно оценить из-за разнородности. Некоторые исследования были популяционными и проспективными, но анализировались в последнюю очередь (on a post-hoc basis) при легкой и умеренной гипертонии [37,38].
   В рамках программы по выявлению и наблюдению за гипертониками [37] было проведено много анализов в подгруппах, но окончательный анализ показал минимальное благотворное воздействие усиленного антигипертензивного лечения. Частота случаев значительного снижения функции почек в течение 5 лет составила 21,7 на 1000 наблюдаемых пациентов в группе stepped-care в сравнении с 24,6 на 1000 пациентов в группе referred-care. Различия не стали более выраженными при анализе подгрупп. Оценка эффекта лечения на основе исходного уровня креатинина в сыворотке также не помогла.
   В Multiple Risk Factor Intervention Trial (исследование с вмешательством, направленным на многие факторы риска) [38] подобый анализ post-hoc не выявил различий между действием на почки обычного лечения и специальным воздействием в подгруппе мужчин, больных гипертонией. С другой стороны (с точки зрения АД, независимо от режима лечения), состояние белых пациентов в плане уровня креатинина в сыворотке было лучше, когда АД хорошо контролировалось (диастолическое АД ниже 95 мм рт. ст.).
   В другие, главным образом небольшие, исследования были включены стационарные больные с более тяжелой гипертонией, и анализы выполнялись в основном ретроспективно [39-42]. Эти исследования не выявили больших различий между адекватно и неадекватно леченными пациентами. Основная тенденция при лечении больных гипертонией заключалась в снижении со временем скорости клубочковой фильтрации (СКФ), хотя отмечались и исключения [41]. Самые сильные предикаторы нарушения функции почек были скорее связаны с исходными данными, а не с влиянием лечения: у больных более с тяжелой формой гипертонии, особенно у черных мужчин и пожилых людей, а также у тех, у кого уже была нарушена функция почек, отмечалась более выраженная тенденция к ухудшению, чем у других.
   Несмотря на сказанное выше, необходимость лечения больных гипертонией, особенно тех, у кого повышен уровень креатинина в сыворотке, что яв ляется предикатором повышения риска сердечнососудистых заболеваний [37,43], не вызывает сомнений, учитывая возможность предотвращения других сердечно-сосудистых осложнений.
   Длительный опыт лечения гипертонии, принимая во внимание и ухудшение функции почек, ограничен общепринятыми лекарствами, преимущественно тиазидными диуретиками. Что касается предпочитаемых в настоящее время классов гипотензивных препаратов (диуретики тиазидного типа, бета-блокаторы, блокаторы поступления кальция, ингибиторы адренокортикоидных экстрактов), их действие на почечную гемодинамику и протеинурию хотя и различается (особенно в зависимости от категории лекарств), однако в основном является благоприятным, если АД стабилизируется на сниженном уровне. Улучшение почечной гемодинамики может быть ограничено снижением сопротивления почечных сосудов, но на самом деле иногда удавалось продемонстрировать увеличение почечного кровотока. СКФ остается неизменной или может повыситься, особенно если исходная скорость фильтрации несколько нарушена.

Заключение

    Многие аспекты патофизиологии почек можно исследовать, наблюдая больных гипертонией, но мы еще далеки от полного понимания таких процессов, как клубочковая гиперемия и гиперфильтрация, которые могут привести к повреждению клубочков. Данные о ранней гипертонии и даже семейной гипертонии позволяют предполагать, что могут существовать две подгруппы пациентов, выделяемых на основании состояния почечной перфузии: большую составляют больные с повышенной резистентностью почечных сосудов за счет почечного кровотока, меньшую - те, у кого наблюдается усиленный кровоток. Конечно, это скорее представляется мозаикой, чем просто бимодальным явлением. Тем не менее сама возможность существования таких противоположных особенностей затрудняет выбор оптимального способа лечения с целью снижения афферентной сопротивляемости почечных артериол против эфферентной резистентности.
   Данные о прогнозе почечных осложнений также противоречивы, возможно, является оправданным утверждение, что частота гипертонической нефропатии низка по сравнению с другими сердечнососудистыми осложнениями и что лечение оказывает незначительное защитное воздействие в период от 2 до 10 лет. Тем не менее поступают данные, свидетельствующие о том, что даже во время развития нефросклероза может наблюдаться обратный процесс при интенсивном лечении гипертонической болезни.

