string(5) "19223"

В повседневной практике хирургу приходится сталкиваться с двумя большими группами инфекций: внебольничные инфекции, к которым относят процессы, по поводу которых пациент обратился за амбулаторной помощью или поступил в стационар. Ко второй группе нозокомиальных инфекций (НИ) относят состояния, развившиеся в стационаре. С эпидемиологической точки зрения инфекцию относят к госпитальной (нозокомиальной, от лат. nosocomium – больница, греч. nosokomeo – больница, ухаживать за больным) в следующих случаях: если во время поступления пациента в стационар клинические признаки данной инфекции отсутствовали и нет оснований предполагать, что она находилась в инкубационном периоде; если клинические признаки инфекции развились после выписки пациента, но есть основания предполагать, что инфицирование произошло в стационаре. В большинстве случаев состояние расценивается, как связанное с пребыванием в стационаре, при проявлении клинической симптоматики через 48 и более часов от момента госпитализации [1]. Вполне очевидно, что между эпидемиологическим и микробиологическим понятиями госпитальной инфекции нет полного соответствия. Нозокомиальная инфекция, развившаяся через несколько дней после госпитализации, вполне может быть вызвана внебольничным штаммом.
И все же изменения в составе аутофлоры госпитализированных пациентов происходят достаточно быстро, особенно на фоне антибактериальной терапии (АБТ). Например, показано, что колонизация кожных покровов и слизистых оболочек Pseudomonas aeruginosa наблюдается более чем у 50% пациентов, получающих препараты широкого спектра действия [2]. Ситуация осложняется тем, что колонизирующие микроорганизмы обладают устойчивостью к большинству антибактериальных препаратов.
Важные различия между внебольничной и нозокомиальной инфекцией касаются этиологической структуры и чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. В то время как для первой характерен ограниченный и стабильный состав возбудителей, этиология второй менее предсказуема и зависит от особенностей конкретного учреждения больше, чем от локализации инфекционного процесса. Возбудители НИ, нередко развивающихся на фоне проводимой АБТ, характеризуются повышенным уровнем устойчивости. Это имеет принципиальное значение для выбора рациональной тактики АБТ.
В случае своевременного обращения пациента за медицинской помощью по поводу внебольничных инфекций современные хирургические методы лечения в подавляющем большинстве случаев оказываются эффективными, АБТ играет вспомогательную роль. При нозокомиальной инфекции, вызванной, например, устойчивым к оксациллину Staphylococcus aureus (ORSA), Pseudomonas aeruginosa или энтеробактериями, роль АБТ резко возрастает. В первую очередь это касается пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, ограничивающими компенсаторные резервы организма, пациентов с иммуносупрессией. В данной группе назначение неэффективных препаратов, даже на фоне адекватного хирургического вмешательства, повышает риск генерализации инфекции.
То, что выбор тактики АБТ является ключевым фактором, влияющим на прогноз заболевания, продемонстрировано в большинстве исследований [3]. Изначально неадекватная терапия тяжелой инфекции, вне зависимости от ее локализации и типа возбудителя, увеличивает риск летального исхода [4,5,6]. Это еще раз убеждает в целесообразности проведения адекватной эмпирической АТ, базирующейся на локальных данных о структуре и чувствительности циркулирующих возбудителей.
Что вкладывается в понятие «адекватной» АТ? Чаще всего под принципом адекватности рассматривается соответствие спектра активности препарата причинному возбудителю. При этом игнорируется такой немаловажный фактор, как активность препарата в очаге инфекции. Наглядный пример диссоциации между in vivo и in vitro свойствами, характерен, например, для ванкомицина, назначаемого при OSSA [7,8] и ORSA [9,10] пневмонии. В исследовании, посвященном OSSA пневмонии [7], летальность в группе пациентов, получающих ванкомицин, достигла 47%. При применении более адекватного с фармакокинетических (ФК) позиций клоксациллина, напротив, не выявлено ни одного неблагоприятного исхода. Другой пример касается случаев ORSA нозокомиальной пневмонии у лиц, находящихся на искусственной вентиляции (НПИВЛ). По данным J. Rello и соавт., применение плохо проникающих в легкие гликопептидов сопровождается, несмотря на высокую активность in vitro, увеличением летальности. Интересно, что изменение метода введения препарата и переход на длительную инфузию, обеспечивающую стабильно высокую локальную концентрацию, меняет ситуацию. При данном подходе риск неблагоприятного исхода не возрастал. Подобная ситуация, характеризующаяся двукратным повышением числа рецидивов на фоне лечения ванкомицином, характерна и для других очагов ORSA инфекции (в частности, остеомиелита) [11].
