string(5) "19179"

Не следует забывать о необходимости использования немедикаментозных методов лечения, включающих отказ от курения, снижение веса и поддержание показателя индекса массы тела на уровне менее 25 кг/м2, соблюдение диеты, обогащенной фруктами и овощами, с низким содержанием насыщенных жиров, уменьшение потребления поваренной соли до 5–6 г в сутки, увеличение физической активности (ежедневная ходьба в течение минимум 30 минут), ограничение алкоголя (не более 30 мл чистого этанола в день для мужчин и 10 мл в день для женщин и лиц с низкой массой тела).
У всех больных с АГ необходимо добиваться постепенного снижения АД до целевых уровней. Количество назначаемых препаратов зависит от исходного АД и сопутствующих заболеваний. Для длительной терапии больных с АГ необходимо использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие 24–часовой контроль АД при однократном приеме в сутки. Для достижения целевого АД у абсолютного большинства пациентов требуется применение комбинированной антигипертензивной терапии, включающей использование 2 и более препаратов.
В настоящее время для терапии АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, b–адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты кальция (АК), антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА). Любой препарат из этих основных классов подходит для стартовой и поддерживающей терапии АГ. На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, важными из которых являются: наличие факторов риска у больного, поражение органов–мишеней, ассоциированные клинические состояния, поражение почек, сахарный диабет, сопутствующие заболевания, при которых показано или противопоказано назначение определенной терапии, вероятность лекарственных взаимодействий, индивидуальные реакции больного на препараты разных классов, а также социально–экономические факторы, включая стоимость лечения.
Все специалисты терапевтического профиля хорошо знакомы с иАПФ, первый представитель которых – каптоприл, с 1975 года используется в клинической практике.
В 1949 году бразильский фармаколог M. Rochа e Silva сообщил о существовании эндогенного вещества пептидной структуры, вызывавшего медленное сокращение гладкомышечных органов и обладавшего высокой антигипертензивной активностью. Это вещество получило название – брадикинин. Изучение его метаболизма показало, что образуется брадикинин из биологически малоактивных кининогенов крови и тканей под воздействием различных факторов (снижения pH крови и тканей в условиях их ишемии, повышения АД и др.). Все метаболические превращения происходят благодаря ферментным системам, в частности, разрушение брадикинина происходит под воздействием кининазы II. В конце 60–х годов высказано предположение, что кининаза II участвует в метаболизме не только брадикинина, но и другого пептида – ангиотензина I, превращая его в активный прессорный пептид – ангиотензин II. Установлено, что кининаза II идентична ангиотензинпревращающему ферменту. Этот фермент является ключевым звеном регуляции двух пептидергических систем организма – депрессорной, связанной с активностью брадикинина (кининовая система) и прессорной, в которой основную роль играет ангиотензин II (ренин–ангиотензиновая система–РАС) (рис. 1).
В середине 60–х годов, ученик профессора M. Rochа e Silva, S. Ferreira изучал влияние природных пептидов, выделенных из яда змей и насекомых, на эффекты брадикинина, и показал, что некоторые из них способны усиливать и пролонгировать гипотензивный эффект брадикинина. Было высказано, а затем экспериментально подтверждено предположение, что эти вещества оказывают эффекты за счет ингибирования кининазы II.
Специалисты фирмы «Squibb» M. Ondetti, B. Rubin и D. Cushman синтезировали брадикинин–потенцирующий пептид, обладавший высокой антигипертензивной активностью и получивший название тепротид. Препарат, однако, имел ряд недостатков: поскольку быстро разрушался в желудке протеолитическими ферментами, вводился только внутривенно; имел малую продолжительность действия и был токсичен. В результате продолжавшихся исследований эти же авторы синтезировали первый пероральный иАПФ – каптоприл.
