Краткое содержание

   Внутривенные инъекции гепарина используются для контроля ишемии миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией. Мы поставили перед собой задачу определить, насколько эффективно можно уменьшать ишемию миокарда посредством подкожного введения гепарина.
    343 из 399 пациентов с нестабильной стенокардией находились под наблюдением в течение 24 ч. 104 из них оказались невосприимчивыми к традиционному противостенокардическому лечению и были включены в рандомизированное многоцентровое исследование. 37 больным были назначены инфузии гепарина (частичное тромбопластиновое время в 1,5-2 раза выше изначального), 35 больных получали подкожные инъекции гепарина (дозу подбирали с таким расчетом, чтобы частичное тромбопластиновое время было в 1,5-2 раза выше изначального) и 35 больных - аспирин (325 мг в день). Все больные получали дополнительно обычное противостенокардическсе лечение. После включения в исследование пациентов наблюдали в течение 3 дней. В качестве первичной конечной точки было принято уменьшение ишемии миокарда, определяемое на основании числа приступов стенокардии, бессимптомных эпизодов Д-р ишемии в течение дня. Через 1 нед и 1 мес мы подытоживали приступы стенокардии и другие клинические события (инфаркт миокарда, процедуры реваскуляризации и смертельный исход). Аспирин не оказывал значимого влияния на частоту ишемии миокарда. В течение первых 3 дней на фоне инфузии и подкожного введения гепарина отмечалось достоверное уменьшение частоты приступов стенокардии (в среднем соответственно на 91 и 86°о), эпизодов бессимптомной ишемии (соответственно на 56 и 46%) и общей продолжительности ишемии (66 и 61%) по сравнению с таковыми на день включения в исследование и у пациентов, получавших аспирин (р < 0,001 для всех различий).
   Благоприятное действие терапии гепарином оставалось очевидным в период последующего наблюдения. Отмечались только незначительные кровотечения. Подкожное введение гепарина позволяет эффективно контролировать ишемию миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией.

Введение

   Внутривенное введение гепарина является высокоэффективным методом контроля ишемии миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией [1, 2].
   Продолжительное внутривенное введение гепарина не всегда осуществимо в небольших больницах, расположенных в сельской местности, или на дому у пациента, поскольку такое лечение требует специального оборудования (инфузионные насосы) и тщательного мониторирования свертываемости крови посредством определения частичного тромбопластинового времени (ЧТВ). Подкожное введение гепарина легко осуществимо, не требует применения насосов и при правильном выполнении дает такой же антикоагуляционный эффект (значения ЧТВ в пределах границ эффективности), как и инфузии гепарина [3]. При лечении венозной тромбоэмболии подкожное введение гепарина может быть столь же эффективным, как и инфузии, причем кровотечения наблюдаются реже [3, 4]. Подкожное введение низких доз гепарина позволяет предотвратить рецидив стенокардии у пациентов после выписки из больницы [ 5 ] и может быть использовано для терапии средней продолжительности и длительного лечения [6, 7]. Цель нашего исследования - определить эффективность подкожного введения гепарина, инфузии гепарина и приема аспирина у пациентов с рефракторной нестабильной стенокардией.

Пациенты и методы

Пациенты

В исследование были включены пациенты с нестабильной стенокардией (характерная боль в груди, наблюдающаяся в покое или возникающая при минимальном усилии, в сочетании с обратимой элевацией или угнетением сегмента ST по меньшей мере на 0,1 мВ через 80 мс после точки J или единичный эпизод боли в груди при концентрации в сыворотке креатинкиназы, менее чем вдвое превышающей верхнюю границу нормы). У всех пациентов отмечались приступы боли в течение 24 ч после поступления в стационар. Критерии, на основании которых некоторые пациенты были исключены из исследования, представлены в табл. 1. Все пациенты получали перорально буферный аспирин (325 мг в день), изосорбида динитрат (40 мг в день и более), нифедипин (40 мг в день и более) и при отсутствии противопоказаний метопролол (200 мг в день).

