string(5) "19165"

Актуальность проблемы тревожных расстройств определяется их клинической гетерогенностью, тенденцией к затяжному течению и формированию коморбидных соотношений с депрессивной и соматоформной симптоматикой [22]. По данным Strine T.W. и соавт., распространенность тревожных расстройств составляет 15% [24]. Наибольший удельный вес приходится на легкие тревожные расстройства типа ситуационно обусловленных личностных реакций, нозогенные расстройства (психогении, связанные с тяжелым соматическим заболеванием и методами его терапии) и генерализованную тревогу [2–4,8]. Установлено, что несмотря на различные механизмы формирования клинических синдромов, формат этих расстройств в значительной степени зависит от личности, ее базисных структур и акцентуаций [9,14,23]. Психофармакотерапия тревожных расстройств представляется актуальной, но вместе с тем достаточно сложной задачей [7,15]. Многолетнее изучение статики и динамики этих нарушений, определяемых в соответствии с классификациями психических расстройств МКБ–10 и DSM–IV–TR в рамках расстройств адаптации (РА) и генерализованного тревожного расстройства (ГТР), позволяет оптимизировать терапию с помощью традиционных транквилизаторов и анксиолитиков нового поколения. Необходимость оптимизации лечебных мероприятий обусловлена широкой распространенностью тревожных расстройств не только среди контингента больных психиатрических клиник, но и в других отраслях медицины, в частности, кардиологии, гастроэнтерологии, пульмонологии, дерматологии, онкологии и др. [13].
Полувековой период последовательного изучения бензодиазепиновых транквилизаторов позволил развить теорию нейрохимической регуляции тревоги и заложить основы терапии тревожных расстройств, в том числе стертых субклинических форм [20]. Изучение свойств транквилизаторов позволило установить закономерности проявления фармакологических эффектов (анксиолитического, вегетостабилизирующего, гипноседативного, миорелаксирующего, регулирующего поведение) в зависимости от структуры рецепции [18]. Особую роль в этом процессе сыграли препараты, составившие «золотой стандарт» анксиолитических средств (диазепам, лоразепам, феназепам, клоназепам, оксазепам). Была показана их эффективность при тревожно–фобических расстройствах, способность редуцировать психическую и соматизированную тревогу, сопровождающуюся органо–невротическими расстройствами (нарушениями сердечного ритма, проявлениями гипервентиляции, приступами дискинезии желудочно–кишечного тракта и т.д.) [13].
Результаты клинических исследований подтвердили необходимость создания препаратов, соответствующих по своим противотревожным свойствам бензодиазепиновым транквилизаторам, но свободных от нежелательных эффектов. Работы, проведенные под руководством академика РАМН, профессор С.Б.Середенина, позволили сформулировать фармакогенетическую концепцию анксиоселективности [1,11]. Показана зависимость преобладания седативного либо анксиолитического эффекта бензодиазепинов от генетически контролируемого фенотипа эмоционально–стрессовых реакций (ЭСР) как у животных, так и у человека [10,17]. Сравнение фенотипов ЭСР: «активных» (стресс–устойчивых) и «пассивных» (стресс–неустойчивых) в стрессе инбредных животных позволило выявить нейрохимическую мишень анксиоселективного действия – падение бензодиазепиновой рецепции на фоне экспериментального стресса только у пассивных животных. Наличие данного эффекта было подтверждено в клинике на добровольцах и у пациентов с реактивными состояниями.
В ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН в процессе исследований, проводимых на протяжении более 15 лет, был найден регулятор бензодиазепинового связывания и осуществлен синтез оригинального анксиолитика Афобазола с оптимальным соотношением безопасности и эффективности [10,11]. По химической структуре Афобазол – 2[–2–(морфолино)–этил] –тио–5–этоксибензилимидазола дигидрохлорид – относится к производным 2–меркаптобензимидазола. Основной механизм состоит в том, что препарат препятствует развитию мембранно–зависимых изменений в ГАМК–бензодиазепиновом рецепторном комплексе, наблюдаемых при формировании эмоционально–стрессовых реакций и приводящих к снижению доступности бензодиазепинового рецепторного участка для лиганда. Афобазол – «короткоживущее» средство с периодом полувыведения – 0,82+0,54 ч и высоким клиренсом, обеспечивающим быстрое перераспределение из плазмы крови в ткани и органы. Доклиническое испытание препарата показало анксиолитическое действие у стресс–неустойчивых животных и отсутствие седативного эффекта (в отличие от действия бензодиазепинов) у стресс–устойчивых особей. Изучение риска изменения толерантности и появления синдрома отмены при длительном применении Афобазола свидетельствует еще об одном кардинальном отличии от бензодиазепинов. В эксперименте не установлено достоверного различия поведения животных после отмены Афобазола, в то время как отмена диазепама приводила к достоверному повышению агрессивности. Незначительность аллергизирующего, мутагенного, тератогенного действия и репродуктивной токсичности у препарата свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности [27]. Клинические (I и II фаза) исследования Афобазола подтвердили его принципиальное отличие по спектру эффектов от бензодиазепиновых транквилизаторов [21,25]. В серии работ была продемонстрирована высокая терапевтическая активность при тревожных и тревожно–астенических состояниях, «соответствующих экспериментальному пассивному (стресс–неустойчивому) фенотипу ЭСР» [5,6,26]. В исследовании III фазы, проведенном в ГУ НЦПЗ РАМН (руководитель – академик РАМН, профессор А.Б. Смулевич), отмечена высокая эффективность препарата и стабильность улучшения при целом спектре психогений, относящихся к конституциональным реакциям в пределах ресурсов личности [12]. Быстрый ответ и полный эффект наблюдались при тревожных (в том числе отражающих кататимные комплексы по типу тревожно–фобических, тревожно–истерических, тревожно–сенситивных), истеро–конверсионных с органо–невротическими проявлениями и неврастенических реакциях. Во всех этих работах не отмечено седативного, миорелаксантного, противосудорожного побочных эффектов, а также негативного влияния на когнитивные функции с проявлениями поведенческой токсичности. Препарат не обладает свойствами психомоторного стимулятора, вместе с тем отмечено наличие умеренного активирующего действия, отражающегося на ряде психофизиологических показателей (сенсомоторные функции, концентрация внимания, кратковременная зрительная память) [16]. В качестве преимущества Афобазола рассматривается возможность использования адекватной терапевтической дозы с первого дня лечения. Отмечено увеличение числа респондеров среди пациентов, принимавших 30 мг/сут. по сравнению с теми, суточная доза у которых была в 2 раза меньше – 15 мг/сут. [18].
Таким образом показано, что введение в клиническую практику Афобазола – препарата, относящегося к новому поколению анксиолитиков, позволяет устранить характерные для лечения бензодиазепинами побочные явления – гипноседативный, миорелаксирующий, атаксию, которые могут ухудшать психическое, соматическое и социальное функционирование, а также усиливаться в связи с длительностью применения (особенно у лиц пожилого возраста). Помимо хорошей переносимости, препарат имеет и другие преимущества: низкую токсичность, простоту схемы лечения, благоприятный профиль взаимодействия с другими лекарственными средствами, низкий риск лекарственной зависимости и синдрома отмены, что особенно важно с учетом доказанного роста потребления анксиолитиков больными с тяжелыми соматическими и неврологическими заболеваниями.
Настоящее исследование проведено с целью определения эффективности и безопасности Афобазола в качестве анксиолитического средства при терапии широкого круга тревожных расстройств пограничного уровня, отнесенных в МКБ–10 и DSM–IV–TR к категории расстройства адаптации (РА) и генерализованных тревожных расстройств (ГТР) при курсовом лечении (6 недель) в адекватной терапевтической дозе 30–60 мг/сут. Изучение психотропной активности Афобазола проводилось в сопоставлении с клиническим эффектом оксазепама.
