Метаболизм производных арахидоновой кислоты контролируется по механизму обратной связи при достаточном поступлении в организм w-3 ПНЖК. Последние конкурируют с арахидоновой кислотой за включение в состав клеточной мембраны. Как в экспериментальных исследованиях, так и в клинической практике было показано, что повышенное содержание в биологических жидкостях и тканях w-3 ПНЖК сопровождается снижением синтеза биологически активных веществ с провоспалительными свойствами -лейкотриенов, простагландинов, интерлейкинов, фактора некроза опухоли-а, интерлейкина 1 [Endres S et al., 1989; Trebble Т., 2003]. Следует отметить, что w-3 полиненасыщенные жирные кислоты являются предшественниками преимущественно эйкозаноидов и других биологически активных веществ с противовоспалительными свойствами. Особенно большое значение имеет тот факт, что w-3 ПНЖК ингибируют метаболизм арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, что усиливает антитромбогенный потенциал цельной крови и сосудистой стенки.
В таблице 1 представлены наиболее распространенные и физиологически значимые w-3 и w-6 жирные кислоты.
При повышенном употреблении в пищу w-6 ПНЖК и высокой активности фермента 5-липоксигеназы (особенно если это генетически детерминировано) формируется большое количество провоспалительных эйкозаноидов, которые усиливают хроническое воспаление интимы сосуда и способствуют прогрессированию атеросклероза [Radmark О., 2003]. В частности, дигидроксилейкотриен В4 – это мощный хемоаттрактант лейкоцитов, а цистениллейкотриены усиливают сосудистую проницаемость, миграцию и сократительную активность гладкомышечных клеток.
Взаимосвязь между активацией метаболизма арахидоновой кислоты по 5-липооксигеназному пути и прогрессированием атеросклероза была установлена в ряде экспериментальных моделей [Mehrabian M. et al., 2002; Aiello R. et al., 2002]. Гистологические исследования стенки сосудов с атеросклеротическими изменениями показали высокое содержание в этой зоне 5-липооксигеназы [Spanbroek et al., 2003]. J. Dwyer. и соавт. (2004) выявили, что примерно у 6% населения имеется полиморфизм гена 5-липооксигеназы, который ассоциирован с более ранними атеросклеротическими изменениями сосудистой стенки, и в частности, с увеличением соотношения интима-медиа сонных артерий. Авторы установили, что увеличение в рационе w-6 ПНЖК способствует прогрессированию вышеуказанных изменений, а, напротив повышенное употребление w-3 ПНЖК замедляет ремоделирование сосудистой стенки.
Следует отметить, что w-3 и w-6 жирные кислоты не синтезируются в организме позвоночных и могут поступать только с пищей. Современная западная диета характеризуется дефицитом w-3 ПНЖК, что не соответствуют генетически детерминированным особенностям метаболизма. Так, в организме человека за много лет сформировалась потребность ежедневного потребления w-6 и w-3 ПНЖК в соотношении 2:1. Однако за последние 50 лет диетические пристрастия в большинстве цивилизованных стран изменились в пользу зерновых и рафинированных продуктов, животного мяса, насыщенных жиров и маргаринов. При этом среднее соотношение потребления w-6 и w-3 ПНЖК колеблется в пределах 10-20:1 при условии недостатка их в рационе питания и преобладающем поступлении в организм насыщенных жирных кислот животного происхождения.
Влияние w-3 полиненасыщенных жирных кислот
на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний
Многолетний клинический опыт свидетельствует об уникальных свойствах w-3 ПНЖК способствующих снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Уже более 30 лет тому назад группа датских исследователей предположила, что низкая заболеваемость сердечно-сосудистой патологией эскимосов Гренландии связана с высоким потреблением ими глубоководной морской рыбы, строганины и морепродуктов [Bang H. et al., 1971].
Потенциальные механизмы влияния w-3 жирных кислот на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний:
• Антифибрилляторная активность и снижение риска развития желудочковой тахикардии;
• Антитромбогенные свойства;
• Снижение уровня триглицеридов (натощак и постпрандиальное);
• Противовоспалительная активность;
• Уменьшение роста атеросклеротической бляшки;
• Снижение экспрессии адгезивных молекул на поверхности эндотелия и их содержания в циркулирующей плазме;
• Уменьшение продукции тромбоцитарного фактора роста;
• Потенцируют NO-зависимую релаксацию эндотелия;
• Мягкое гипотензивное действие.