Таблица 1. Характеристики пациентов

Другие препараты, влияющие на свертываемость, нестероидные противовоспалительные препараты, оральные антикоагулянты, дигоксин и антидепрессанты были исключены. При необходимости проводили медикацию диуретическими и противогипертензивными препаратами. Лечение, начатое до рандомизации, продолжали до конца периода исследования. Если боль в груди сохранялась или возникала повторно, назначали нитраты сублингвально или выполняли внутривенные инфузии нитроглицерина.
   После 1 дня противостенокардического лечения начинался 24-часовой стартовый период, в течение которого осуществляли мониторирование по Holter.
   Всего с нестабильной стенокардией было госпитализировано 399 пациентов. 56 больных были исключены до начала стартового периода (см. табл. 1) и 343 пациента дали информированное согласие на участие в исследовании. В конце стартового периода только те пациенты (108 человек, или 26%), у которых было зарегистрировано как минимум 3 эпизода ишемии во время мониторирования по Holter или 1 документированный приступ стенокардии, были включены в исследование и рандомизированы. Все 3 группы были сопоставимы по основным характеристикам (табл. 2). 

Таблица 2. Демографические, клинические и ангиографическис характеристики групп исследования

План исследования, конечная точка и лечение

Исследование было проспективным, рандомизированным и многоцентровым. После 1 дня стартового периода пациенты были рандомизированы в 3 группы лечения. Терапия, осуществляемая в рамках исследования, проводилась в течение 3 дней при постоянном контроле электрокардиографических параметров. Период наблюдения составил 1 мес. Через 3 дня лечения вопрос о дозе этой медикации был оставлен на усмотрение медицинского персонала: разрешалось прекратить лечение или снизить дозу, однако нельзя было изменять ранее назначенное противостенокардическое лечение. Итоги подводили к концу 3-го дня наблюдения, через 1 нед и через 1 мес после рандомизации.
   В качестве первичной конечной точки было принято уменьшение ишемии миокарда, определяемое на основании числа приступов стенокардии, общего числа эпизодов ишемии (приступы стенокардии плюс эпизоды бессимптомной ишемии) и общей продолжительности ишемии (минуты в день) в течение 3 дней мониторирования по Holter. Пациенты находились под наблюдением в течение месяца после рандомизации, при этом регистрировали рецидивы стенокардии (определяемые как боль в груди в сочетании с ишемическими изменениями сегмента ST-T на электрокардиограмме (ЭКГ), возникающие вопреки максимально интенсивному противостенокардическому лечению), инфаркты миокарда, смертельные исходы, процедуры реваскуляризации коронарных сосудов (чрескожная транслюминальная ангиопластика или коронарное шунтирование).
   После рандомизации пациенты получали гепария (подкожно или внутривенно) или аспирин. Использование аспирина было запрещено, если пациенты получали гепарин, однако рекомендовалось, если гепаринотерапию прекращали.
   При внутривенном введении гепарина начальная доза составила 5000 ME; затем вводили по 1000 ME гепарина в час, причем дозу подбирали с таким расчетом, чтобы ЧТВ в 1,5-2 раза превышало начальные значения. ЧТВ определяли дважды в день (в 8 и 18 ч). В ходе предыдущих исследований мы определили наиболее подходящую дозу гепарина для подкожного введения в зависимости от массы тела и пола пациента. Подкожный гепарин (Calciparina, Italfarmaco, Милан, Италия) вводили каждые 8 ч. Пациентам мужского пола, имеющим массу тела более 65 кг, вводили по 10 000 ME, мужчинам с массой тела менее 65 кг-по 7500 ME. Женщинам, имеющим массу тела от 65 до 90 кг, вводили по 7500 ME, более 90 кг-по 10 000 ME, менее 65 кг-по 5000 ME. Первое подкожное введение гепарина осуществляли одновременно с внутривенной инфузией ударной дозы, составлявшей, как и у больных 1-й группы, 5000 ME.
   ЧТВ измеряли до начала гепаринотерапии и затем каждый день за 2 ч до дневной инъекции. Если ЧТВ превышало начальные значения более чем вдвое, следующую дозу гепарина вводили на 3 ч позже. Если ЧТВ превышало начальные значения менее чем в 1,5 раза, очередную дозу вводили на 2 ч раньше, а последующие - с интервалом 8 ч. Алгоритм введения гепарина регулировали терапевты клинического центра.
   Буферный аспирин назначали по 325 мг в день.