Таким образом, подчеркивая целесообразность выбора антибактериальных препаратов на основании данных локальной эпидемической ситуации, не следует забывать о фармакодинамических (ФД) и ФК особенностях препарата. Изменение существующих взглядов на соотношение фармакологических свойств и эффективности антибиотика в плане эрадикации возбудителя может существенно улучшить исходы лечения.
Этиология нозокомиальных инфекций
Понимание принципов АТ хирургических инфекций невозможно без представления об этиологической структуре и особенностях резистентности возбудителей. По данным Национальной системы США по мониторингу НИ (National Nosocomial Infections Surveillance System), стафилококки – ведущие возбудители пневмонии, катетер–ассоциированных инфекций (КАИ) и поверхностных инфекций области хирургического вмешательства (ИОХВ) [12,13]. На долю коагулазоотрицательных стафилококков (КОС), S. aureus и Enterococcus spp. приходится 50–60% случаев нозокомиальной бактериемии, чаще связанной с установленными катетерами (рис. 1).
Роль грамотрицательных бактерий актуальна при нозокомиальной пневмонии и хирургических инфекциях: перитоните, ИОХВ, осложнениях ожоговой болезни и сахарного диабета. Основными грамотрицательными возбудителями являются энтеробактерии и неферментирующие бактерии (P. aeruginosa), нередко выделяющиеся в ассоциациях со стафилококком, анаэробами и энтерококками (преимущественно Enterococcus faecalis). Именно ORSA и грамотрицательные микроорганизмы, в частности, P. aeruginosa представляют основную проблему при выборе тактики АТ в хирургическом стационаре. Это связано не только с устойчивостью к антибактериальным препаратам. Тяжелые септические состояния, вызванные этими возбудителями, чаще развиваются на фоне сопутствующей полиорганной патологии. По этой причине ассоциированные с названными возбудителями нозокомиальные осложнения сопровождаются высокой ранней летальностью, не оставляющей времени для уточнения чувствительности микроорганизма и выбора средств целенаправленной терапии.
Инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ), поверхностные инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ), остеомиелит. Этиология чаще представлена ассоциацией микроорганизмов, однако при острых инфекциях, развившихся у лиц, не получавших антибактериальные препараты, этиология чаще мономикробная, с преобладанием грамположительных аэробных кокков. Наиболее характерными возбудителями ИКМТ и ИОХВ, ассоциированных с кожными покровами являются грамположительные анаэробы и аэробы, преимущественно S. aureusa, КОС и b–гемолитические стрептококки.
До половины случаев инфицирования связано с грамотрицательными аэробными бактериями [14,15,16]. Вероятность участия в инфекционном процессе кишечной флоры (Enterobacteriaceae, Enterococcus spp.) увеличивается при хронических, длительно незаживающих поражениях и поражениях, локализованных в области таза, промежности, нижней половины живота и ягодиц. Особую роль при длительно текущих трофических язвах играют ассоциации микроорганизмов: облигатных анаэробов, Corynebacterium spp., энтерококков, а также высоковирулентных S. aureus, энтеробактерий и P. aeruginosa. Из всех перечисленных возбудителей особое значение имеет синегнойная инфекция, так как с ее наличием ассоциируется наиболее неблагоприятный прогноз [17].
Возбудители хронических инфекций (напр., инфицированные язвы площадью >4 см2 и остеомиелит при синдроме диабетической стопы [14]) характеризуются множественной устойчивостью к антибактериальным препаратам. Хирургическое вмешательство, длительное течение инфекционного процесса и особенно лечение препаратами широкого спектра действия (цефалоспорины III поколения, фторхинолоны), предрасполагает к колонизации и развитию инфекции, вызванной ванкомициноустойчивыми энтерококками (VRE) и ORSA [18].