Эпидемиологические исследования показали, что население еженедельно употребляющее рыбу с высоким содержанием w-3 полиненасыщенных жирных кислот имеет значительно более низкую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [Kromhout D. et al., 1985; Stone N. et al., 1996; Dolecek Т., Granditis G., 1991]. В исследовании Zhang J. и соавт. (1999), которое выполнялось в 36 странах, было выявлено, что употребление рыбы ассоциируется со снижением общей смертности, смертности от ишемической болезни сердца и инсульта. Включение в рацион питания w-3 полиненасыщенных жирных кислот сопровождается дозозависимым снижением смертности от ишемической болезни сердца у женщин [Ни F. et al., 2002]. Однако крупное рандомизированное исследование EURAMIC не выявило связи между употреблением со-3 полиненасыщенных жирных кислот морской рыбы и снижением риска развития инфаркта миокарда [Guallar E. et al., 1999]. По-видимому, такие различные результаты исследований связаны с неоднородной группой включаемых пациентов. Наиболее высокий протективный эффект w-3 ПНЖК морской рыбы наблюдается в группах высокого риска [Marckmann P. et al., 1999]. Установлено, что только жирная морская рыба, в отличие от постных сортов рыбы, обладает вышеуказанным протективным действием [Oomen С, 2000].
В многолетнем проспективном исследовании C.M. Albert и соавт. (2005) анализировалась связь между количеством суточного потребления a-линоленовой кислоты и риском внезапной смерти, фатального и нефатального инфаркта. В исследование были включены 76763 женщины, длительность наблюдения составляла 18 лет. Установлено, что у пациенток, в суточном рационе которых было высокое содержание a-линоленовой кислоты, риск внезапной смерти был на 40% ниже.
Наиболее надежным биомаркером потребления ПНЖК в эпидемиологических исследованиях является определение их уровня в цельной крови натощак методом газовой хроматографии [Baylin A. et al., 2005].
F. Нu и соавт. (1999) сообщили о дозозависимой взаимосвязи между употреблением a-линоленовой кислоты и риском развития фатального инфаркта миокарда. Подобные результаты были получены и в исследовании Health Professional’ Study.
Крупнейшим рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием последних лет посвященном оценке протективного действия w-3 ПНЖК является GISSI Prevenzione Study (1999). В группе состоящей из 11324 пациентов получавших w-3 ПНЖК в течение 3,5 лет отмечено снижение общей смертности, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта на 15%. Внезапная смертность снизилась на 45%. В группе лиц, получавших витамин Е, подобных положительных тенденций не выявлялось.
В работах последних лет выявлена отрицательная корреляционная зависимость между уровнем потребления w-3 ПНЖК содержащихся в глубоководной морской рыбе и частотой развития хронической сердечной недостаточности у лиц пожилого возраста [Mozaffarian D. et al, 2005].
Влияние w-3 ПНЖК на функцию эндотелия, артериальное давление и активность иммунного воспаления
Кардиопротективный эффект w-З ПНЖК связывают с улучшением эндотелиальной функции и уменьшением экспрессии адгезивных молекул [De Caterina R. et al., 2000]. В исследованиях in vitro w-3 докозагексаеновая кислота, в отличие от насыщенных жирных кислот, защищала эндотелиальные клетки человека от воздействия провоспалительных цитокинов и подавляла экспрессию молекул адгезии. Эффективной кардиопротективной концентрации w-ПНЖК можно достичь с помощью адекватной диеты.
Y. Abe и соавт. (1998) сообщили, что ежедневный прием w-3 ПНЖК в дозе 3,4 г в день в течение 7-12 месяцев больными с гипертриглицеридемией сопровождался достоверным снижением растворимых форм ICAM-1 и Е-селектина.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании DOIT было установлено, что длительный (в течение трех лет) прием w-3-жирных кислот в дозе 2,4 г в сутки сопровождался достоверным снижением маркеров активации эндотелия: растворимой межклеточной адгезивной молекулы sICAM-1 и тканевого активатора плазминогена tPA у больных с гиперлипидемией. [Hjerkinn E. et al., 2005]. В исследованиях последних лет выявлено, что диета, обогащенная w-3 ПНЖК, достаточно быстро (в течение 19 дней) приводит к восстановлению содержания их как в плазме крови, так и в мембранах эритроцитов и тромбоцитов [Skeaff С. et al., 2006].