Дизайн и характеристика
материала исследования
Выборку, сформированную путем рандомизации, составили 66 амбулаторных больных с тревожными нарушениями, квалифицируемыми как расстройства адаптации (РА) (34 набл.) и генерализованное тревожное расстройство (ГТР) (32 набл.) по критериям МКБ–10 и DSM–IV–TR. Исключались больные с признаками манифестной шизофрении, аффективной патологии (в виде эпизодов депрессии или мании), органического поражения ЦНС, зависимости от психоактивных веществ, личностными расстройствами круга возбудимых, импульсивных или паранояльных (с агрессией по отношению к себе или окружающим), тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, требующими интенсивной симптоматической терапии. Клиническое исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и всеми последующими поправками к ней. До начала исследования была выполнена процедура полного информирования пациента и подписания согласия на его участие в обследовании и лечении.
Набор пациентов проводился на базе отдела по изучению пограничной психической патологии и психо–соматических расстройств ГУ НЦПЗ РАМН (директор, академик РАМН, профессор А.С. Тиганов), кабинета неврозов поликлиники №171 ЦО г. Москвы (главный врач – Э.С. Попова), неврологического отделения ГКБ № 67 г. Москвы, амбулаторного отдела Российского онкологического центра (директор, академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов), а также путем скрининга через интернет–опрос.
В ходе исследования 6 пациентов выбыли на этапе скрининга. Завершили исследование 60 пациентов, из них в 2 диагностические группы РА и ГТР были включены по 20 пациентов, получавших Афобазол, в 2 аналогичные группы сравнения вошли по 10 пациентов, получавших оксазепам. Исходная психометрическая оценка нарушений по общему баллу шкалы тревоги Гамильтона (HARS) у всех больных распределилась в диапазоне от 15 до 27 баллов.
Несмотря на то, что возраст пациентов варьировал от 18 до 70 лет, средний возраст составил 38,7±3,9 лет, т.е. в выборке преобладал социально активный контингент больных. Согласно распределению по гендерному признаку было больше лиц женского пола – 39 (65%), которые более активно обращались за медицинской помощью по поводу психогений. В подгруппах РА, получавших Афобазол или оксазепам, продолжительность расстройств варьировала от 1 до 20 мес. (в среднем 5 мес.). В аналогичных обеих подгруппах ГТР длительность нарушений составила от 7 до 24 мес. (в среднем 15 мес.). Сравнительная оценка исходных данных РА и ГТР по подгруппам (демографические показатели, патохарактерологическая структура преморбида, клинические и психометрические параметры, длительность нарушений), полученная в динамике лечения (Афобазолом, оксазепамом), не выявила статистически значимых различий между терапевтическими подгруппами.
У 1/3 пациентов (34%) были выявлены соматические заболевания (в прошлом или на момент обследования). При этом в 12 наблюдениях (20%) на момент включения в исследование обострения соматической патологии не отмечалось; в 8 случаях психические нарушения возникали на фоне субкомпенсированной соматической патологии (постинфарктный кардиосклероз, артериальная гипертония, атопический дерматит, эрозивный гастрит), а также впервые обнаруженной патологии или рецидива заболевания (мастопатия, аденома предстательной железы, миома матки). В 11 наблюдениях (18%) больные получали сопутствующую терапию соматотропными средствами. Показатели коморбидности с соматическими заболеваниями были сходными при сравнении подгрупп РА и ГТР.
У 45 больных (75%) отмечались актуальные психотравмирующие ситуации, которые в ряде случаев принимали трудноразрешимый характер или формировались по типу каскада стрессов. Превалировали конфликты, связанные с профессиональной деятельностью либо учебным процессом (включая утрату престижной работы, исключение из института, конфронтацию с руководством и др.) – 31 набл. Среди прочих травмирующих факторов существенное значение имели: неприемлемые для пациента семейные неурядицы (в том числе последствия разводов и бытовых конфликтов) – 9 набл.; тяжелые медицинские проблемы у самого пациента или его родственников (подготовка к инвазивным методам диагностики, перенос оперативных вмешательств и т.д.) – 6 набл.; серьезные финансовые проблемы (включая риск банкротства) – 5 набл.
