Актуальность проблемы ПГ, вне зависимости от уровня поражения, обусловлена частым рецидивированием, бурным ростом и склонностью к малигнизации [2–4, 7, 25, 31, 33, 37, 41–43]. По данным различных авторов, частота ПГ колеблется от 20 до 45% всех доброкачественных опухолей этой локализации [2, 3, 4, 7, 25, 31, 37, 43]. Так, распространенность ПГ в США составляет 4,3 на 100 тыс. детей (2400 новых случаев в год) и 1,8 на 100 тыс. взрослых, в Германии −– 3,62 на 100 тыс. детей и 3,94 на 100 тыс. взрослых [2–4, 7, 25, 31, 43]. Отечественная статистика данными о частоте ПГ не располагает.
Длительное время этиология и патогенез ПГ оставались неясными. В 1949 г. M.J. Strauss et al., используя электронный микроскоп, констатировали наличие фрагментов вируса папилломы человека (ВПЧ) в ядре клетки. Метод электронной микроскопии позволил обнаружить ВПЧ в папилломах с ранее недоказанной вирусной этиологией [14]. В 1979 г. L. Gissmann выделил ВПЧ-6 из папилломатозной ткани гортани, а в 1981 г. – ВПЧ-11 из ювенильных папиллом гортани человека, которые сейчас признаны основным этиологическим фактором происхождения папиллом [14].
В настоящее время клонировано более 80 типов ВПЧ, но считается, что найдены не все типы, и предполагается, что их может быть около 100. Типы ВПЧ отличаются своим тропизмом к тканям, клинической значимостью и онкогенным потенциалом [14].
В литературе нет единого мнения, какой тип вируса – 6 или 11 – чаще встречается при ювенильном или взрослом ПГ.
Как вирус попадает в организм человека? Известно, что ВПЧ 6-го и 11-го типов вызывают развитие доброкачественных кондилом гениталий. Это позволило предположить наличие 2-х путей инфицирования детей: конгенитального и трансплацентарного. В настоящее время вертикальный путь распространения инфекции считается практически доказанным, но механизм передачи пока недостаточно ясен, хотя скорее всего заражение происходит перинатально [50].
Существуют данные о том, что латентной ВПЧ-инфекцией поражено около 10–60% всего населения, о чем свидетельствует обнаружение ДНК ВПЧ во внешне неизмененной слизистой оболочке у 78,5% обследованных [33].
Какие условия необходимы для активации вируса ВПЧ? По данным литературы, развитию заболевания, а затем и малигнизации способствуют такие факторы, как:
- сопутствующие местные вирусные и бактериальные инфекции;
- воздействие ультрафиолетовых и ионизирующих излучений, химических канцерогенов;
- нарушение гормонального статуса и иммунодефицитные состояния;
- отягощенный акушерский анамнез;
- ранний перевод на искусственное вскармливание;
- вирусно-бактериальная инфекция (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ), вирус иммунодефицита человека);
- травма;
- повышенная инсоляция [14].
Механизм реактивации ВПЧ до настоящего времени неясен, однако известно, что необходимым условием активации вируса, перехода заболевания в явную форму является плоскоклеточная метаплазия дыхательного эпителия. Реактивироваться ВПЧ может иммунодепрессивным состоянием больного, инфекцией, травмой (например, трахеостомией). Могут быть и другие причины, такие как хроническое раздражение различными вредными агентами, снижающими защитные реакции слизистой оболочки, аллергические реакции, инфекционные заболевания, дисбаланс нейрогуморальной, эндокринной системы организма, приводящий к местным нарушениям трофики слизистой оболочки и сдвигам в гомеостазе, нарушение обмена кальция, магния, цинка и др. [2–4, 7, 15, 24, 26, 33, 40].
Таким образом, наличие специфического вируса в настоящее время считается основной причиной развития ПГ. Однако одного присутствия вируса недостаточно для развития процесса, поскольку, как предполагается, он длительно может существовать в латентной форме.
Макроскопически папилломы представляют собой бородавчатые образования различного цвета – от темно-красного до белого. При гистологическом исследовании определяются сосочки, состоящие из соединительной ткани с сосудами и покрывающего ее многослойного плоского эпителия. В зависимости от строения стромы выделяют твердые (ороговевающие, эпидермоидные) и мягкие (неороговевающие) папилломы. Мягкие папилломы в основном характерны для детей, но встречаются и у взрослых. Твердые папилломы характерны для взрослых. Папилломы у взрослых, болеющих с детства или с подросткового возраста, морфологически имеют некоторые особенности строения, характерные для папиллом детей и подростков [2–4, 7, 13, 14, 25, 31, 33, 42, 43]. Гистологически выделяют базально-клеточные, переходно-клеточные, плоскоклеточные. Отмечается наличие или отсутствие кератоза, дисплазии.