Аналогичные микробиологические находки характерны и для остеомиелита, где ключевыми возбудителями являются золотистый стафилококк (54%), в том числе ORSA, КОС (14%) и P. aeruginosa (4,4%). Частота выделения ORSA в отделениях травматологии и ортопедии, по данным многоцентрового российского исследования, составляет 42% [23]. Оксациллино–устойчивые S. aureus, выделенные в данных отделениях, сохраняют высокую чувствительность к триметоприму/сульфаметоксазолу и рифампицину, несколько меньшую – к левофлоксацину и ципрофлоксацину (97% и 90%). Однако, с точки зрения прогноза и тактики АТ, основное значение имеет P. aeruginosa. С ней связано наибольшее количество рецидивов и ампутаций [11].
Ожоговые раны. Источником первичной контаминации раны служит микрофлора желудочно–кишечного тракта и кожная аутофлора. В течение нескольких суток от момента поступления в стационар данные источники контаминации заселяются флорой, персистирующей в отделении. Основными возбудителями являются стафилококки: КОС и S. aureus. На их долю приходится до половины и более случаев инфицирования. Второй по частоте возбудитель – P. aeruginosa [19,20,21]. Грамположительная флора преобладает в первые сутки после травмы, однако через 5–6 дней отмечается усиленная контаминация ран грамотрицательными аэробными бактериями [22].
Необходимо отметить крайне высокую частоту выделения в ожоговых стационарах ORSA. Их доля по отношению к выделяемым штаммам S. aureus достигает 77,5% [23]. Выделенные штаммы характеризуются высокой устойчивостью к фторхинолонам (22–33%), линкосамидам (58%), хлорамфениколу (84%), тетрациклину (66%), макролидам (68%) и гентамицину (69%). Все это исключает применение названных препаратов и b–лактамов при инфицированных ожоговых ранах. К препаратам, применение которых возможно при данной патологии, с уверенностью можно отнести линезолид и ванкомицин. Несмотря на высокую чувствительность ORSA к триметоприму/сульфаметоксазолу [23], его применение ограничено.
Перитонит. До 90% интраабдоминальных инфекций характеризуются внебольничным происхождением. Как правило, они имеют полимикробную (до 40%) этиологию с участием грамотрицательных и грамположительных анаэробных и аэробных микроорганизмов. Во всех случаях вторичного перитонита основными возбудителями являются E. coli (56–68%), Klebsiella spp. (15–17%), P. aeruginosab (15–19%), Enterobacter spp. (6–14%) [24,25,26]. Реже выделяются Citrobacter spp., Serratia marcescens и Morganella morganii. Из грамположительных бактерий наиболее часто инфекция ассоциируется со стрептококками (26–35%) и энтерококками (10–50%) [24,25]. Практически всегда обнаруживается смешанная инфекция, вторым компонентом которой являются анаэробы, главным образом представители группы Bacteroides fragilis, реже – Clostridium perfringes [25,27].
Роль грибов следует рассматривать у пациентов с иммунодепрессией и тяжелыми формами панкреонекроза. По данным J. De Waele и соавт., из 46 пациентов, лечившихся по поводу панкреонекроза, грибы выявлены у 17 (37%), в подавляющем большинстве – Candida albicans [28]. P. Eggimann и соавт. продемонстрировали значительное количество кандидозных перитонитов при повторных, требующих релапаротомии перфорациях желудочно–кишечного тракта [29]. Нельзя исключить, что во всех случаях риск кандидоза связан с применением антибактериальных препаратов широкого спектра действия.
Интраабдоминальные абсцессы. Смешанная инфекция при абсцессах выявляется у 90% пациентов, аэробно–анаэробные ассоциации – в 60% случаев. Анаэробы чаще всего представлены Peptostreptococcus spp., представителями группы Bacteroides fragilis (преимущественно B. fragilis), Clostridium spp. и Prevotella spp., аэробы – E. coli, E. faecalis и S. aureus. Характерно, что стафилококк преобладает в случае формирования абсцесса после оперативного вмешательства на желудке и двенадцатиперстной кишке, а также после посттравматических оперативных вмешательств; B. fragilis – после операций на прямой кишке, аппендэктомии, оперативных вмешательств при травмах живота; энтерококки – после вмешательств на биллиарном тракте; Fusobacterium и Prevotella spp. – после вмешательств на желудке и двенадцатиперстной кишке; Clostridium spp. – после вмешательств на прямой кишке и аппендэктомии [30].