Существенная роль в формировании пограничных тревожных расстройств принадлежит расстройствам личности. Данные анамнеза пациентов РА и ГТР показали, что у 53 больных (89%) ранее отмечались болезненные состояния, формирующиеся по механизмам реактивной лабильности в пределах ресурсов личности.
Среди личностных расстройств в 2 подгруппах больных РА преобладали истерические (конверсионный и диссоциативный типы) – 15 набл., в меньшей степени представлены шизоидные – 7 набл., тревожно–мнительные – 5 набл. и ананкастные (психастенические) – 3 набл. патохарактерологические аномалии. Общим свойством этой группы пациентов оказалась акцентуация тревожно–астенических черт, что в динамике проявлялось формированием психогенных гиперестетически–кататимных комплексов с проявлениями эмоциональной зависимости. РА формировались как кратковременные или пролонгированные психогении с амплификацией патохарактерологических нарушений, не выходящих за пределы ресурсов личности.
В подгруппах больных ГТР среди больных преобладали личностные расстройства тревожного кластера (по типу уклоняющегося с ипохондрической сенсибилизацией) – 16 набл. Среди остальных повышенная тревожность была отмечена в качестве акцентуации (блазированные истерики – 7 набл., сензитивные шизоиды – 4 набл., нарциссы – 3 набл.). ГТР формировалось как тревожное расстройство, коморбидное личностным нарушениям.
Настоящее открытое сравнительное исследование проводилось на протяжении 9 недель с учетом недели скрининга, 6 недель активной терапии и последующей недели плацебо–терапии. На этапе активной фазы исследования визиты проводились на момент рандомизации (2–й визит), к концу 1–й (3 визит), 2–й (4 визит), 3–й (5 визит), 4–й (6 визит) и 6–й (7 визит) недель. Афобазол с первого дня терапии назначался по 10 мг 3 раз в день (30 мг/сут.) предусматривалась возможность его гибкого дозирования – повышения до 60 мг/сут., оксазепам – по 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут.). На заключительном этапе исследования одномоментно (без предварительного понижения дозы) каждый из препаратов отменялся и в течение 7 дней изучался эффект отмены.
При формализованной оценке структуры, выраженности расстройства и его редукции в динамике использовались стандартные психометрические шкалы: шкала тревоги Гамильтона (HARS), шкала общего клинического впечатления (CGI – CGI–S и CGI–I). С целью оценки переносимости и безопасности в схему исследования были включены шкала UKU для оценки побочных эффектов и Врачебный тест по синдрому отмены (PWC), позволяющий по 20 пунктам учесть спектр и тяжесть (1–5 баллов) соответствующих симптомов. Проводилась регистрация соматических показателей (пульс, АД, ЭКГ, лабораторные анализы).
Обработка результатов проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA. Сравнительная эффективность Афобазола и оксазепама по шкале тревоги Гамильтона оценивалась с применением непараметрических критериев дисперсионного анализа. Сравнительная оценка частоты нежелательных побочных явлений, а также частоты и степени выраженности синдрома отмены осуществлялась с помощью доверительного интервала долей.
Результаты исследования
При оценке эффективности терапии использовались не только психометрические, но и клинические, и психосоциальные критерии, т.е. учитывались не только общая доля респондеров, преодолевшая рубеж 50% редукции симптоматики по основным шкалам, но и терапевтический ответ с полной редукцией проявлений, клиническая регистрация стабильности улучшения и восстановление функционирования до доболезненного уровня. Необходимость интегративной оценки обусловлена особенностями выборки, контингент которой обнаруживает высокий риск рецидива после прекращения курса терапии.
