string(5) "18273"

Так, тесты на мутагенность и тератогенность были внедрены в доклинические испытания в 70-х годах из-за тяжелых осложнений, вызванных некоторыми препаратами. В 90-е годы была внедрена система доказательной медицины, которая подразумевает получение надежных доказательств эффективности и безопасности во время четырех фаз клинических испытаний. Эти доказательства основаны на сравнении с плацебо или с эталонным препаратом соответствующего класса в крупных многоцентровых клинических испытаниях с участием сотен или тысяч пациентов.

Генерические препараты могут отличаться по своим фармакокинетическим или фармакодинамическим свойствам от оригинальных препаратов, и качество разных генерических препаратов неодинаково.

Во всех сферах, связанных с разработкой препарата, применяют стандартные методические приемы, называемые Good Clinical Practice (добротная клиническая практика) или Good Laboratory Practice (добротная лабораторная практика). Создание нового препарата требует огромных финансовых затрат. Речь идет о расходах размером около 500 млн. долларов США и более, которые необходимы для создания препарата «прорыва», т.е. препарата, представляющего собой несомненный шаг вперед в соответствующем фармакологическом классе. Такой оригинальный препарат защищают патентом, имеющим относительно короткий срок действия. В Европе такие патенты действуют обычно в течение 10 лет.

За этот период продажа оригинального препарата должна покрыть затраты на его создание и принести прибыль, необходимую, помимо прочего, для будущих разработок, которые (учитывая колоссальные затраты в области фармакологии) проводят в основном фармацевтические компании.

Генерические препараты

Непатентованный лекарственный препарат в любом случае является результатом копирования оригинала. Фирмы-изготовители генерических препаратов ждут, когда кончится срок патентной защиты оригинального препарата, и начинают производить его аналог. Создание генерика - гораздо более простой процесс, чем создание оригинального препарата. Правила, регулирующие процесс регистрации генериков в Европе, тоже достаточно просты. Необходимые для регистрации генерика документы включают доказательство подлинности субстанции, основные сведения о фармацевтических свойствах препарата (распадаемость таблеток, испытания на стабильность и т. д.), а также результаты исследования его биоэквивалентности.

Исследование биоэквивалентности служит основой доказательства того, что копия действительно обладает свойствами оригинала. Процедура таких испытаний тоже не слишком сложна. Как правило, испытуемый препарат назначают (почти всегда однократно) 24-м здоровым добровольцам и используют чувствительный количественный метод для получения кривой, отражающей концентрации активного вещества в крови. Эта кривая по установленным параметрам биоэквивалентности не должна выходить за пределы 80-125% от кривой для оригинального препарата. При испытаниях лекарственных форм пролонгированного действия препарат назначают в течение 5 дней для достижения так называемого стационарного состояния. После проведения этих испытаний препарат практически готов к регистрации [8].

Таким образом, генерические препараты могут отличаться по своим фармакокинетическим или фармакодинамическим свойствам от оригинальных препаратов, и качество разных генерических препаратов неодинаково.

Наиболее важный фактор, затрудняющий выбор для врача, как потребителя, состоит в том, что генерики имеют собственные названия, т.е. зарегистрированные торговые марки. Это усложняет распознавание аналогов. Врач должен располагать большим объемом информации для того, чтобы отличить оригинальные препараты от генерических аналогов, производимых разными фирмами. В 70-е годы пытались называть все копии их родовым (генерическим) именем, а фирму-изготовителя идентифицировать иными способами. Отсюда и пошло название «генерики» (generics), принятое в мире для таких препаратов.

Качество генерических препаратов не подвергается повторной проверке в ходе длительного применения, а по тому технология его производства не всегда точно соответствует оригинальной патентованной технологии [8].

Существуют генерические препараты с так называемой добавленной ценностью, производимые компаниями, которые владеют собственным гарантированным методом синтеза активной субстанции, или компаниями, которые производят более сложную лекарственную форму, чем запатентованный препарат. Авторитет и традиции компании-изготовителя могут служить надежной гарантией высокого качества препарата.

Качество генерических препаратов не подвергается повторной проверке в ходе длительного применения, а потому технология его производства не всегда точно соответствует оригинальной патентованной технологии.

В разработке и получении готового препарата могут быть задействованы производства разных стран. Во многих случаях активное вещество изготавливается в Китае или Индии, а готовая лекарственная форма – в других странах. Готовый препарат может рекламироваться как продукт, изготовленный в высокоразвитой стране. Такие сведения обычно не публикуются, что существенно затрудняет выбор препарата.

Серьезная проблема заключается в том, что исследования биоэквивалентности генерического препарата не гарантируют его долгосрочной безопасности.