Измерения

Ишемию миокарда выявляли посредством мониторирования по Holter, осуществляемого в течение стартового периода и последующих 3 дней лечения. Только нарастающие подъемы сегмента ST (> 0,1 мВ), продолжающиеся по меньшей мере 60 с, считались признаком ишемии миокарда. Инфаркт миокарда диагностировали на основании наличия характерной боли в груди, которую невозможно было купировать с помощью нитроглицерина в сочетании с новыми из- менениями сегмента ST-T win появлением зубцов Q [8] и новым удвоением начальных уровней креатинфосфокиназы при содержании МВ изоэнзимов более 10%. В течение 3 первых дней лечения регистрировали приступы стенокардии, эпизоды бессимптомной ишемии и общую продолжительность ишемии в течение дня. Все записи Holter немедленно просматривались терапевтами клинического центра, которым не было известно, какое лечение назначено. Затем записи отсылали в координационный центр, где их просматривали и давали окончательную оценку три обозревателя, также не информированных относительно проводимой терапии.
    С 4-го по 7-й день регистрировали число документированных приступов стенокардии, возникших после прекращения постоянного мониторирования. Начиная со 2-й недели число приступов регистрировали еженедельно до истечения 1-го месяца. Фиксировали также случаи инфаркта миокарда, смертельные исходы и процедуры реваскуляризации.
   Всем пациентам была выполнена коронарная ангиография [9, 10]. Кровотечения мониторировали клинически и посредством серийных определений содержания гемоглобина и гематокрита. Серьезными считались интракраниальные геморрагии или геморрагии, приводящие к снижению гематокрита на 10% и более.

Статистический анализ

Основываясь на данных, полученных ранее нашей исследовательской группой, мы ожидали, что кумулятивный уровень будет равен трем эпизодам ишемии в день, продолжительность ишемии составит 30 мин в день в течение стартового периода и что оба эти параметра снизятся на 15% при использовании аспирина. Для того чтобы зафиксировать снижение данных величин на 50% при использовании гепарина, необходимо было включить в каждую группу как минимум 35 пациентов. Анализ по конечной точке был выполнен независимым биостатистическим центром после того, как регистрация была завершена.
   Мы анализировали события по принципу "намерение излечить". Был также выполнен вторичный анализ результатов, зарегистрированных после прекращения пациентами лечения, составлявшего предмет исследования (анализ эффективности).
   Мы использовали анализ вариаций результатов повторяющихся измерений с раздельным построением графиков для выявления различий между днями исследования. Для сравнения результатов, полученных в течение 1 дня, мы использовали одномерный анализ, убедившись прежде в гомогенности вариаций с помощью теста Levine [11]. Множественные сравнения между группами лечения выполняли с помощью теста Tukey. Доли пациентов, у которых произошел рецидив стенокардии, сравнивали посредством строгого теста Fisher и теста c². Результаты представлены в виде средних величин. При р < 0,05 различия считали статистически значимыми.

Результаты

Ишемия миокарда

    После рандомизации 37 пациентов (1-я группа) получали инфузии гепарина, 35 больных (2-я группа) гепарин подкожно и 36(3-я группа) - аспирин. В течение стартового периода ( 1-й день) группы были гомогенны по числу приступов стенокардии, бессимптомных эпизодов ишемии и общей продолжительности ишемии (табл.3).

Таблица 3. Ишемические эпизодм и общая продолжительность ишемии миокарда в период мониторирования

Достоверность различий по сравнению со стартовым периодом: *р < 0,01, +p < 0,005.
NS- различия статистически незначимы.

   Прием аспирина не оказывал значимого влияния на число приступов стенокардии, общее число эпизодов ишемии и продолжительность ишемии (-28, -8 и -6%, все различия статистически незначимы, см. табл. 3). В противоположность этому, на фоне внутривенного и подкожного введения гепарина отмечалось значимое уменьшение числа приступов стенокардии (соответственно на 91 и 86%), бессимптомных эпизодов ишемии (на 56и 46%) и общей продолжительности ишемии (на 66 и 61%) по сравнению со стартовым периодом (р < 0,001). При обоих режимах лечения гепарином все три показателя отличались от таковых в группе получавших аспирин (р < 0,05, р < 0,001 ир < 0,001 для обоих режимов, см. табл. 3).