Специфичной для ВПЧ является «койлоцитотическая» атипия. Койлоцит (от греч. «койлос» – пустота) – оксифильно окрашенная клетка поверхностно-промежуточного слоя эпителия, неправильной формы с четкими границами, с ясно выраженной перинуклеарной зоной просветления (гало) вокруг ядра и многочисленными вакуолями в цитоплазме. Данные изменения возникают вследствие нарушения метаболизма клеток, связанного с репродукцией вирусов. Происходит частичный некроз цитоплазмы около ядерной зоны с образованием полостей, слияния их и возникновения баллоноподобных клеток. В ядрах отдельных койлоцитов определяются вирусные частицы округлой формы, диаметром 40–50 нм. Признано значение ортокератоза как «большого» дифференциально-диагностического критерия между рецидивирующим ПГ и солитарной папилломой (предрак). Выраженный ортокератоз ассоциируется с высокой частотой малигнизации. Малигнизация констатируется обнаружением Carcinoma in situ или инвазивной карциномы [2–4, 7, 13, 14, 25, 31, 33, 37, 41–43].
Респираторный папилломатоз встречается в любом возрасте, однако выделяют 2 принципиально различные формы ПГ: 1) ювенильный и 2) папилломатоз взрослых. Ювенильный ПГ, или папилломатоз детей и подростков, проявляется, по данным различных авторов, у детей младше 14, 16 или 18 лет. Папилломатоз взрослых развивается в возрастных группах старше 14, 16, 18 лет или в возрасте 21 года. Средний возраст диагностирования ювенильного ПГ, по данным американских ученых, составляет 3,76 года, хотя заболевание может возникать и у новорожденных. Пик заболеваемости ПГ взрослых колеблется между 20 и 30 годами, однако описаны случаи диагностики ПГ на 9-м десятке жизни. Ювенильный ПГ несколько чаще поражает мальчиков, у взрослых преимущественно поражаются мужчины [2–4, 7, 25, 31, 37, 43, 50].
ВПЧ относится к антропонозным возбудителям, соответственно, может передаваться только от человека к человеку. Установлена возможность вирусов сохраняться определенное время в отшелушенных клетках кожи. Инкубационный период при папилломавирусной инфекции может длиться от 2-х мес. до 2–10 лет [2–4, 7, 13].
За рубежом в последнее десятилетие было предложено разделение ПГ не на ювенильный и ПГ взрослых, а на «агрессивный» и «неагрессивный». ПГ определяется как агрессивный у пациентов, которым проведено 10 и более операций по удалению папиллом или более 3-х операций за год, или при распространении процесса на подголосовой отдел гортани [37, 38, 43, 48].
По данным разных авторов, летальность у детей, больных ПГ, составляет 5,7% [2, 3, 30]. Тем не менее, как замечено многими клиницистами, ювенильный ПГ может самопроизвольно исчезать практически в любом возрасте. Такая спонтанная ремиссия наблюдается в 19,3% случаев. Ранее существовавшее мнение о том, что спонтанное выздоровление чаще связано с пубертатным периодом (временем повышения активности половых гормонов), в настоящее время разделяется не всеми клиницистами. Возможность регрессии ПГ в пубертатном периоде связывают с иммунологической перестройкой организма, активизацией стероидных гормонов, роль которых еще до конца не изучена [2, 3, 4, 7, 25, 30, 31, 37, 43].
Диагностика ПГ, как правило, в большинстве случаев не представляет существенных затруднений. В ее основе лежат нарушения 2-х основных функций гортани: фонаторной и дыхательной. Начальные симптомы – появление у больных охриплости легкой степени, которая постепенно нарастает, вскоре к расстройствам голоса присоединяются нарушения дыхания. Чем меньше возраст ребенка, тем быстрее проявляются дыхательные расстройства. Это связано с возрастными особенностями размеров гортани. Затруднение дыхания в начале заболевания проявляется только при быстром беге, ходьбе, позднее отмечается и в спокойном состоянии. Появляется инспираторная одышка с втяжением мягких тканей эпигастрия и яремной вырезки. В большинстве случаев первичная локализация процесса –− голосовые складки, особенно в области комиссуры, в 34% случаев поражается преддверие гортани, в 9% –− подголосовой отдел. Тенденция к распространению от первичного очага на другие отделы гортани отмечается у 78% больных, у остальных 22% локализация опухолевого роста не меняется [2–4, 7, 25, 31, 33, 37, 41–43].
