Риск развития сахарного диабета 2 типа возрастает от 2 до 6 раз при наличии диабета у родителей или ближайших родственников. В настоящее время наличие генетической основы для развития этого заболевания не вызывает никаких сомнений. Однако, говоря о практически 100% генетической основе данного заболевания, следует отметить, что в настоящее время первичный генетический дефект, ответственный за развитие сахарного диабета 2 типа, до конца не установлен. Необходимо помнить, что генетика этого заболевания достаточно сложна, и, очевидно, речь идет о комбинированном расстройстве.
Следует также отметить особую взаимосвязь сахарного диабета 2 типа с ожирением. Хорошо известно, что риск заболеть сахарным диабетом 2 типа увеличивается в 2 раза при наличии ожирения I степени, в 5 раз – при наличии ожирения II степени и более чем в 10 раз при наличии ожирения III степени. И, наконец, говоря о риске возникновения сахарного диабета 2 типа, необходимо упомянуть высказывание американского диабетолога Рональда Канна: «Если каждый житель нашей планеты будет жить до 80 лет, то число больных сахарным диабетом 2 типа составит 17% в общей популяции».
Известно, что регуляция глюкозы зависит от механизма обратной связи в системе b–клетки поджелудочной железы – печень – периферические ткани. В связи с чем гипергликемия при сахарном диабете 2 типа развивается в случае нарушений нормальных взаимоотношений между функцией b–клеток поджелудочной железы и чувствительностью к инсулину на уровне периферических тканей или печени.
Последние 10–15 лет характеризуются публикацией огромного количества противоположных точек зрения в отношении роли функции b–клеток поджелудочной железы, а также инсулинорезистентности в патогенезе сахарного диабета 2 типа. В большинстве случаев дискуссии происходили больше на качественном уровне, пытаясь ответить, какой из факторов наиболее важен в плане развития заболевания, какой феномен развивается раньше, как «соединить» теорию с лекарственными препаратами, разработанными той или иной фармацевтической компанией. Итак, наиболее дискутабельные вопросы можно сформулировать следующим образом:
1. Стимулировать или не стимулировать b–клетки поджелудочной железы?
2. Существует ли гиперинсулинемия у больных сахарным диабетом 2 типа?
3. Существует ли выраженный дефицит в секреции инсулина при этом заболевании?
4. Является ли инсулинорезистентность только единственной правдой при сахарном диабете 2 типа?
5. Является ли недостаточная функция b–клеток единственной правдой при этом заболевании?
По мнению Erol Cierasi (2000), мы только сейчас начинаем понимать, что оба эти феномена – инсулинодефицит и инсулинорезистентность – имеют место под солнцем, и что с небольшими оговорками, не существует сахарного диабета 2 типа только с дефицитом секреции инсулина или только с «чистым» периферическим дефектом. И, наконец, речь идет о настолько гетерогенном заболевании, что любители практически всех теорий и взглядов могут получить удовлетворение в отношении механизмов развития этого заболевания у своих больных.
Одна из последних концепций, лежащих в основе патогенеза сахарного диабета 2 типа, заключается в том, что наряду со снижением секреции происходит снижение активности инсулина на периферии и в печени. У больных с умеренной гипергликемией основной дефект заключается в снижении чувствительности к инсулину на уровне периферических тканей, главным образом в мышцах. А при значительной гипергликемии натощак дополнительным фактором может являться повышенная продукция глюкозы печенью.
Прогрессирование нарушенной толерантности к глюкозе развивается вследствие усиления инсулинорезистентности без соответствующей компенсации в плане повышения секреции инсулина. И, наконец, нарушенная толерантность к глюкозе превращается в развернутую клинику сахарного диабета 2 типа в результате разрушения b–клеток в связи с имевшей место в течение многих лет гиперинсулинемии.
Итак, повышение уровня глюкозы в крови усиливает состояние инсулинорезистентности и, возможно, обуславливает снижение чувствительности b–клеток, приводя к нарушению секреции инсулина. Таким образом, развивается порочный круг: повышение уровня глюкозы усиливает инсулинорезистентность, что способствует развитию еще большей гипергликемии [Reaven, 1993; Olefsky, 1995].
Связь гипергликемии с развитием микро– и макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа была четко установлена в ряде исследований. В связи с чем были разработаны четкие цели терапии применительно к гликемическому и метаболическому контролю через призму низкого и высокого риска развития фатальных осложнений сахарного диабета 2 типа.
Значительное и наиболее продолжительное исследование, выполненное в Великобритании (UKPDS), убедительно продемонстрировало, что улучшение гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа существенно снижает риск развития сосудистых осложнений у этих больных. Исследование UKPDS убедительно показало, что в группе больных, получавших интенсивную терапию вместо традиционной, имело место снижение микрососудистых осложнений в среднем на 25%.