Микробный пейзаж интраабдоминальных инфекций, развивающихся в послеоперационном периоде, характеризуется преобладанием Enterococcus spp., коагулазоотрицательных стафилококков (S. epidermidis), а также Enterobacter spp., Acinetobacter spp. и P. aeruginosa. Эти (преимущественно нозокомиальные) штаммы характеризуются устойчивостью к антибактериальным препаратам [31].
Достоверные данные о чувствительности возбудителей интраабдоминальных инфекций в России малодоступны. Исследований, разграничивающих этиологию перитонитов, развившихся в различных условиях, недостаточно. Можно предполагать, что энтеробактерии сохраняют абсолютную или крайне высокую чувствительность к карбапенемам, цефепиму и цефоперазону/сульбактаму [14,32]. При отсутствии предшествующего оперативного вмешательства и АТ наблюдается высокая чувствительность (97%) к амикацину и цефтазидиму. Достаточно активны, но, по–видимому, также при внебольничных и непредлеченных инфекциях, цефтриаксон и ципрофлоксацин (91% чувствительных штаммов). Благоприятный профиль чувствительности характерен для неспорообразующих анаэробов, представленных преимущественно B. fragilis. Доля резистентных к карбапенемам и метронидазолу штаммов не превысила 2%, хотя устойчивость к клиндамицину достигла 40%.
Сепсис. Возбудителями сепсиса могут являться бактерии и грибы, однако на долю первых приходится >95% случаев. Во всех работах, посвященных септическому шоку, подчеркивается, что этот патологический процесс в подавляющем большинстве случаев возникает при бактериальных инфекциях, среди которых доминируют грамотрицательные микроорганизмы. Среди микроорганизмов, которые по–прежнему лидируют в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), высок удельный вес P. aeruginosa, K. pneumoniae, Acinetobacter spp. [14].
Роль грамположительных микроорганизов в целом несколько возросла по сравнению с началом 90–х годов прошлого века. Наблюдается увеличение ORSA, E. faecium, а также S. epidermidis. Эти микроорганизмы чаще проявляют себя как возбудители катетер–аcсоциированных инфекций, реже – инфицированных ожогов, ИКМТ и нозокомиальной пневмонии.
Существует определенная взаимосвязь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, инициировавшей инфекционно–воспалительный процесс (табл. 1). Однако данные о частоте каждого возбудителя при той или иной локализации первичного очага достаточно неоднородны, что связано с особенностями стационара (принятая тактика лечения, контингент пациентов, длительность нахождения в стационаре и предшествующая АТ).
Возбудители, встречающихся в ОРИТ, характеризуются высоким уровнем устойчивости к антибактериальным препаратам.
Грамположительные возбудители. Частота выделения ORSA в ОРИТ достигает 55–65% [14,23]. Еще чаще устойчивость к оксациллину определяется у КОС, в частности – S. epidermidis (76%) [14]. Основными факторами риска ORSE является длительность пребывания в стационаре более 3 суток, проведение АТ, наличие злокачественного новообразования и ятрогенная иммуносупрессия, вполне предсказуема и вероятность резистентности [12,33,34].