Частота вовлечения трахеи при респираторном папилломатозе варьирует, по данным разных авторов, от 2 до 17% [2–4, 7, 19, 25, 31, 33, 37, 41–43, 46]. Изолированное поражение трахеи и бронхов встречается чрезвычайно редко. Во многих случаях папилломатоз трахеи протекает бессимптомно [21, 37, 42]. Особая роль отводится трахеостомии, способствующей распространению процесса у 56–76% больных [3, 4, 7, 18, 30].
Для обнаружения пациентов, инфицированных ВПЧ, определения типов вируса используются полимеразная цепная реакция и in situ гибридизация [4, 25, 43].
В настоящее время известно более 50 различных методов лечения ПГ, однако радикального этиопатогенетического средства не найдено. Выделяют 3 основных направления лечебной практики и их различные сочетания: совершенствование хирургических методов, поиск новых медикаментозных препаратов (противовирусных, иммунотропных и др.) и разработка методик вакцинации. Основным методом лечения ПГ до настоящего времени остается хирургический.
Исторически первым методом лечения ПГ была трахеотомия, которая применялась как с целью устранения стеноза гортани, так и с лечебной целью [2, 3, 5, 7]. Однако трахеотомия не только не предотвращает рост папиллом, но и способствует их разрастанию вокруг трахеостомы, их распространению на нижележащие отделы дыхательных путей. Поэтому к трахеотомии в настоящее время прибегают только в угрожающих жизни состояниях.
Вторым хирургическим методом, использовавшимся длительное время, была ларингофиссура [2, 3, 5, 7, 17]. Для предотвращения рецидива папиллом применялись прижигания новообразований гальванокаутером или электрокоагулятором [4, 6, 17]. Однако дальнейшие наблюдения показали, что формирование ларингофиссуры с последующей электрокоагуляцией не только не предотвращает развития рецидивов заболевания, но и способствует образованию рубцов, приводит к стенозированию гортанно-трахеального отдела, а у детей часто и к распространению процесса [3, 6].
В настоящее время основным методом хирургического лечения ПГ является эндоларингеальная микрохирургия с удалением папиллом. Этот метод может быть применен в любом возрасте, при любой степени обструкции голосовой щели, что позволяет отказаться от проведения трахеотомии. Кроме того, под контролем операционного микроскопа с помощью инструментов можно тщательно удалить все видимые папилломы из любого отдела гортани. Однако при использовании данного метода возможны осложнения: удаление папиллом может сопровождаться повреждением окружающих здоровых тканей, образованием в дальнейшем рубцовых спаек, существует риск развития кровотечения, иногда интенсивного, не поддающегося остановке традиционными методами [2–7, 15, 20, 25, 30, 32, 35, 36, 43].
Криохирургия (метод локального замораживания) при хирургическом лечении папиллом гортани внедрен в практику в ряде лечебных учреждений нашей страны. Однако использование этого метода вызывает образование грубых рубцов, нарушая анатомию гортани. Кроме того, применение криохирургии не предотвращает развитие рецидивов папилломатоза [2, 3].
Идея использования ультразвуковой энергии в хирургии ПГ принадлежит отечественным авторам [20]. Такие положительные качества низкочастотного ультразвука, как достаточное разрушение, локализованность воздействия, возможность строго дозировать глубину дезинтеграции, минимальные реактивные изменения со стороны окружающих тканей, относительная простота метода и практически полная безопасность для больного делают этот метод лечения эффективным [20].
Однако гальванокаустика, электрокоагуляция, криодеструкция, ультразвуковая дезинтеграция признаны нецелесообразными в связи с высокой частотой рецидивов и осложнений, а также выявлением в некротической ткани после такого лечения ВПЧ [3, 6, 30].
В последнее время в зарубежной литературе появились данные об удалении папиллом гортани с помощью микродебридера. Этот прибор позволяет быстро удалять папилломатозные разрастания больших размеров, что существенно сокращает продолжительность операции. Воздействие на окружающие ткани при данном способе удаления папиллом незначительное [43].