Цели терапии сахарного диабета 2 типа претерпели существенные изменения за последние два десятилетия. В прошлом, лечение было направлено на предупреждение симптомов, связанных с гипергликемией – полиурия, жажда, слабость. Сегодня цели терапии направлены на профилактику развития фатальных сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа или, по крайней мере, на возможность приостановить дальнейшее их прогрессирование. Важную роль в достижении этих результатов играет гликемический контроль в сочетании с нормализацией показателей липидного профиля и артериального давления. Однако определение параметров гликемического контроля нуждается, с одной стороны, в серьезном осмыслении. С другой стороны необходима разработка мер наших действий, с учетом возможностей комплексного влияния на основные патофизиологические дефекты, имеющие место при данном заболевании.
Известно, что гликозилированный гемоглобин, измеряемый в виде HbA1c, отражает лишь средние уровни глюкозы за предыдущие 2–3 месяца. Таким образом, HbA1c дает нам представление об «исторических», а не «моментальных» уровнях глюкозы.
Говоря о важности контроля за уровнем гликированного гемоглобина, следует особо подчеркнуть необходимость контроля и за колебаниями гликемии в течение суток.
Так, в исследовании Bonoza, et al (2001) было показано на группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что даже при уровне гликированного гемоглобина меньше 7% (казалось бы, при успешном гликемическом контроле) 80% пациентов имели уровень постпрандиальной гипергликемии через 2 часа после одного из приемов пищи – 8,9 ммоль/л.
В связи с этим, наряду с определением уровня гликированного гемоглобина, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа необходимо определять также уровень гликемии натощак и уровень постпрандиальной гипергликемии.
В то же время во многих странах HbA1c принимается в качестве стандарта, посредством которого формируются цели терапии и определяется тактика лечения сахарного диабета. В этом плане существует множество доказательств, полученных в результате эпидемиологических и клинических исследований, свидетельствующих, что гликированный гемоглобин может предсказывать риск развития микрососудистых осложнений и повышение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Данные последних лет убедительно свидетельствуют, что постпрандиальная гипергликемия является независимым фактором, тесно связанным с развитием ССЗ, подтверждающим идею необходимости контроля колебаний глюкозы, в первую очередь связанных с приемом пищи.
В частности, в исследованиях, где целью терапии был контроль за гликемией натощак и/или HbA1c, влияние результатов лечения на развитие ССЗ было минимальным. В то же время в исследованиях, где целью терапии был также и контроль за постпрандиальной гипергликемией (Kumamoto Study, DIGAMI Study) положительное влияние результатов лечения на риск развития ССЗ было четко зафиксировано.
В целом следует отметить, что большинство пациентов с сахарным диабетом 2 типа не достигают общепринятых целей терапии. Так, в Великобритании среди более 6,5 тысяч пациентов только один человек из семи имел уровень гликированного гемоглобина меньше 7%. В Германии, по данным 1998 года, только 26% больных достигали уровня HbA1c меньше 6,5%. А по данным III Национального обследования США большинство больных сахарным диабетом имели уровень HbA1c выше предложенного в США, значения <7%, и 20–30% имели уровень гликированного гемоглобина больше 9%.
Вне всякого сомнения, мы будем сталкиваться с еще большим количеством изменений при сахарном диабете 2 типа. Возрастающая распространенность ожирения привела к заметному увеличению количества случаев заболевания сахарным диабетом 2 типа. Хорошо известно, что ожирение, особенно висцеральное, связано с развитием инсулинорезистентности и нарушением толерантности к глюкозе. Так, на примере США, между 1990 и 1998 годами средний вес мужчин и женщин возрос на 3,4 кг и 3,9 кг соответственно. В то же время в течение этого же периода частота заболеваемости сахарным диабетом 2 типа увеличилась с 4,9 до 6,5%. Одновременно было отмечено, что количество штатов с заболеваемостью сахарным диабетом 2 типа менее 4% снизилось с 17 штатов до 4, а число штатов, где диабетом страдают больше 6% населения, возросло с 2 до 25.
Стоимость лечения больных сахарным диабетом 2 типа также достаточно высока, особенно при лечении осложнений, которые уменьшают и качество, и продолжительность жизни. Более подробные данные, полученные в исследовании CODE–2 показали, ведение больных диабетом без осложнений обходилось на 30% дешевле, а общая стоимость ведения больных диабетом с макро– и микрососудистыми осложнениями была более, чем в 4 раза выше по сравнению с пациентами, не страдающими диабетом. Затраты на организацию помощи больным диабетом оцениваются более, чем в 2–3% от общих затрат здравоохранения в каждой стране. Не вызывает сомнения, что глобальная пандемия сахарного диабета 2 типа будет представлять собой в первой декаде этого столетия значительную, постоянно меняющуюся величину в системе здравоохранения во всем мире.