Грамотрицательные возбудители. В исследовании NPRS–3 61% нозокомиальных штаммов P. aeruginosa продемонстрировали устойчивость к гентамицину. Низкий уровень устойчивости (от 0 до 18,8%) отмечен к имипенему, 6,7% – к амикацину и 11,2% – к цефтазидиму. От 6 до 42% (в среднем 29%) штаммов оказались устойчивыми к ципрофлоксацину [35]. Дальнейшее исследование чувствительности нозокомиальных штаммов P. aeruginosa в ОРИТ подтвердило высокую эффективность меропенема (чувствительность 93%), амикацина (94%) и цефтазидима (88%) при снижении активности имипенема (77%) и ципрофлоксацина (67%) [36]. О преимуществе меропенема – препарата, в 16 раз более активного in vitro, чем имипенем, против синегнойной палочки [37], свидетельствуют данные, полученные в ОРИТ 4 скоропомощных стационаров Москвы [14]. Здесь препарат продемонстрировал наивысшую активность (50% чувствительных, 11% умеренно резистентных штаммов; МПК50 = 4, МПК90 = 32 мкг/мл). В то же время чувствительность к антисинегнойным цефалоспоринам III поколения, цефоперазону/сульбактаму и цефепиму находилась в пределах 14–36%, хотя для 2 последних отмечена высокая частота промежуточной резистентности (67% и 41%). Чувствительность к фторхинолонам и аминогликозидам в данном исследовании не превышала 10%, за исключением амикацина (25%). Более четверти штаммов были устойчивы ко всем антибактериальным препаратам.
Данные, свидетельствующие о преимуществах карбапенемов и, главным образом меропенема, получены и в крупных зарубежных исследованиях. По данным исследования SENTRY [38], проанализировавшего за период 1997–2000 гг. 6969 клинических штаммов P. aeruginosa из более чем 100 центров Европы и Америки, в группе b–лактамов чувствительность к меропенему была самой высокой и составила 80–91%; 2,3% штаммов продемонстрировали устойчивость к амикацину, 16% – к ципрофлоксацину. Далее, в порядке снижения активности следовали имипенем (чувствительность 76–88%), цефепим (67–83%) и цефтазидим (66–80%).
Высокий уровень резистентности, обусловленный продукцией b–лактамаз расширенного спектра (БЛРС), выявлен у энтеробактерий (E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca и P. mirabilis) [14,32,39]. Многоцентровые исследования, выполненные в России, продемонстрировали высокую частоту синтеза ферментов K. pneumoniae (в среднем 39% в ОРИТ: от 47% в Смоленске и Ставрополе до 73% в Москве, 76–79% в Новосибирске и Санкт–Петербурге). Частота выявления БЛРС у E. coli на территории РФ в некоторых случаях (особенно при госпитальных инфекциях) достигает 50% (в среднем 39,6% [40]), хотя по другим данным все же не превышает 5–15% [41,42]. Частота устойчивости значительно различается даже в пределах одного города. По данным исследования Micromax (1999 г.), частота продукции БЛРС в стационарах Москвы колебалась от 0 до 93% у K. pneumoniae и от 8 до 48% у E. coli.
Очевидно, что проблема резистентности должна рассматриваться не только в микробиологическом аспекте, но и с клинической точки зрения. В настоящее время доказана связь между продукцией энтеробактериями БЛРС и риском неблагоприятного исхода при при тяжелых инфекциях [43,44]. В исследовании D. Paterson и соавт. отмечен рост неэффективности терапии цефалоспоринами при бактериемии, обусловленной K. pneumoniae, чувствительной к препаратам in vitro (2–8 мг/л), но продуцирующей БЛРС [45,46].
На основании накопленных к настоящему времени данных можно констатировать, что подавляющее большинство энтеробактерий, вызывающих тяжелые нозокомиальные инфекции, характеризуются высокой чувствительностью к карбапенемам, которые гарантируют активность в отношении продуцентов БЛРС. Высокая частота синтеза БЛРС в ОРИТ требует осторожного отношения к применению цефалоспоринов III–IV поколения и фторхинолонам. Даже если штамм, продуцирующий БЛРС, оказывается чувствительным к цефалоспоринам, назначать эти препараты не следует, хотя в случае цефепима и цефоперазона/сульбактама все же целесообразно ориентироваться на результаты оценки чувствительности [14].
Антибактериальная терапия тяжелой инфекции. Тактика АТ.
Своевременность и адекватность
«Для чрезвычайной болезни – чрезвычайные средства»c
«Лучше пользоваться лекарствами в начале заболевания,
нежели в последний момент»d
Выбор режима АБТ определяется тяжестью процесса, локализацией источника инфекции и условиями ее возникновения (внебольничная или госпитальная, на фоне или в первые месяцы после проведения АБТ). С практической точки зрения можно выделить два возможных варианта АБТ. С одной стороны, это назначение препаратов узкого спектра действия, например, амоксициллина/клавуланата или цефтриаксона, к которым чувствительно большинство внебольничных возбудителей. Иной подход используется при инфекции, вызванной нозокомиальными, как правило, устойчивыми возбудителями. Так как неудача эмпирической АТ и каждая дальнейшая замена препарата ухудшают прогноз, требуется применение препаратов, перекрывающих весь спектр вероятных возбудителей [47].