Abstract

Литература:

 1. Brunner FP, Selwood NH on behalf of the EDTA Registration Committee. Profile of patients on RRT in Europe and death rates due to major causes of death groups. Kidney Int 1992:42:4-15.
    2. Kashgarian M. Hypertensive disease and kidney structure. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. New York: Raven Press Ltd, 1990:389-98.
    3. Castleman В, Smithwick RH. The relation of vascular disease to the hypertensive state. II. The adequacy of renal diopsy as determined from a study of 500 patients. N Engi J Med 1948:20:729-32.
    4. Perera CA. Hypertennsive vascular disease: description and natural history. J Chron Dis 1955:1:33-42.
    5. Sommers SC, Relman AS, Smithwick RM.  Histoiogic studies of kidney biopsy specimens from patients with hypertension. Am J Pathol 1958:34:685-715.
    6. Ljungquist A. The intrarenal arterial pattern in the normal and diseased human kidney. Acta Med Scand 1963:401:5-38.
    7. Bauer JH, Reams GP, Wu Z. The aging hypetensive kidney: pathophysiology and therapeutic options.   Am J Med 1991:90:21-7.
    8. Tobian L. Does essential hypertension lead to renal failure? Am J Cardiol 1987:60:42-6.
    9. Ruilope LM, Alcazar JM, Rodicio JL. Renal consequences of arterial hypertension. J Hypetens 992:10:85-90.
    10. Whelton PK, Perneges TV, Brancati FL, Klag MJ. Epidemiology and prevention of blood pressurerelated renal disease. J Hypertens 1992:77-84.
    11. Luke RG. Cam weprevent end-stage renal disease due to hypertension or to diabetes mellitus? J Am MedAssoc 1992:268:3119-20.
    12. Birkenhager WH, De Leeuw PW. Hypertension, antihy- pertensive treatment and the kidney. High Blood Press 1992:1:201-7.
    13. Goldring W, Chasis H. Hypertension and hypertensive disease. New York: Commonwealth Fund, 1944.
    14. Bolomey AA, Michie AJ, Michie C, Breed ES, Schreiner GS, Lauson HD. Simultaneous measurement of effective renal blood flow and cardiac output in resting normal subjects and patients with essential hypertension. J Clin Invest 1949:28:10-7.
    15. Taquini AC, Willamil MF, Aramendia P, de la Riga IJ, Fermoso JD. Effect of postural changes on cardiac and renal function in hypertensive subjects.  Am Heart J 1962:63:78-85.
    16. Safar ME, Chau NP, Weiss YA, London GM, Milliez P. Cardiac output in essential hypertension.  Am J Cardiol 1976:38:332-6.
    17. Ljungman S. Renal function, sodiom excretion and the renin-angiotensin-fidosterone system in relation to blood pressure. Acta Med Scand 1982:663.
    18. De Leeuw PW, Birkenhager WH. Renal hemodynamic patterns and the automatic control of renal renin secretion in essential hypertension. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: pathophysioljgy, diagnosis and management. New York: Raven Press LTD, 1990:1371-82.
    19. De Leeuw PW, Kho TL, Faike HE, Birkenhager WH, Wester A. Haemodynamic and endocrinological profile of essential hypertension. Acta Med Scand 1978;suppl 622.
    20. Bauer JH, Brooks CS, Burch RN. Renal function and haemodynamic studies in low-and normal-renin essential hypertension. Arch Intern Med 1982:142:1317-23.
    21. London GM, Safar ME, Sassard JE, Levinson JA, Simon AC. Renal and systemic hemodynamics in sustained essential hypertension. Hypertension 1984:6:743-54.
    22. Schmieder RE, Schachinger H, Messerii FH.  Accelerted decline in renal perfusion with aging in essential hypertension. Hypertension 1994:23:351-7.