С 1971 г. для лечения доброкачественных новообразований гортани применяется лазерная хирургия. Используется СО2-лазер, аргоновый и YAG-лазеры [3, 6, 35, 36]. Но M.S. Benninger провел развернутое сравнительное исследование возможностей и результатов использования СО2-лазера и микроинструментария. Автор указывает, что с точки зрения отдаленных результатов хирургии ПГ нельзя отдать предпочтение какому-либо из 2–х методов [3, 35]. В 1986 г. M.C. Плужников предложил использовать контактный способ лазерного воздействия на ЛОР-органы. Контактная техника лазерного воздействия с использованием Nd:YAG и полупроводникового лазеров совершенствовалась параллельно с использованием СО2-лазера −– дистантной методикой [9, 17].
Еще один метод хирургического лечения ПГ – применение холодной плазмы. Данный метод впервые в общей врачебной практике применен в 1995 г. и получил название «коблация» (coblation – «холодное разрушение»). Воздействие производится плазмой с температурой 50–60°С. Малая толщина плазменного слоя дает возможность точно дозировать воздействие и тщательно рассчитывать объем рассекаемой или удаляемой ткани, т. е. вмешательство происходит без термического повреждения окружающих тканей [38].
Предпринимались попытки использования ионизирующего излучения при лечении распространенного и рецидивирующего ПГ у взрослых как в самостоятельном, так и в комбинированном варианте лечения. Метод до настоящего времени применяется в практике, особенно в случаях распространенного процесса. Однако при исследовании операционного материала после такого лечения в 15% случаев выявляется малигнизация папиллом. Особенно принципиален данный факт при проведении облучения у детей [1, 17, 18, 32]. В связи с успехами лучевой терапии делались попытки лечения рентгеновскими лучами, однако большого успеха такого лечения отмечено не было [1, 3, 16, 30].
К медикаментозным способам лечения ПГ относится применение различных лекарственных препаратов, в т. ч. антибиотиков, эффект которых объясняется во многом воздействием на бактериальную флору, сопровождающую и усугубляющую течение заболевания. В клинической практике использовали кортикостероиды, эстрогены, электролиты, кислоты, препараты висмута, арсениты, лизоцим и другие средства без существенного терапевтического эффекта. Опухолевая природа заболевания предопределила использование антиметаболитов и цитостатиков растительного и синтетического происхождения. Некоторые из них (например, проспидия хлорид) используются до настоящего времени – как правило, местно. Общепринятым методом противорецидивного лечения ПГ является интерферонотерапия. В настоящее время в основном применяют рекомбинантные инъекционные формы интерферонов (интерферон α2а). Показанием к применению метода интерферонотерапии служит распространенная или обтурирующая форма ПГ с коротким (до 3 мес.) межрецидивным периодом и/или распространение папиллом на нижние отделы дыхательных путей [2, 3, 5, 7, 17, 25, 30, 43].
К рекомбинантным иммуномодулирующим препаратам, созданным на основе цитокинов, относится гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор – ГМ-КСФ (молграмостим), который широко применяется в последние годы в онкологии. ГМ-КСФ синтезируется различными клетками организма (Т- и В-лимфоцитами, фибробластами и нейтрофилами). ГМ-КСФ действует как ростовой фактор, стимулирующий пролиферацию и созревание миелоидных предшественников нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, активируя их функцию. ГМ-КСФ активизирует рецептор интерлейкина-2 и стимулирует связывание последнего с интерлейкином-2 на нейтрофилах. Применение ГМ-КСФ у детей, больных ПГ, приводило к увеличению содержания лейкоцитов, сегментоядерных нейтрофилов и их функциональной активности, появлению тенденции к увеличению числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций, стимулированию антителообразования к антигенам, секретируемым стафилококками. Удлинение ремиссий в 2 раза отмечено у 24,2% пациентов [6].
Идея применения тактивина в качестве препарата противорецидивной терапии ПГ принадлежит отечественным ученым. Исследование влияния лечения тактивином на иммунологический аспект системы антиинфекционной резистентности показало повышение фагоцитарной активности нейтрофилов. Клиническое излечение было зафиксировано у 55,2% больных, удлинение ремиссий более чем в 2 раза −– у 39,5% пациентов [3, 6]. К противовирусным препаратам, применяемым в клинической практике при лечении ПГ, относятся ацикловир, рибавирин и цидофовир [34, 47, 49].