Вывод о необходимости ранней адекватной АТ находит подтверждение во многих исследованиях. При ретроспективной оценке влияния неадекватной АТ на выживаемость 707 пациентов ОРИТ с сепсисом различного происхождения и этиологии была установлена четкая связь между адекватностью ранней АТ и исходами (рис. 2) [48]. В другое исследование [49] были включены пациенты с НПИВЛ. Все они в первые 12 часов от момента предположения о наличии инфекции получали комбинированную терапию имипенемом, ципрофлоксацином и ванкомицином. По условию исследования после идентификации возбудителя количество препаратов могло быть сокращено. В итоге у 98% пациентов 1–2 препарата были отменены в течение 2 сут. При сравнении адекватности АТ выделенным возбудителям оказалось, что применение подобной деэскалационной терапии повысило вероятность назначения необходимого препарата с 48% до 94%. Это отразилось на длительности АБТ (14,8 при стандартной терапии vs 8,6 сут. при деэскалационной) и частоте рецидивов НПИВЛ (24% vs 7,7%).
Преимущества АТ перед препаратами сверхширокого спектра действия подтверждены в рамках исследования MONARCS (моноклональный анти–фактор некроза опухоли при сепсисе) [50]. Летальность в группе неадекватной и адекватной АБТ составила 43 и 33% (p<0,001) соответственно. Наибольший положительный эффект отмечался у пациентов, инфицированных грамположительными бактериями, Escherichia coli, а также при наличии септического шока. В этих случаях абсолютное снижение летальности достигло 5% (с 22 до 17%). В то же время АТ оказывала менее выраженный положительный эффект при синегнойной инфекции, что объясняется исключительно небольшим числом участников исследования.
Показано, что при ошибке в выборе АП (чаще при неизвестном источнике сепсиса) отмечается значительное повышение летальности (ОШ =4,1) (отношение шансов 4,1) [51,52]. По данным J. Valles и соавт., выживаемость пациентов с септическим шоком, получающих неадекватную АТ, не превышала 20% [51]. Подобная картина прослеживается и в проспективном исследовании L. Leibovici. Подтвердив положительную роль адекватной стартовой АБТ при септическом шоке (снижение летальности с 84,7% до 74,9%) [53]. или при его отсутствии (34% и 20%), авторы наблюдали более ранние сроки разрешения процесса [54]. Это соответствует результатам, полученным G. Behrendt [55] (летальность пациентов с сепсисом 15,8% vs 28,7%) и S. Harbarth с соавт. [56]. В последнем случае, при неадекватном режиме АБТ, выявлено повышение летальности при тяжелом сепсисе и в раннюю фазу септического шока с 24% (168/693) до 39% (82/211) (отношение шансов 1,8; 95% доверительный интервал (ДИ) от 1,2 до 2,6).
Представления о влиянии АБТ на летальность при грамположительной инфекции не столь однозначны. И все же большинство исследователей указывают на улучшение прогноза при проведении адекватной терапии [50,57,58]. При анализе более 10 тыс. случаев НИ в 1417 ОРИТ оказалось, что летальность, связанная с ORSA, превышала таковую при инфекциях, вызванных OSSA (49–55% vs 22–32%). Отмеченное трехкратное повышение летальности при ORSA НП было связано с ошибочным назначением препаратов, не активных против микроорганизма, например, b–лактамов [59]. В пользу раннего начала АБТ при грамположительной инфекции свидетельствуют результаты работы T. Lodise и соавт. [60]. Авторы подтвердили улучшение показателя выживаемости при бактериемической S. aureus инфекции в случае начала АБТ в первые 45 часов от момента выявления бактериемии. При отсроченном введении препарата происходило повышение летальности, а коррекция терапии уже не влияла на ситуацию.