Первые клинические испытания каптоприла показали высокую эффективность при АГ, в том числе резистентной к другим методам лечения. Коммерческий успех каптоприла стимулировал усилия других компаний по поиску новых иАПФ. В настоящее время разрешено клиническое применение более 10 препаратов этой группы различных фирм–производителей: каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл, цилазаприл, квинаприл, беназеприл, периндоприл, фозиноприл и др. Наряду со свойствами, характерными для каптоприла, они имеют отличительные черты. Поскольку механизм действия у всех иАПФ одинаков, их основные эффекты являются класс–специфичными, но существуют значительные различия в отношении способности связываться с АПФ в тканях и по фармакокинетическим свойствам. Для большинства из них характерен пролонгированный эффект, более высокая ингибирующая АПФ активность, различные фармакокинетические свойства. Тем не менее фармакодинамические эффекты этих препаратов сходны между собой.
Основные эффекты иАПФ обусловлены блокадой ангиотензинпревращающего фермента (рис. 1): устранение вазопрессорного, антидиуретического и антинатрийуретического действия ангиотензина II, усиление сосудорасширяющего, диуретического и натрийуретического действия брадикинина и других эндогенных вазодилататоров (простагландинов J2 и E2, натрийуретического пептида, эндотелиального фактора релаксации). Среди эффектов ангиотензина II важную роль играет повышение активности симпато–адреналовой системы (САС). Следовательно, иАПФ оказывают прямое угнетающее влияние на активность РАС и опосредованное угнетающее влияние на активность САС.
Таким образом, иАПФ тормозят эффекты прессорных систем и одновременно являются активаторами депрессорных систем.
Ингибиторы АПФ нередко относят к периферическим вазодилататорам, поскольку они вызывают мощную дилатацию периферических артерий и вен. Однако по механизму сосудорасширяющего действия иАПФ принципиально отличаются как от неспецифических вазодилататоров, действующих непосредственно на сосудистую стенку (прямые вазодилататоры, антагонисты кальция), так и от рецептор–зависимых вазодилататоров, которые действуют как конкурентные антагонисты эндогенных вазоконстрикторных веществ на специфические рецепторы артерий и вен (блокаторы a–адренергических, серотониновых или ангиотензиновых рецепторов). Ингибиторы АПФ оказывают сложное воздействие на активность нейрогуморальных систем, регулирующих тонус артериол и вен.
В середине 80–х годов XX века выявлены локальные гормональные системы (прежде всего РАС) в различных органах и тканях организма. Активация тканевых РАС происходит параллельно плазменной (циркулирующей), но действие этих систем различается. Плазменная РАС активируется быстро, но оказывает кратковременные эффекты. Активность тканевых РАС нарастает постепенно, однако сохраняется долговременно. Синтезирующийся в миокарде ангиотензин II активирует протоонкогены и стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон. Кроме того, он активирует локальный синтез норадреналина. Аналогичные изменения наблюдаются в гладкой мускулатуре периферических сосудов и приводят к ее гипертрофии.
V. Dzau выделяет следующие сердечно–сосудистые эффекты иАПФ:
• системная артериальная вазодилатация (уменьшение посленагрузки на левый желудочек) без развития рефлекторной тахикардии;
• венозная вазодилятация (увеличение емкости венозной системы, уменьшение преднагрузки);
• предотвращение дилатации желудочков (кардиопротекция);
• обратное развитие гипертрофии желудочков (кардиопротекция) и стенки артерий и артериол;
• коронарная вазодилатация;
• подавление реперфузионных желудочковых аритмий (кардиопротекция);
• предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование вазодилатирующего действия нитратов;
• уменьшение задержки натрия и воды, увеличение содержания калия.
Классификация иАПФ (общепринятой не существует) основана на химической структуре части молекулы, связывающейся с ангиотензинпревращающим ферментом. Препараты подразделяют на 3 группы:
• иАПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);
• иАПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксиалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл);
• иАПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).