На фоне диетотерапии с помощью w-3 ПНЖК снижается продукция провоспалительных цитокинов, и в частности, фактора некроза опухоли-a [Endres S., von Schacky С., 1996]. Таким образом, запускаются молекулярные механизмы стабилизации атеросклеротичесой бляшки.
В ряде работ было установлено, что w-3 ПНЖК оказывают мягкое дозозависимое гипотензивное действие [Hower P., 1997]. В мета-анализе M. Morris и соавт. (1993) указывается, что существенное снижение артериального давления можно достигнуть при употреблении высоких доз w-3 ПНЖК до 5,6 г в сутки. Докозогексаеновая кислота обладает более выраженным гипотензивным действием, чем эйкозапентаеновая.
R. Jiang и соавт. (2006) в многоцентровом исследовании, проведенном на 6080 добровольцах 45-84 лет изучали влияние диеты, обогащенной w-3 ПНЖК растительного происхождения (оценивалось включение в еженедельный рацион питания семян и орехов) на биомеркеры воспаления. Все пациенты были разделены на следующие категории по еженедельному употреблению вышеуказанных продуктов: никогда или редко употребляющие, употребляющие менее 1 раза в неделю, 1-4 раза в неделю, 5 и более раз в неделю. Оценивали уровень С-реактивного белка, интерлейкина 6 и фибриногена. Оказалось, что в группе лиц с высоким потреблением w-3 ПНЖК растительного происхождения уровень всех трех вышеуказанных биомаркеров воспаления был достоверно ниже независимо от индекса массы тела и этнической принадлежности. Авторы предполагают наличие патогенетической связи между снижением активности иммунного воспаления и риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний на фоне диеты, обогащенной w-3 ПНЖК растительного происхождения.
Тромбоз и гемостаз
В ряде исследований было показано, что w-3 ПНЖК способствуют уменьшению агрегационной активности тромбоцитов [Agren J. et al., 1997; Mori T. et al., 1997]. Имеются сообщения, что диетотерапия рыбьим жиром способствует усилению фибринолиза [Barcelli U. et al., 1985]. Кроме того, выявлена отрицательная корреляционная зависимоть между количеством потребляемых w-3 ПНЖК и уровнем таких протромбогенных компонентов плазмы, как фибриноген, фактор VIII, фактор Виллебранда [Archer S. et al., 1998].
Достаточно хорошо известен механизм подавления синтеза тромбоксана А2, так как этот метаболит арахидоновой кислоты меньше производится при вытеснении последней из клеточных мембран на фоне повышенного диетического потребления w-3 ПНЖК. Таким образом, снижение концентрации как тромбоксана А2 – мощного индуктора агрегации тромбоцитов усиливает атромбогенный потенциал плазмы крови и эндотелия.
Антиаритмогенные свойства w-3 ПНЖК
В ряде экспериментальных работ было показано, что w-3 ПНЖК могут подавлять аритмогенез [Kang J. et al., 1996; Billman G. et al., 1999]. Антиаритмогенное действие w-3 ПНЖК связано с их уникальной способностью стабилизировать мембраны кардиомиоцитов [Leaf A. et al., 2003]. Клинические исследования последнего десятилетия показали, что регулярная диетотерапия w-3 ПНЖК способствовала снижению риска внезапной смерти на 45% у больных, перенесших инфаркт миокарда [GISSI Prevenzione Investigators, 1999]. С. Albert и соавт. (2002) в исследовании Physicians’ Health Study, в котором приняли участие 22071 мужчины в возрасте от 40 до 84 лет, установили достоверную отрицательную корреляционную зависимость между уровнем диетического потребления w-3 ПНЖК, их концентрацией в плазме крови и риском внезапной смерти. Так как в исследование преимущественно включались пациенты без документированной ишемической болезни сердца, авторы делают вывод об эффективности w-3 ПНЖК в отношении первичной профилактики внезапной смерти.
Однако в рандомизированном двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании М. Raitt и соавт. (2005), целью которого было изучить антиаритмические свойства w-3 ПНЖК у больных с документированной желудочковой тахикардией или фибилляцией желудочков, включение в рацион питания 1,8 г в день w-3 ПНЖК животного происхождения не способствовало уменьшению частоты желудочковых нарушений ритма сердца.