Все, что врач-потребитель может сделать, - это постараться составить на основании доступной информации определенное представление о существующих генерических препаратах. В Европе доля генериков среди назначаемых пациентам препаратов широко варьирует - от ничтожной в Швейцарии до более чем 50% в других странах. На основании некоторых данных можно сделать предположение, что в идеале генерики должны занимать 40% рынка. Стремление врачей назначать пациентам препараты подешевле далеко не всегда приносит пользу. В таких случаях выходом было бы проведение локальных исследований, особенно если возникает сомнение, что тот или иной препарат не соответствует стандартам качества.

Заманчивая реклама сама по себе не может считаться достоверной информацией: это относится к лекарственным препаратам в той же степени, как и к любому другому товару. Принятое на себя изготовителем генерического препарата обязательство провести сравнительное клиническое исследование, несомненно, является признаком качества этого препарата.

Совершенно естественно, что принципы GMP (Good Manufacturing Practice - добротной практики производства) должны соблюдаться и при производстве генерических препаратов, а сам процесс производства – регулярно контролироваться соответствующими органами. Предполагается, что качество генерических препаратов вариабельно; выше качество тех препаратов, которые производятся известными и авторитетными изготовителями, чем тех, которые изготовляют малоизвестные фирмы.

Оригинальные и генерические препараты будут и впредь конкурировать на фармацевтическом рынке. Оптимизация этой конкуренции является главной задачей фармакоэкономики, которая конечную пользу для пациента любых мер в области здравоохранения оценивает в свете соотношения между экономическими затратами и эффективностью. Однако во главу угла следует ставить безопасность лекарства, которая прямо зависит от соблюдения строгих требований к качеству как оригинальных, так и генерических препаратов.

Статины: оригинальные и генерические препараты

Липид-снижающая терапия является необходимым элементом профилактического лечения у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), особенно после инфаркта миокарда (ИМ). Целью гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца является снижение и поддержание ХС ЛПНП на уровне ниже 115 мг/дл (<3,0 ммоль/л) [1], что может быть достигнуто лишь с помощью средств, способных снижать этот показатель на 20–35% и не вызывающих серьезных побочных действий при длительном применении. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (статины) играют наиболее важную роль в лечении [2].

Статины эффективно снижают уровень атерогенных липопротеинов низкой плотности (в среднем на 22–25%) и увеличивают содержание липопротеидов высокой плотности [3,5,6].

Положительные свойства статинов определяются не только выраженным гиполипидемическим эффектом, но и недавно открытыми плейотропными свойствами. К настоящему времени описано уже несколько механизмов защитных эффектов статинов у пациентов с пораженными атеросклерозом артериями (коронарными, церебральными и периферическими). В частности, было доказано, что терапия статинами приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки и нормализации функции эндотелия. Кроме того, статины обладают тромболитическим эффектом и ингибируют воспалительные реакции [5].

У пациентов после инфаркта миокарда статины показаны даже при “нормальном“ уровне липидов (общий холестерин <200 мг/дл; холестерин ЛПНП<135 мг/дл). Усилия ученых направлены в настоящее время на разработку препаратов с сильным липид-снижающим эффектом, однако мы должны помнить, что известные препараты из группы натуральных или полусинтетических статинов (ловастатин, симвастатин и правастатин) обладают большим количеством доказательств эффективности в предупреждении ИБС, полученных в многочисленных клинических исследованиях.

В связи с этим особенно важным представляется выбор наиболее подходящего препарата из этой группы. Приведенные ниже случаи из клинической практики, с одной стороны, могут служить иллюстрацией к тому, насколько непрост выбор между оригинальным препаратом и генериком. В то же время именно эффективность, в конечном итоге, оказывается решающим фактором в этом выборе.

Первый пациент – 49-летний мужчина. Пять лет назад перенес инфаркт миокарда (ИМ) в области верхушки. До перенесенного ИМ курил. После перенесенного инфаркта наблюдались эпизоды стенокардии напряжения. При нагрузочных пробах - бессимптомная ишемия.

Серьезная проблема заключается в том, что исследования биоэквивалентности генерического препарата не гарантируют его долгосрочной безопасности.

При эхокардиографии была обнаружена незначительная гипокинезия базальных сегментов и средней части нижней стенки. Фракция выброса около 60%.

Во время госпитализации в 1995 году был зарегистрирован повышенный уровень общего холестерина 280 мг/дл уровень холестерина ЛПНП 198 мг/дл. Холестерин ЛПВП был 38 мг/дл и несколько повышены триглицериды (216 мг/дл). После ИМ пациенту был назначен фенофибрат 300 мг/сут., а затем микронизированный фенофибрат 200 мг/сут. В ходе лечения наблюдались незначительные положительные изменения параметров липидного спектра (среднее снижение уровня холестерина составило 15%). За время наблюдения пациент самостоятельно прекратил прием препаратов без каких-либо медицинских показаний. Во время следущего визита к кардиологу по поводу постоянно высокого уровня липидов крови (общий холестерин 272 мг/дл, уровень холестерина ЛПНП 186 мг/дл) пациенту был назначен Зокор (симвастатин) 10 мг/сут. Во время очередного визита к врачу через три месяца лечения уровень общего холестерина составил 220 мг/дл, уровень холестерина ЛПНП 146 мг/дл. Переносимость препарата была хорошей. Доза Зокора была увеличена, и пациента повторно проинформировали о важности соблюдения диеты. После шести месяцев лечения был проведен анализ липидного спектра. Уровень общего холестерина снизился до 194 мг/дл, уровень холестерина ЛПНП составил 114 мг/дл. Холестерин ЛПВП был 44 мг/дл и триглицериды 180 мг/дл. Биохимические параметры за время лечения оставались в пределах нормы.