Реальное клиническое значение имеют некоторые особенности фармакокинетики иАПФ: биодоступность, биотрансформация (действует препарат самостоятельно, т.е. является активным веществом или пролекарством, которое превращается в организме в активные метаболиты), пути элиминации и продолжительность торможения активности ангиотензинпревращающего фермента.
Фозиноприл (Фозикард) при приеме внутрь медленно всасывается, биодоступность составляет 36%, является «пролекарством»: в слизистой оболочке желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) и в печени метаболизируется в фозиноприлат, который экскретируется примерно в равной мере в мочу и желчь. Период полувыведения 11,5 часов. Однако, при наличии почечной недостаточности фозиноприл (Фозикард) почти полностью элиминируется через ЖКТ, что практически снимает все ограничения на его применение у больных с нарушенной функцией почек. Начало гипотензивного действия в течение часа и достигает максимума через 2–6 часов после перорального приема, продолжается в течение 24 часов. Начальная доза составляет 10 мг/сут., максимальная суточная – 40 мг.
Ингибиторы АПФ обладают относительно небольшим количеством побочных эффектов. К основным из них относятся: гипотензия, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина, сухой кашель, аллергические реакции. Гипотензия нередко развивается на фоне комбинированной терапии с применением диуретиков, АК и др. или у пациентов, имеющих АД не более 110/70 мм рт.ст. и обычно носит дозозависимый характер. Гиперкалиемия, как правило, встречается на фоне дополнительного приема калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или нестероидных противовоспалительных препаратов. Сухой кашель отмечается у 5–10% больных. Считается, что сухой кашель развивается в ответ на чрезмерную концентрацию брадикинина в слизистой бронхов. При выраженном кашле целесообразно вместо иАПФ назначать АРА.
Побочные эффекты каптоприла, связанные с приемом высоких доз (более 150 мг/сут.), как правило, объясняются наличием сульфгидрильной группы и проявляются протеинурией, кожными высыпаниями, нарушением вкусовых ощущений, нейтропенией.
Противопоказаниями для назначения иАПФ являются: двусторонние стенозы почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, тяжелый аортальный или митральный стеноз, обструктивная кардиомиопатия, исходная гипотензия (АД менее 100/60 мм рт. ст.), беременность, лактация.
Опыт лечения АГ с помощью различных иАПФ показывает, что гипотензивное действие развивается у 50–75% больных с различными формами АГ независимо от активности ренина плазмы крови. Комбинация с другими препаратами повышает эффективность иАПФ до 75–90%. Гипотензивное действие иАПФ обусловлено снижением общего периферического сосудистого сопротивления. Однако не отмечается развития рефлекторной тахикардии, так как блокируется выброс катехоламинов. ЧСС, как правило, остается неизменной.
В отличие от диуретиков и БАБ, иАПФ, как и АК, не оказывают неблагоприятного влияния на углеводный обмен, липидный состав крови и концентрацию мочевой кислоты. Поэтому есть основания для длительного безопасного применения иАПФ. Кроме того, при длительном применении иАПФ замедляют снижение скорости клубочковой фильтрации у больных с диабетической нефропатией и другими диффузными заболеваниями почек, предотвращая развитие хронической почечной недостаточности. С успехом применяются иАПФ при лечении реноваскулярной АГ, однако противопоказаны при наличии двусторонних стенозов почечных артерий или стеноза артерии единственной почки из–за опасности снижения суммарной клубочковой фильтрации и развития азотемии.
Препараты этой группы подтвердили свою высокую эффективность и безопасность у пациентов с АГ, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), после перенесенного инфаркта миокарда, а также у больных с нефропатиями, особенно диабетическими. К настоящему времени имеются результаты многоцентровых исследований иАПФ и, в частности, фозиноприла у больных с артериальной гипертензией, которые подтверждают эффективность и безопасность этого иАПФ. Преимущественными показаниями к назначению фозиноприла (Фозикард и др.) являются АГ в сочетании с нефропатией, особенно диабетической, и АГ с ХСН.