В последние годы объектом пристального внимания в плане изучения антиаритмогенных свойств стала a-линоленовая кислота растительного происхождения. C. Albert и соавт. (2005) в процессе восемнадцатилетнего проспективного наблюдения установили линейную отрицательную корреляционную зависимость, между уровнем потребления a-линоленовой кислоты и риском внезапной смерти, при этом отсутствовала корреляция с частотой развития фатального и нефатального инфаркта миокарда. Вышеуказанное обстоятельство, по мнению авторов, было дополнительным подтверждением антиаритмогенного эффекта a-линоленовой кислоты. Следует отметить, что у w-3 ПНЖК рыбьего жира таких свойств эта группа исследователей не выявляла.
В литературе последних лет подчеркивается необходимость дальнейших исследований в плане взаимосвязи между повышенным потреблением w-3 ПНЖК и частотой желудочковых аритмий.
w-3 ПНЖК и уровень триглицеридов плазмы крови
Известно, что повышенный уровень триглицеридов плазмы крови является независимым фактором риска атеросклероза. В двух известных обзорах последнего десятилетня [Harris W., 1999; Balk E. et al., 2004] проанализированы результаты 70 клинических исследований, которые продемонстрировали влияние w-3 ПНЖК в плане снижения уровня триглицеридов плазмы крови. W. Harris и соавт. (1997) показали, что терапия Омакором (3,4 г w-3 ПНЖК в сутки) больных с тяжелой гипертридгицеридемией (средней уровень триглицеридов – 919 мг/дл) способствовала снижению уровня триглицеридов на 45% по сравнению с контрольной группой. На фоне приема 4 г в сутки w-3 ПНЖК рыбьего жира происходило снижение триглицеридов плазмы крови на 25-30% при одновременном повышении ЛПВП на 1-3% [Harris W., 1997]. Постпрандиальная гипертриглицеридемия особенно эффективно регулируется с помощью умеренных доз w-3 ПНЖК (2 г в сутки). Следует отметить, что такая терапия показала свою эффективность у больных сахарным диабетом, причем она сопровождалась снижение уровня гликированного гемоглобина [Friedberg С. et al., 1998].
Установлена дозозависимая взаимосвязь между динамикой уровня триглицеридов плазмы и количеством потребляемых w-3 ПНЖК рыбьего жира. Имеются сообщения о положительном эффекте комбинированной терапии статинами и w-3 ПНЖК. Установлено, что добавление 3 г рыбьего жира к 40 мг правастатнна способствовало дополнительному снижению уровня триглицеридов на 33% [Contacos С. et al., 1993].
Ведущий механизм снижения уровня триглицеридов на фоне приема w-3 ПНЖК связан со способностью последних подавлять синтез в гепатоцитах липопротеинов очень низкой плотности [Holub В., 2002].
Современные рекомендации по диетотерапии
с помощью w-3 ПНЖК в группах различного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Препараты, содержащие w-3 ПНЖК
Многочисленные результаты проспективных исследований по первичной и вторичной профилактики риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений с помощью деты, обогащенной w-3 ПНЖК, позволили разработать различные схемы диетотерапии в группах высокого и низкого риска. Этот опыт суммирован группой экспертов Американской кардиологической ассоциации (табл. 2).
В таблице 3 приведено содержание w-3 ПНЖК в различных видах рыбы.
Анализ проспективных исследований по вторичной профилактике атеросклероза показал, что оптимальное суточное потребление эйкозапентаеновой и докозагексаеновой жирных кислот должно колебаться в пределах 0,5-1,8 г в сутки, а a-линоленовой – в пределах 1,5-3 г в сутки. Следует отметить, что в организме человека есть ферментные системы метаболизма a-линоленовой кислоты в эйкозапентаеновую кислоту. Эксперты Американской кардиологической ассоциации рекомендует больным ИБС использовать пищевые добавки w-3 ПНЖК, так как с ежедневным рационом невозможно восполнить суточную потребность в них у такой категории больных. Для восполнения необходимого количества w-3 ПНЖК в 80-90-е годы ХХ века широко использовались препараты рыбьего жира. Однако проведенные исследования показали, что различные препараты рыбьего жира, существенно отличаются между собой по составу входящих в них ЖК (табл. 4), [Ghee К. 1990].
Как видно из представленных данных, содержание эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и декозогексаеновой кислоты (ДГК), которые относятся к длинно цепочечным w-3 ПНЖК максимально в препаратах Промега и Супер-Эпа. В среднем же на долю w-3 ПНЖК приходится примернор 1/3 жирных кислот, входящих в состав рыбьего жира, 1/3 составляет насыщенные ЖК: миристиновая, пальмитиновая, стеариновая и бегеновая кислоты, примерно 25% – приходится на мононенасыщенные жирные кислоты, в основном олеиновую ЖК.