В основной подгруппе РА исходная степень выраженности психопатологических проявлений по CGI–S оценивалась как «легкая» и «средняя» в равных долях (по 10 набл.). На момент окончания лечения Афобазолом по CGI–S состояние полностью «нормализовалось» в 14 набл., соответствовало «пограничному» состоянию в 3 набл., «легкому» – в 2 набл., «умеренно выраженному» в 1 набл. (рис. 1). Оценка динамики по CGI–I к окончанию курса терапии в большинстве случаев показала значительное улучшение состояния («выраженное» – 13 набл., «существенное» – 5 набл.), лишь у 2 пациентов зарегистрировано «незначительное» улучшение. После отмены терапии Афобазолом (в течение 7 дней) не отмечалось ухудшения результатов.
В основной подгруппе ГТР исходная выраженность психопатологических проявлений по CGI–S несколько отличалась от данных РА. Преобладали «умеренно выраженные» состояния – 12 набл., состояние остальных пациентов оценивалось как «легкое» (8 набл.). Результаты на момент окончания курса лечения Афобазолом по CGI–S также отличались от данных выборки РА: состояние полностью «нормализовалось» в 9 набл., определялось как «пограничное» или «легкое» состояние в 6 и 3 набл. соответственно, осталось «умеренно выраженным» в 2 набл. (рис. 1). Оценка динамики по CGI–I к окончанию курса терапии в большинстве случаев показала значительное улучшение состояния («выраженное» – 10 набл., «существенное» – 7 набл.), лишь у 3 пациентов зарегистрировано «незначительное улучшение» или отсутствие динамики. После отмены Афобазола (8 визит) была отмечена нестабильность состояния у 3–х пациентов, свидетельствующая о необходимости более длительного этапа стабилизирующей терапии у больных ГТР.
Формализованная оценка динамики исходного балла по HARS в подгруппах РА показывает сходную эффективность Афобазола и оксазепама (рис. 2). При повизитной оценке скорости наступления клинического эффекта Афобазола следует отметить, что достоверный положительный ответ (р<0,05) на лечение наблюдается уже на 7 день применения препарата. Наиболее высокий темп редукции симптоматики отмечается с 1 по 3 недели терапии, за этот период достоверная положительная динамика определяется практически по всем пунктам HARS, включая собственно тревожное настроение, заметно снижаются когнитивный, соматизированный и поведенческий уровни тревоги. В последующие 3 недели отмечается редукция устойчивых к терапии констелляций симптомов и стабилизация состояния. В качестве таких сочетаний отмечались, например, некоторые тревожные опасения (включая ипохондрические фобии и страх возврата состояния) и органо–невротическая симптоматика (гастроинтестинальная, урогенитальная).
Формализованная оценка динамики исходного балла по HARS в подгруппах ГТР продемонстрировала отличия действия Афобазола и оксазепама (рис. 3). Хотя в течение 1–й недели положительная динамика состояния на фоне лечения оксазепамом была более быстрой, начиная со 2–й недели терапия Афобазолом имела преимущества: приводила к более гармоничной редукции составляющих генерализованной тревоги и коморбидных патохарактерологических нарушений, что выражалось снижением общего балла по HARS. Особенно заметными отличия становились в последние 2 недели терапии: более высокая эффективность Афобазола по сравнению с оксазепамом обеспечивала одновременную редукцию «тревоги назад» (сомнений в правильности уже совершенных действий) и «тревоги вперед» (опасений несостоятельности в будущем), а также последовательное снижение интенсивности остаточных симптомов.