Приступы стенокардии и другие события в период последующего наблюдения

  После того как мы прекратили непрерывное Holter-мониторирование, 24 (65%) пациента продолжали получать инфузии гепарина, 27 (77%) - гепарин подкожно и28 (78%)- аспирин еще в течение 4 дней. Анализ по принципу "намерение излечить", ограничивающий влияние этих 4 дней, выявил значимые преимущества лечения гепарином (внутривенное и подкожное введение) перед приемом аспирина: приступы стенокардии имели место у 22 (61%) из 36 пациентов, получавших аспирин, против 6 (16%) и 5 (14%) соответственно в 1-й и 2-й группах (c² = 23,792; р < 0,001). Эпизоды стенокардии чаще наблюдались у пациентов, прекративших лечение гепарином, чем у тех, кто продолжал получать гепарин: соответственно у 4 (30%) из 13 больных 1-й группы и у 2(25%) из 8 пациентов 2-й группы против 2 (8%) из 24 пациентов 1-й группы и 3(11%) из 27 больных 2-й группы. Однако эти различия не достигали уровня статистической значимости (соответственно c²= 1,691, р= 0,193 и c²= 0,169,p= 0,681).
   В течение следующих 3 нед все пациенты 1-й группы и 12 из 35 пациентов 2-й группы прекратили лечение, в то время как другие 23 пациента этой группы получали по 12,5 ЕД. в день. Рецидивы стенокардии наблюдались более часто у пациентов, прекративших подкожное введение гепарина (у 6 из 12, 50%), чем у тех, кто продолжал получать лечение (у 3 из 23, 13%; c²=3,870, р < 0,49). Лечение аспирином продолжили 25 пациентов, однако прекращение лечения не повлияло на частоту приступов стенокардии. В действительности, стенокардия имела место у 5 из II пациентов, прекративших прием аспирина, иу 14 из 25 продолживших лечение (c= 0,049; р = 0,825). Стенокардия чаще рецидивировала у пациентов, получавших аспирин (14 из 25, 56%), чем у тех, кто продолжал получать гепарин подкожно (3 из 23, 13%; c=7,877, р < 0,005). В течение 1 мес наблюдения распределение событий между 3 группами не различалось (табл. 4).

Таблица 4. Клинические события, зарегистрированные в течение 1 мес после рандомизации

Побочные явления

   Малые кровотечения (носовые кровотечения или небольшие кровоподтеки) отмечались у 2 пациентов, получавших аспирин, и у 2 пациентов, которым осуществляли внутривенные инфузии гепарина.

Обсуждение

    Полученные результаты показывают, что подкожное введение гепарина позволяет эффективно контролировать ишемию миокарда. Лечение гепарином с помощью внутривенных инфузии или подкожного введения уменьшает число приступов стенокардии и бессимптомных эпизодов ишемии, а также общую продолжительность ишемии в течение дня у пациентов с рефракторной нестабильной стенокардией. Эффективность обоих методов лечения гепарином подтверждается многими фактами, даже если число рандомизированных пациентов ограничено. Благоприятный эффект гепарина проявляется быстро, поскольку число приступов стенокардии и продолжительность ишемии в течение дня значимо уменьшались после первых 24 ч. Так как все пациенты в течение стартового периода получали аспирин, мы не можем исключить перекрестного влияния аспирина на эффективность лечения гепарином. Однако маловероятно, чтобы этот фактор повлиял на результаты, поскольку эффективность гепарина прогрессивно возрастала во время исследования, в то время как аспирин оставался неэффективным. По данным анализа, проведенного по принципу "намерение излечить", польза от лечения гепарином в течение 3 дней мониторинга сохранялась к концу 1-й недели наблюдения.
   Различия в частоте рецидивов стенокардии между пациентами, прекратившими лечение, и теми, кто его продолжил, не были статистически значимыми. Однако полученные нами данные согласуются с таковыми P.Theroux и соавт. [12], которые наблюдали возврат клинической симптоматики после прекращения лечения гепарином. Важно отметить, что результаты нашего исследования дают основание полагать, что продолжительное лечение гепарином в течение по крайней мере 4 нед может быть полезным для пациентов с нестабильной стенокардией: в течение этого времени подкожно вводимый гепарин предотвращал рецидив стенокардии, в то время как аспирин - нет.
   Аспирин, получаемый в течение стартового периода, мог способствовать проявлению благоприятного действия гепарина, однако наши результаты свидетельствуют о том, что сам по себе аспирин не влияет на ишемию миокарда при нестабильной стенокардии.
   Неэффективность аспирина в отношении контроля ишемии миокарда, в противоположность предотвращению сосудистых нарушений, может иметь двоякую причину: утрата влияния на тромбининдуцированную агрегацию тромбоцитов, а также тот факт, что тромбоксан А₂ в основном продуцируется моноцитами, расположенными непосредственно в стенках сосудов [13], которых аспирин не может достигнуть в активной форме из-за быстрого гидролиза эстеразами [14]. Можно ожидать, что аспирин будет тормозить агрегацию тромбоцитов, которая является одним из факторов, ответственных за развитие инфаркта миокарда как осложнения нестабильной стенокардии [15, 16]. Однако инфузии гепарина позволяют предотвращать инфаркт миокарда в течение острой фазы нестабильной стенокардии гораздо эффективнее, чем аспирин [2]. Подобным же образом комбинация аспирина с антикоагулянтами представляется более эффективной, чем аспирин сам по себе, в отношении уменьшения общей частоты эпизодов ишемии у пациентов с нестабильной стенокардией [17].
   Результаты этих работ и данные настоящего исследования подтверждают важную роль увеличения образования тромбина в возникновении ишемии миокарда у пациентов с нестабильной стенокаридией [1,13].
   Подкожное введение гепарина в подобранных дозах является быстродействующим и безопасным лечением, которое позволяет столь же эффективно, как и инфузии гепарина, контролировать ишемию у пациентов с нестабильной стенокардией, рефракторной к обычному противостенокардическому лечению.