Хорошо известно, что сахарный диабет почти во всех случаях характеризуется двойным метаболическим дефектом: инсулиновой резистентностью и относительным нарушением инсулиновой секрецией. Инсулиновая резистентность на момент диагностики сахарного диабета обычно устанавливается достаточно хорошо и остается на относительно постоянном остаточном уровне на протяжении периода течения диабета.
Хотя нарушение функции b–клеток также начинается за некоторое количество лет до того, как у больного выявится диабет, пациенты действительно могут иметь достаточную способность b–клеток к увеличению инсулиновой секреции при попытке компенсировать инсулиновую резистентность в течение нескольких лет. Как результат этого, период гиперинсулинемии часто наблюдается именно в первые годы клинического диабета 2 типа. Возможно, однако, что при известных обстоятельствах функция b–клеток снижается до такой точки, когда гликемический контроль срывается достаточно быстро и может потребоваться экстренное лечение экзогенным инсулином.
Антидиабетическая терапия может индуцировать кратковременное улучшение функционирования b–клеток, и при помощи использования изменений в образе жизни или применении метформина у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе может быть достигнут некоторый успех в плане замедления и предотвращении начала развития сахарного диабета 2 типа. С другой стороны, на данный момент не существует терапии, которая бы замедлила снижение функционирования b–клеток в течение длительного периода времени у больных сахарным диабетом 2 типа. Таким образом, сахарный диабет 2 типа может рассматриваться в качестве «мобильной движущейся мишени», лежащая в основе которой, патофизиология является динамической по своей природе и вряд ли способной среагировать адекватно на какую–либо основную терапию в течение длительного периода времени [Ph. Home, 2002, Ch. A.Reasner, 2002].
Настоящие алгоритмы ведения сахарного диабета 2 типа предписывают начинать лечение с изменения образа жизни, после чего можно вводить пероральную сахароснижающую монотерапию. Терапия при помощи диеты и физических упражнений позволяла контролировать уровень гликозилированного гемоглобина HbA1c только у одной четверти больных, участвовавших в UKPDS после 3–х лет лечения, и у менее чем 10% больных после 9 лет наблюдения. Данные, полученные в UKPDS, только подтвердили ограниченную эффективность монотерапии в процессе контролирования гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа в течение длительного периода времени. Ясно, что большинство этих больных шли бы гораздо лучше при интенсифицировании терапии с использованием пероральных сахароснижающих препаратов. Даже в этом случае двойной метаболический дефект, лежащий в самой основе сахарного диабета 2 типа осложняет подбор антидиабетической фармакотерапии.
Своевременный и правильный выбор лекарственной терапии при СД 2 типа, представляет собой наиболее важный и трудный вопрос. Чаще всего медикаментозное лечение начинают с препаратов из группы сульфонилмочевины, которые стимулируют секрецию инсулина на уровне b–клеток поджелудочной железы. Это наиболее изученный, обладающий мощным сахароснижающим действием класс препаратов, широко используемых в течение многих десятилетий. Их применение позволяет довольно быстро добиться улучшения гликемического контроля, но сопряжено с некоторыми недостатками. Во–первых, длительная стимуляция b–клеток неблагоприятна, поскольку может способствовать истощению секреторных резервов. Во–вторых, увеличение продукции инсулина может привести к увеличению массы тела из–за повышения аппетита и усиления накопления жировой ткани, особенно висцеральной локализации. В–третьих, гиперинсулинемия может активизировать механизмы артериальной гипертензии и атеросклероза. В–четвертых, возникает опасность развития гипогликемических состояний, особенно при пропуске или отсрочке в приеме пищи, что само по себе опасно, и, кроме того, снижает качество жизни больных. Эффективность управления СД 2 типа при использовании препаратов сульфонилмочевины с течением времени ослабевает, и больным рекомендуют перейти на комбинированную терапию или на лечение инсулином.
Пациентам с выраженным избытком веса или явным ожирением, лучше начинать медикаментозное лечение с метформина – гипогликемизирующего препарата, механизм действия которого связан с подавлением продукции глюкозы печенью и улучшением чувствительности к инсулину на уровне периферических тканей и печени.