В последнее десятилетие определенный интерес в противорецидивной терапии ПГ вызывает индол-3-карбинол (I3C), способный подавить рост папиллом у мышей. M.G. Mendelsohn et al. (1991) обнаружили, что в тканях гортани, инфицированных ВПЧ, эстрадиол метаболизируется в 16-гидроксиэстрон метаболит, способствующий образованию опухолей, в значительно большем количестве по сравнению со здоровыми тканями. I3C ингибирует гидроксилирование эстрадиола в 16-гидроксиэстрон. Неконтролируемые исследования показали, что рост папиллом замедляется более чем у половины пациентов. Клинические исследования I3C для лечения рецидивного ПГ показали, что I3C снижает папилломатозный рост в клеточных культурах и является эффективным при применении на животных моделях [11, 23, 44].
В последние годы появились сообщения о фотодинамической терапии (ФДТ) ПГ. Использование ФДТ уменьшает агрессивность течения респираторного папилломатоза, в частности папилломатозного поражения гортани. Однако развитие рецидивов при дальнейшем наблюдении показывает, что и данный метод лечения не лишен недостатков.
В нашей стране применялся метод 2-этапного комбинированного лечения больных хроническим рецидивирующим ПГ и трахеи [22]. 1-й этап заключался в эндоларингеальной эндоскопической операции с применением Nd:YAG-лазерной деструкции, аргонно-плазменной коагуляции и электрорезекции папилломы. На 2-м этапе больным проводили ФДТ. По данным исследования, после завершения курса лечения полная регрессия папилломы достигнута у 78% больных, частичная регрессия – у 21,8%. Межрецидивный период увеличился в 2,5 раза [22].
Методика лазериндуцированной интерстициальной термотерапии респираторного папилломатоза заключается в локальном воздействии высокой температуры (43–60°С), вызывающей необратимое повреждение патологических структур при отсутствии грубых повреждений со стороны окружающих здоровых тканей. Преимуществами этого способа лечения авторы считают локальность и контролируемость воздействия, возможность деструкции глубоколежащих патологических образований, надежный гемостаз, широкий диапазон биологических эффектов, хорошую переносимость пациентами, безболезненность и отсутствие серьезных осложнений при технически правильном исполнении [9].
Большие надежды в последние годы возлагаются на вакцинацию. Известно, что в определенных клеточных системах гены ВПЧ, кодирующие структурные белки вириона L1 и L2, способны осуществлять не только синтез соответствующих белков, но и формирование так называемых вирусоподобных частиц (VLP-virus like particles) [48].
В последнее время появились новые препараты для более эффективного лечения больных папилломавирусной инфекцией. К ним относятся производные аллоферона – биологически активного пептида, выделенного из клеток иммунной системы насекомых семейства Calliphoridae [39]. На основе аллоферона-1 создана инъекционная форма лекарственного препарата аллокин-α – отечественный антивирусный препарат нового типа, разработанный международным коллективом ученых (регистрационный номер 002829/01 от 22.09.2003 г.). Действующим веществом препарата является цитокиноподобный пептид аллоферон, обладающий выраженной антивирусной и противоопухолевой активностью [28, 39]. Действие препарата направлено на усиление распознавания вирусных антигенов и инфицированных клеток натуральными (естественными) киллерами (NK), нейтрофилами и другими эффекторными системами естественного иммунитета, ответственными за элиминацию вируса [28]. В отсутствие чужеродных антигенов и патологически измененных клеток стимулированные лейкоциты сохраняют нормальный уровень активности, что позволяет локализовать действие препарата в очаге поражения. За прошедшие годы аллокин-α успешно использовали при лечении больных опоясывающим герпесом, вирусными гепатитами В и С, ВЭБ-инфекцией, папилломавирусной инфекцией и лямблиозом [8, 12, 28, 29]. Препарат сочетается с основными лекарственными средствами: противовирусными, антибиотиками, интерферонами и их индукторами, антиоксидантами и другими препаратами, хорошо переносится больными. В отечественной и зарубежной литературе данных о применении аллоферона в лечении больных ПГ нет. Учитывая эти свойства препарата, в ЛОР-клинике ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» с 2011 г. проводится научное исследование изучения эффективности применения данного препарата в лечении больных ПГ.
Таким образом, приведенный обзор литературы показал всю сложность, неоднозначность проблемы ПГ. Проблема имеет комплексный характер, требует дальнейшего накопления и осмысления данных об этиологии и патогенезе заболевания, разработки новых и совершенствования имеющихся подходов к лечению, основанных в первую очередь на современных достижениях иммунологии, химиотерапии, генной инженерии.
Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.
зарегистрироваться авторизоваться