Подводя итог, отметим, что в большинстве исследований выявлена устойчивая связь между возбудителями и исходом септического шока. Наибольшее число случаев неадекватной АТ и летальных исходов наблюдается при синегнойной инфекции [61]. Кроме того, показано, что ранняя летальность, не корригируемая АБТ, связана с патофизиологическим феноменом «point of no return» [62]. Не удивительно, что далекозашедшие морфофункциональные изменения могут оказаться несовместимыми с жизнью, в связи с чем реакция на АБТ в первые двое суток будет мало заметной. В ряде исследований это нивелирует разницу между используемыми схемами АБТ.
Приведенные данные подтверждают, что возрастающая с утяжелением состояния летальность требует раннего начала «деэскалационного» режима терапии. В первую очередь это касается лиц пожилого возраста, часто имеющих сопутствующую патологию и худший прогноз [47]. С современных позиций, постепенное наращивание интенсивности АБТ при тяжелой инфекции можно рассматривать как врачебную ошибку. Подобная тактика (эскалационная терапия) рассматривается как приемлемая исключительно в случаях нетяжелой инфекции, развившейся в эпидемиологически благоприятных условиях у лиц, не получавших в ближайшее время АТ цефалоспоринами III поколения и фторхинолонами. Дополнительное показание к эскалационной терапии – инфекция (очаг), устранимая радикальной хирургической санацией (удалением катетера при энтерококковой, катетер–ассоциированной инфекции) или длительно текущая, не угрожающая жизни пациента инфекция. В любой из представленных ситуаций качество эмпирической АБТ повышается при проведении предварительного бактериологического исследования.
Основываясь на анализе опыта АБТ тяжелой инфекции, следует принять за правило следующее положение – максимально ранняя, начатая после выявления тяжелого сепсиса или септического шока адекватная АБТ снижает риск летального исхода, а фактор эффективности и безопасности пациента должен доминировать над фактором стоимости. В данном случае применение препаратов, перекрывающих весь спектр потенциальных возбудителей, проводится до получения данных бактериологического исследования. Последние обеспечивают возможность коррекции (деэскалации) АТ.
Выбор препарата
Инфекции, вызванные
чувствительными возбудителями
Антибактериальная терапия инфекции, развившейся в благоприятных условияхe, не представляет особых трудностей, а различий между эффективностью различных препаратов, например, при лечении перитонита, не выявлено [63].
Исходя из показателей переносимости, стоимости и доступности, средствами выбора при лечении хирургических инфекций являются ингибиторозащищенные b–лактамы (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам, ампициллин/сульбактам) и цефалоспорины III поколения (напр., цефтриаксон 1–2 г/сут., сочетаемый, при вероятности анаэробной инфекции, с метронидазолом). Устойчивость к действию пенициллиназ стафилококка, активность против энтеробактерий и анаэробов – основная причина их широкого использования при внебольничных или нетяжелых хирургических инфекциях, в ряде случаев и нозокомиальных. При лечении стрептококковых инфекций (напр., S. pyogenes) в большинстве случаев сохраняется эффективность пенициллина.
Возможность применения названных препаратов, например, при перитоните, подтверждается исследованиями П. Мариутина и соавт. [64] и С. Шляпникова и соавт. [65]. В первом случае эффективность цефтриаксона подтверждена при НИ. Во втором авторы продемонстрировали высокий уровень чувствительности возбудителей вторичного, не связанного с предшествующей АТ и лапаротомией перитонита к цефалоспоринам III поколения, и сниженный – к цефазолину и амоксициллину/клавуланату.
Возможность АТ цефалоспорином III поколения подтверждается данными двойного слепого рандомизированного исследования, включавшего 135 пациентов с осложненной интраабдоминальной инфекцией без явлений тяжелого сепсиса [66]. Несмотря на одинаковую эффективность (94% vs 89%) ципрофлоксацина и цефтриаксона, применяемых в сочетании с метронидазолом, второй режим характеризовался менее длительной продолжительностью стационарного этапа лечения (22,7±8,2 vs 19,6±14,5 сут.). Высокую эффективность цефтриаксона в сочетании с метронидазолом подтверждают результаты другого рандомизированного исследования. При лечении перитонита эффективность комбинации оказалась сопоставимой с эффективностью высокоактивного против энтеробактерий и анаэробов эртапенема [67].