    23. Hollenberg NK, Adams DF, Solomon HS, Rashid A, Abrams HL, Merrill JP. Senescence and the renal vascu- lature in normal man. Circ Res 1974:34:309-16.
    24. De Leeuw PW, Birkenhager WH. Renal response to propranolol treatment in hypertensive humans.  Hypertension 1982:4:125-31.
    25. Birkenhager WH, De Leeuw PW. Renal pathophysiology in essential hypertension. Jpn J Hypertens 1987:9:61-72.
    26. Ljungman S, Aurell M, hartford M, Wikstrand J, Wilhelmsen L, Berglund G. Blood pressure and renal function. Acta Med Scand 1980:208:17-25.
    27. Van Hooft IMS, Grobbee De, Derkx FHM, De Leeuw PW, Schalekamp MADH, Hofman A. Renal hemodynamics and the renin-angiotenrone system in normotensive subjects with hypertensive and normotensive parents. N Engi J Med 1991:324:1305-11.
     28. Hollenberg NK, Merrill JP. Intrarenal perfusion in the young "essential" hypertensive: a subpopulation resistant to sodium restriction. Trans Assoc Am Physicians 1970:83:93-101.
    29. Bianchi G, Cusi D, Gatti M, et al. A renal abnotmality as a possible cause of "essential" hypertension .  Lancet 1979;i:173-7.
    30. De Leeuw PW, Kho TL, Birkenhager WH. Pathophysiogic features of hypertension in young men. Chest 1983:83:312-4.
    31. De Leeuw PW, Birkenhager WH. Renal blood flood flow inrenovascular hypertension. In: Clorioso N, Laragh JH, Rappelli A, eds. Renovascular hypertension: pathophysiology, diagnosis and treatment.  New York: Raven Press Ltd, 1987:199-204.
    32. Kimura G, London GM, Safar ME, Kuramochi M, Omae T. Split internal hemodynamics in renovascular hypertension. Clin Invest Med 1991:14:559-65.
    33. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Circulation 1972:45:991-1004.
    34. McFate Smith W. Treatment of mild hypertension. Results of a ten-year intervention trial. Circ Res 1977:40:198-1105.
    35. Coope J, Warrender TS. Randomized trial of treatment of hypertension in eldery patients in primary care. Br Med J 1986:293:1145-51.
    36. De Leeuw PW (on behalf of the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly). Renal function in the elderly: results from the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial. Am J Med 1991; 90:45-9.
    37. Shulman NB, Ford CE, Hall WD, Blaufox MD, Simon D, Langford HG, Schneider KA. Prognostic value of serum creatinine and effect of treatment of hypertension on renal function. Results from the Hypertension Detection and Follow-up Program.  Hypertension 1989:13:180-93.
    38. Walker WG, Neaton JD, Cutler JA, Neuwirth R, Cohen JD. Renal function change in hypertensive members of the Multuple Risk Factor Intervention Trial. Racial and treatment effects. J Am Med Assoc 1992:268:3085-91.
    39. Ljungman S, Aurell M, Hartford M, Wikstrand J, Berglund G. Renal function before and after withdrawal of long-term antihypertensive treatment in primary hypertension. Drugs 1988:35(suppl 5):55-8.
    40. Rostand SG, Brown G, Kirk KA, Rutsky EA, Dustan HP. Renal insufficiency in treated essential hypertension. N Engi J Med 1989:320:684-8.
    41. Pettinger WA, Lee HC, Reich J, Mitchell HC.  Long-term improvement in renal function after short-term strict blood pressure control in hypertensive nephrosclerosis. Hypertension 1989;13(suppl l):766-72.
    42. Ruilope LM, Alcazar JM, Hernandez E, Moreno F, Martinez MA, Rodicio JL. Does an adequete control of blood pressure protect the kidney in essential hypertension? J Hypertens 1990:8:525-31.
    43. Friedman PJ. Serum creatinine: an independent predictor of survival after stroke. J Intern Med 1991:229:175-9.