Клинический анализ динамики РА и ГТР на протяжении курса лечения позволил уточнить спектр терапевтической активности Афобазола. Анксиолитическое действие препарата реализуется в течение первых 3–10 дней терапии: уменьшается выраженность не только ситуационно провоцированных тревожных опасений и сомнений, но и генерализованной тревоги. Сочетание соматорегулирующего и мягкого активирующего действия обеспечивает эффекты в отношении вегетативной лабильности и соматоформной симптоматики, что проявляется уже на 2–3 неделях терапии в виде уменьшения жалоб на соматическое неблагополучие, в том числе на одышку, сердцебиение, головную боль, гипергидроз, раздражительную слабость и др. Воздействие на симптомы, амплифицированные личностными расстройствами, проявляется быстрой компенсацией обостренной сенситивности, мнительности, впечатлительности. Оценка случаев нон–респондеров (4 набл.) показала, что препарат недостаточно эффективен в отношении пограничных тревожных расстройств, имеющих тенденцию к утяжелению за счет присоединения сенсо–ипохондрических, обсессивно–фобических или деперсонализационных нарушений.
В целом оценка по всем параметрам обсуждавшихся выше психометрических шкал и клинических данных, полученная в заключительной фазе исследования (8 визит), показывает высокую эффективность и стабильность улучшения состояния пациентов при лечении Афобазолом. Оценка уровня социальной адаптации основных подгрупп показала восстановление функций рабочей памяти, привычной активности и устойчивости к нагрузкам после 2–3 недель терапии, несмотря на наличие отдельных болезненных проявлений. В соответствии с интегративной итоговой оценкой (клинической, психометрической, социальной) 36 пациентов (90%) из числа получавших Афобазол отнесены к респондерам.
В подгруппах сравнения (РА и ГТР) на момент завершения исследования определялись относительно сходные результаты по CGI–S и CGI–I (по параметрам полного выздоровления, степени выраженности расстройства и положительной динамики (рис. 1). Вместе с тем показатели стабильности терапевтического ответа были несколько хуже, особенно на фоне отмены оксазепама у больных ГТР: полный или частичный возврат симптоматики наблюдался в 6 набл. У больных РА, получавших оксазепам, в 3 набл. зарегистрировано ухудшение состояния. Таким образом, согласно сравнительным характеристикам по психометрическим, клиническим и социальным критериям наиболее существенные различия между группой, получавшей Афобазол, и группой сравнения распространяются на следующие параметры: беспредметная флотирующая тревога, тревожные руминации, «тревога вперед», показатели стабильности улучшения и темпа восстановления социально–трудовой адаптации. Оценка уровня социальной адаптации в подгруппах сравнения показала отсроченное (на 4–6 неделях терапии) восстановление повседневной активности с эпизодическим проявлением отказа от решения вопросов, вызывающих напряжение. В соответствии с данными интегративной итоговой оценки и показателями нестабильности результатов доля респондеров среди больных, получавших оксазепам, ниже – 65% (13 набл.) против 90% в подгруппах, получавших Афобазол.
Оценка переносимости свидетельствует об оптимальном соотношении эффективности и безопасности. Побочные эффекты, развившиеся в ходе терапии Афобазолом, незначительны – 5 набл. (9%), исчерпывались легким головокружением (2 набл.) или незначительной вялостью (3 набл.), не требовали снижения суточной дозы препарата. Нежелательные явления в подгруппах сравнения представлены более широким спектром, наблюдались чаще, требовали коррекции дозы – 5 набл. (25 %): утомляемость – 4 набл., сонливость – 3 набл., легкое головокружение – 2 набл., нарушение концентрации внимания – 2 набл. К преимуществам Афобазола следует отнести отсутствие признаков физической и/или психологической зависимости: при отмене препарата не зарегистрировано ни одного из 20 признаков одноименного синдрома (шкала PWC). Признаков неблагоприятного лекарственного взаимодействия Афобазола и диазепама с соматотропными препаратами в ходе исследования также не выявлено.
По показателю комплаентности Афобазол превосходит оксазепам, применение которого сопровождается периодическими нарушениями режима терапии в рабочие дни по причине вялости.
Таким образом, данные исследования терапии Афобазолом неглубоких тревожных расстройств, соответствующих критериям РА и ГТР, позволили подтвердить наличие у препарата селективного анксиолитического эффекта и мягкого активирующего эффекта, не уступающего противотревожной активности оксазепама при отсутствии седативного действия, а также выделить быстрое начало действия и высокую степень безопасности.