Как показывает опыт, даже в случаях, когда теоретически препараты должны обладать одинаковой эффективностью, требуется клиническое подтверждение гиполипидемической активности каждого отдельно взятого препарата.

Из соображений снижения цены пациенту была назначена генерическая форма симвастатина в той же дозе. Однако после трех месяцев терапии произошло повышение уровня липидов (общий холестерин 228 мг/дл, уровень холестерина ЛПНП 138 мг/дл), несмотря на соблюдение диеты и режима приема лекарства. Из-за низкой эффективности терапии генерическим препаратом пациенту было предложено вернуться к лечению оригинальным препаратом. После 6-ти недель терапии Зокором уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП снизились до 202 мг/дл и 118 мг/дл, соответственно. К настоящему времени пациент продолжает принимать Зокор.

Второй пациент, 47 летний мужчина, на протяжении нескольких лет страдал стабильной стенокардией. При обследовании определялись пароксизмы мерцательной аритмии и позитивный нагрузочный тест. При эхокардиографическом обследовании выявлялся пролапс митрального клапана и гемодинамически незначимая недостаточность митрального клапана без признаков повреждения левого желудочка. Фракция выброса составляла 70%.

При контрольном биохимическом обследовании были обнаружены существенные изменения уровней липидов (общий холестерин 278 мг/дл, уровень холестерина ЛПНП 192 мг/дл). В 1999 году пациент был госпитализирован по поводу остро развившейся аритмии. После купирования нарушений ритма и стабилизации состояния пациента было назначено гиполипидемическое лечение (аторвастатин в дозе 10 мг/сут.). Через три месяца лечения провели контрольное измерение липидного спектра. В ходе обследования было обнаружено существенное снижение липидов крови (общий холестерин снизился до 185 мг/дл, уровень холестерина ЛПНП до 160 мг/дл). Пациент отмечал хорошую переносимость терапии. Как и в первом случае, для уменьшения затрат на лечение оригинальный препарат был заменен на генерик симвастатина в дозе 20 мг/сут. После трехмесячной терапии генериком было проведено контрольное измерение уровней липидов и обнаружено увеличение общего холестерина до 250 мг/дл. Пациенту было предложено вернуться к терапии оригинальным препаратом, правастатином 20 мг, что привело к улучшению показателей липидного спектра.

Успех, которого удается добиться при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, заставил врачей по-другому относиться к лечению нарушений липидного обмена – более агрессивно, особенно у пациентов с высоким риском развития ИБС или уже страдающих ею. Гиполипидемическая терапия с помощью статинов показана таким пациентам, имеющим даже небольшое повышение липидов или с “нормальными” уровнями липидов. Все более широкое примение препаратов данной группы в клинической практике заставляет задумываться о фармакоэкономических показателях такого вида лечения. И хотя желание врачей и пациентов сделать лечение возможно более дешевым вполне понятно, вопрос о выборе терапии с помощью оригинального препарата или генерического должен решаться с учетом их клинической эффективности. Как показывает опыт, даже в случаях, когда теоретически препараты должны обладать одинаковой эффективностью, требуется клиническое подтверждение гиполипидемической активности каждого отдельно взятого препарата [9].

Литература:

1. Wood D. et al. Joint European societies recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. Summary of Recommendations. Atherosclerosis 1998; 1-10.

2. Ysu I., Spinler S.A., Jonson N. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-Co-A reductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia Ann. Pharmacother. 1995; 29: 743–59.

3. Maron MD et al. Current prospective on statins. Circulation. 2000; 101: 207–213.

4. Furberg CD. Natural statins and stroke risk. Circulation. 1999; 99: 185–188.

5. Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol-lowering interventions. Atheroscler Thromb Vasc. Biol. 1999; 19: 187–195.

6. Downs JR et al. for the AFCAPS/TexCAPS Study Group: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA. 1998; 279: 1615–1622.

7. Rosenon RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction. JAMA. 1998; 1643–1650.

8. Mayer O. Drugs: A copy is not an original. Zdravotnicke Noviny, Sept. 22, 2000

9. Pikto-Pietkiewicz, Witold; Mamcarz, Artur Odpowiedz na leczenie statynami u pacjentow z choroba niedokrwienna serca i towarzyszaca hipercholesterolemia moze bye rozna. Polski Przegad Kardiologiczny. PPK 2000, 2, 3 293-4

Материал подготовлен Ю.Л. Леоновой