Во всех капсулах с рыбьим жиром содержатся витамины группы В и А. Содержание в рыбьем жире w-6 ПНЖК в определенной мере снижают положительные эффекты w-3 ПНЖК. В связи с этим Американская ассоциация по изучению сердца рекомендует использовать капсулированные препараты рыбьего жира только по назначению врача и под тщательным контролем лабораторных показателей. Кроме того, следует учитывать, что в 1 капсуле масла тресковой печени содержится витамин А в 2,4 раза больше суточной нормы, поэтому для предотвращения передозировки их прием следует четко контролировать [Оганов Р.Г., Перова Н.В. 2005].
Для поступления в организм нужного количества w-3 ПНЖК необходим регулярный прием нескольких капсул содержащих рыбий жир, при этом увеличивается общее потребление как ненасыщенных, так и насыщенных ЖК. В условиях недостатка естественных антиоксидантов избыток ПНЖК может приводить к усилению процесса переокисления, образованию свободных радикалов, что повышает угрозу атерогенеза и канцерогенеза.
Однако в длительных (более 25 лет) наблюдениях за большими контингентами людей, потребляющих повышенные количества рыбы не наблюдалось увеличения заболеваемости или смертности от онкологических заболеваний при достоверном снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [Shekelle R et al., 1985]. Это объясняется тем, что в состав рыбы и морепродуктов входят такие антиоксиданты как витамины В и С.
Капсулы рыбьего жира, имеющиеся в аптечной сети России, как правило, не содержат подробной информации о входящих в их состав жирных кислотах. В обзоре Р.Г. Оганова и Н.В. Перовой (2005) приводятся обобщенные данные об основных препаратах (табл. 5).
Из приведенных данных видно, что в большинстве случаев точный состав препаратов не известен, а высокое содержание в ряде препаратов НЖК будет безусловно мешать проявлению действия w-3 ПНЖК на факторы риска развития атеросклероза и тесно связанные с этим заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Однако, несмотря на несовершенство состава многих препаратов, содержащих рабий жир, в большинстве проведенных многочисленных исследований получены убедительные данные, свидетельствующие о положительном влиянии этих препаратов на факторы риска ССЗ [Прохорович Е.А., Исаев В.А., 1999].
Учитывая недостатки препаратов, содержащих рыбий жир, о которых было указано выше, был синтезирован препарат, содержащий высокоочищенные со-ЗПНЖК – «Омакор» («Solvay Pharma»), в состав которого входит 1 г концентрата w-3 ПНЖК и 4 мг витамина Е. Точность дозировки w-3 ПНЖК, отсутствие в составе других жирных кислот (w-6 ПНЖК, мононенасыщенных, насыщенных жирных кислот) выгодно отличает этот препарат от капсул, содержащих рыб ли жир.
Основным показанием к использованию этого препарата является вторичная профилактика инфаркта миокарда, гипертриглицеридемии тип IV, IIЬ, III.
Лечение Омакором хорошо сочетается с другими препаратами, стандартно используемыми в лечении ИБС (статины, антиагреганты, b-блокаторы, ингибиторы АПФ). Противопоказаниями к его использованию являются: повышенная чувствительность к компонентам препарата, гиперхиломикронемия тип 1, беременность, период лактации. С осторожностью следует назначать этот препарат лицам до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), лицам старше 70 лет при выраженном нарушении функций печени во время хирургических операций, тяжелых травм, а также при одновременном назначении пероральных антикоагулянтов и фибратов.
Побочные действия препарата в основном связаны с желудочно-кишечным трактом: возможно появление рефлюкса или отрыжки с запахом или привкусом рыбы, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея или запор. Очень редко отмечают появление акне и экземы. Аллергических реакций на прием Омакора до настоящего времени не описано.
Омакор следует принимать вместе с приемом пищи. Для вторичной профилактики инфаркта миокарда рекомендуется принимать по 1 капсуле в день. Для лечения гипертриглицеридемии рекомендуется начальная доза препарата, составляющая 2 капсулы в сутки. В случаях недостаточного эффекта доза может быть увеличена до четырех капсул в сутки. Продолжительность лечения определяется лечащим врачом.