Литература
1. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса, М.,Медицина, 1979.
2. Добровольский А.В. Клинические особенности ишемической болезни сердца и внутренняя картина болезни (психологические ипсихопатологические проявления): Дисс. канд. мед. наук. – М., 1999.
3. Дробижев М.Ю. Нозогении (психогенные реакции) при соматических заболеваниях: Дисс. д–ра мед. наук. – М., 2001.
4. Иванов С.В. Соматоформные расстройства (органные неврозы): эпидемиология, коморбидные психосоматические соотношения, терапия: Дисс. д–ра мед. наук. – М., 2002.
5. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола, Экспер.клин фармакол., 64 (2), 2001, С.15–19.
6. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Новый селективный анксиолитик афобазол // Журн неврол психиатр, 4, 2005, С.35–40.
7. Попов Ю.В., Вид В.Д. Современная клиническая психиатрия, М., 1997.
8. Семичов С.Б. Предболезненные психические расстройства, Л., 1987.
9. Семке В.Я., Епачинцева Е.М. «Душевные кризисы и их преодоление», Томск, 2005.
10. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г. и соавт. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы, 2001.
11. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и соавт. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта // Вестник российской АМН, 1998, 11, С.3–10.
12. Смулевич А.Б., Андрющенко А.А., Романов Д.В. и др. Терпия пограничных психических расстройств // Психиатр.психофармакол. В печати.
13. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине, Медиа Сфера, Москва, 2005.
14. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Ильина Н.А. Расстройства личности: актуальные аспекты систематики, динамики и терапии // Психиатрия . – 2003. – №5. – С.7–16.
15. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л. Психокардиология, М., 2005.
16. Чумаков Д.В., Клинико–фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола, Дисс к.м.н., 2004
17. Broadhurst P.L. The moudsley reactive and nonreactive of rats: survey. Behav. Genet. (1975) 5, Р.299–319
18. Canadian Community Epidemiology Network on Drug Use (CCENDU). Calgary 1997.
19. Chumakov D.V. Peculiarities of action of anxiolytic afobazole in patients from different typological groups// European Neuropsychopharmacology, Moscow, S160, 2005.
20. Gray S.L., Eggen A.E., Blough D. et al., Am J Geriatr Psychiat 2003; 11:5:Р.568–576.
21. Kolotilinskaya N.V., Badyshtov B.A., Makhnycheva A.L. et al. Phase–I investigation of selective anxiolytic afobazole// European Neuropsychopharmacology, Moscow, S161, 2005.
22. Semaan W, Hergueta T, Bloch J, Charpak Y, Duburcq A, Le Guern ME, Alquier C, Rouillon F., Cross–sectional study of the prevalence of adjustment disorder with anxiety in general practice. Encephale. 2001 May–Jun; 27(3), Р.238–44.
23. Samuelian JC, Charlot V, Derynck F, and Rouillon F. Adjustment disorders: apropos of an epidemiologic survey. Epidemiology and Psychiatry Group//Encephale, November 1, 1994; 20(6), Р.755–65.
24. Strine T.W., Chapman D.P., Kobau R. et al. Associations of self–reported anxiety symptoms with health–related quality of life and health behaviors.Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2005 Jun; 40(6), Р.432–8.
25. Syunyakov S.A., Chumakov D.V., Mametova L.E. New selective anxiolytic afobazole: profile and efficiency for treatment of different structures of anxiety disorders// European Neuropsychopharmacology, Moscow, S167, 2005.
26. Yarkova M.A., Anxiolytic properties of afobazol in comparizin with diazepam // S145, 2005
27. Zhanataev A.K., Bosych E.A., Anxiolytic afobazole defends the genome from adverse action of chemical mutagens // European Neuropsychopharmacology, Moscow, S153 2005