Метформин используется в практической медицине на протяжении многих лет, хорошо знаком врачам и больным, имеет хорошую эффективность, но и ряд существенных ограничений. Так, больные пожилого возраста, а также с нарушениями функции почек не могут получать лечение метформином. На его фоне бывают кишечные нарушения, затрудняющие лечение. Метформин используется не только в монотерапии, но и для комбинированной терапии, продлевая период «таблетированного» лечения СД 2 типа.
В 2005 году, по рекомендации Всемирной федерации диабета (IDF) к препаратам стандартной терапии впервые были отнесены препараты новой группы – тиазолидиндионы или глитазоны, к которым в частности, относится росиглитазон. Этот новый класс препаратов активно входит в повседневную практику врачей клиницистов и быстро завоевывает свое место в лечении СД 2 типа. Так, в США росиглитазон, яркий представитель тиазолидиндионов, является неотъемлемой частью комплексной терапии СД 2 типа у многих больных. На протяжении 3 лет, более 100000 новых пациентов ежемесячно назначается терапия росиглитазоном, что помогает добиться успешного лечения у огромного количества больных. В нашей стране росиглитазон зарегистрирован под названием Авандия, и рекомендован для лечения сахарного диабета 2 типа как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемизирующими препаратами, будь то препараты сульфонилмочевины, метформин или инсулин. Следует отметить, что Авандия’ эффективно восстанавливает чувствительность тканей к действию инсулина на уровне периферических тканей – жировой и мышечной, а также на уровне печени. Применение Авандии в течение 6 месяцев сопровождается улучшением компенсации СД 2 типа и снижением уровня HbA1c в среднем на 1,2–1,5%, что крайне эффективно для профилактики всех диабетических осложнений. Отмечена возможность восстановления функции b–клеток поджелудочной железы, что, безусловно, является важнейшим компонентом комплексного лечения. Такого эффекта не было зарегистрировано ни у одного из ранее применявшихся классов таблетированных сахароснижающих препаратов. Среди многочисленных уникальных эффектов Авандии установлено положительное влияние на жировой обмен (способность увеличивать уровень ЛПВП и изменять соотношение ЛПНП в сторону увеличения числа более крупных и менее атерогенных частиц), а также уменьшение выраженности висцерального ожирения, умеренное снижение уровней систолического и диастолического давления у гипертоников, уменьшение микроальбуминурии, снижение активности процессов атерогенеза. В мире было проведено множество клинических исследований, которые доказали высокую эффективность и безопасность препарата как в монотерапии, так и в комбинированной терапии – вместе с препаратами сульфонилмочевины и метформином. Полученные данные позволили установить эффективные дозировки и схемы назначения росиглитазона, выявить наиболее удачные комбинации и дать врачам и пациентам четкие рекомендации. Авандию могут принимать люди любого возраста, в т.ч. и пожилые, независимо от приема пищи, без риска гипогликемии. Однократное применение Авандии в течение суток способствует высокой приверженности больных к лечению. В целом можно сказать, что Авандия – это действительно новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа.
Таким образом, в арсенале эндокринологов, используя препарат Авандия, имеются новые возможности сделать жизнь больных СД 2 типа максимально приближенной к нормальной, добиться хорошего гликемического контроля, защищая от развития осложнений.
В заключение мы считали необходимым обратить внимание читателей на 10 важных этапов в достижении хорошего гликемического контроля, представленных международной группой экспертов по эффективному управлению сахарного диабета 2 типа (Глобальное партнерство для эффективного контроля, 12 октября 2005, Лондон):
1. Стремиться к достижению хорошего гликемического контроля, определенного как HbA1c < 6,5%.
2. Мониторировать HbA1c каждые 3 месяца в дополнение к регулярному самоконтролю глюкозы.
3. Агрессивно управлять гипергликемией, дислипидемией и артериальной гипертензией, добиваясь наилучших возможных результатов.
4. Там, где это возможно, направлять вновь выявленных больных СД 2 типа к специалистам–диабетологам или эндокринологам.
5. Обращать внимание при разработке плана лечения на патофизиологию данного заболевания, включая и лечение инсулинорезистентности.
6. Интенсивно лечить пациентов с тем, чтобы добиться уровня HbA1c < 6,5% в течение первых 6 месяцев.
7. Если через 3 месяца с момента начала терапии не удасться достичь цели (HbAlc < 6,5%), рассматривать возможность назначения комбинированной терапии.
8. Инициировать комбинированную терапию или инсулинотерапию немедленно всем пациентам, если уровень HbA1c > 9%.
9. Использовать комбинированную терапию с учетом взаимодополнения механизмов действия различных препаратов.
10. Активно применять многодисциплинарные подходы в управлении сахарным диабетом, активно внедряя программы обучения, самоконтроля, разделяя ответственность с нашими пациентами в плане достижения хорошего гликемического контроля.