Литература:

  1. Neri Serneri GO, Gensini GF, Poggesi L, et al. Effect of heparin, aspirin, or alterlase in reduction of myocardial ischaemia in refractory unstable angina. Lancet 1990:335:615-8.
   2. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, Juneau M. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993:88:2045-8.
   3. Hull RD, Roskod GE, Hirsh J, et al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal vein thrombosis. N Engi J Med 1986;315:1109-14.
   4. Pini M, Pattachini С, Quintavalla R, et al.  Subsutaneous vs intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis-a randomized clinical trial. Thromb Haemost 1990:64:222-6.
   5. Neri Serneri GG, Rovelli F, Gensini GF, Pirelli S, Carnovali M, Fortini A. Effectiviness of low-dose heharin in prevention of myocardial infarction. Lancet 1987:1:937-42.

  6. Neri Serneri GG, Abbate R, Prisco D, et al. Decrease in frequency of anginal episodes by control ofthrombin generation of low-dose heparin: a controlled cross-over randomized study. Am Heart J 1988:115:60-7.
   7. Neri Serneri GG, Gensini GF, Carnovali M, et al.  Association between time of increased fibrinopeptide A levels in plasma and episodes of spontaneous angina: a controlled prospective study. Am Heart J 1987:113:672-8.
   8. Rose GA, Blackburn H. Cardiovascular survey methods. WHAMonogrSer 1968:56:1-188.

9. Judkins MP. Selective coronary arteriography. 1. A percutaneous transfemoral technique. Radiology 1967:89:815-24.
   10. Gensini GG. Coronary arteriography. Mount Kisco, NY: Futura Publishing Co, 1975:271.
   11. Levine H. Robust test for egualiry of variance. In: Olkin I, ed. Contribution to probability and statistics. Palo Alto, California: Stanford University Press, 1960:278-92.
    12. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, Juneau M. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993:88:2045-8.
    13. Neri Serneri GG, Gensini GF, Poggesi L, et al. The role of extraplatelet thromboxane A^ in ustable angina investigated through a dual antithrornboxane inhibitor. Importance of activated monocytes. Coronary Artery Dis 1994:5:137-45.
    14. Insel PA. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents. In: Goodman A, Gilman A, Rail TW, Niec AS, Taylor P, eds. The pharmacological basis of therapeutics. New York: Pergamon Press, 1990:638-81.
    15. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al.  Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. N Engi J Med 1983:309:396-403.
    16. Cairns JA, Gent M, Singer F, et al. Aspirin sulfmphyrazone, or both in unstable angina. N Engi JMed 1985:313:1369-75.
    17. Cohen M, Adams PC, Parry G, et al. Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q-wave infarction in nonprior aspirin users.    Circulation 1994:89:81-8.

Взято из журнала Lancet 1995:345:1201-4 с разрешения главной редакции.