Инфекции, обусловленные
устойчивыми возбудителями
Разработка практических рекомендаций по АТ тяжелых нозокомиальных инфекций представляет определенные сложности. В этой клинической ситуации обосновано раннее начало терапии препаратами, уровень чувствительности к которым, по данным локального мониторинга, минимален. Однако на практике наличие сведений о чувствительности выделяемых в отделении возбудителей пока еще явление редкое. Поэтому приходится ориентироваться на данные многоцентровых исследований.
Инфекции кожи и мягких тканей, остеомиелит, инфицированные ожоговые раны. Абсолютным показанием для АТ служит группа быстро прогрессирующих некротизирующих инфекций, а также инфекций, сопровождающихся сепсисом. В случае некротизирующих инфекций терапия заключается в применении высоких доз бензилпенициллина в сочетании с клиндамицином (некротизирующий миозит, газовая гангрена, стрептококковый и клостридиальный фасциит). Иная терапевтическая тактика применяется при некротизирующих инфекциях, развивающихся с 4 суток после травм, хирургических вмешательств и у леченных прежде цефалоспоринами пациентов. В подобной ситуации в качестве препарата выбора выступает меропенем.
Оперативное вмешательство у лиц, находившихся в течение нескольких дней (>5–7) в стационаре и/или получавших антибактериальные препараты, сопровождается увеличением риска инфекции, вызванной ORSA, P. aeruginosa и продуцирующих БЛРС энтеробактериями. В этой ситуации оправдано (до постановки этиологического диагноза) эмпирическое назначение ванкомицина, а при тяжелом сепсисе – линезолида в сочетании с меропенемом или ингибиторзащищенным цефалоспорином. Подозрение на наличие или выделение грамотрицательной флоры диктует необходимость эмпирического назначения карбапенемов, в частности, наиболее активного против P. aeruginosa и энтеробактерий меропенема. Возможно применение цефоперазона/сульбактама, цефтазидима или цефепима (при благоприятной эпидемиологической ситуации).
Неэффективность эмпирической терапии. В случае неэффективности терапии антисинегнойным цефалоспорином (тем более в комбинации с амикацином) и после исключения других причин (недренированный очаг) можно предполагать ORSA или синегнойную инфекцию. В этом случае выполняется забор материала (биоптат) на микробиологическое исследование. Если состояние пациента позволяет, коррекция терапии производится после получения данных микробиологической диагностики. В противном случае применяется ванкомицин или линезолид в сочетании с меропенемом.
Наличие данных бактериоскопии. Выявление при бактериоскопии биоптата инфицированной ткани грамотрицательных палочек и наличие факторов, предрасполагающих к нозокомиальному инфицированию, требует применения антисинегнойных цефалоспоринов (цефепима, цефоперазона/сульбактама) в сочетании или без, в зависимости от клинической ситуации и используемого препарата, с метронидазолом. Однако более эффективным при тяжелой инфекции является применение карбапенема. Наличие грамположительных кокков (при риске ORSA) требует применения ванкомицина, линезолида, моксифлоксацина, или же комбинации триметоприма/сульфаметоксазола с рифампицином. После уточнения данных о чувствительности возбудителя выполняется коррекция АБТ.
Интраабдоминальные инфекции. Основные проблемы при выборе оптимальной тактики АБТ представляют случаи инфицированного панкреонекроза и послеоперационного перитонита. В случае нетяжелой интраабдоминальной инфекции в качестве препарата выбора может быть использован цефоперазон/сульбактам или цефепим ± метронидазол. Требования к эмпирической АТ тяжелой инфекции, сопровождающейся полиорганной недостаточностью, гораздо жестче. По имеющимся данным, карбапенемы является оптимальным средством не только лечения, но и профилактики инфицирования поджелудочной железы у лиц с распространенным панкреонекрозом [68,69]. Несмотря на высокую степень проникновения в ткань поджелудочной железы фторхинолонов, карбапенемы оказывают более выраженное профилактическое влияние (летальность, развитие сепсиса, инфицирования некротических тканей) [68]. Это служит дополнительным аргументом в пользу профилактического применения при распространенных формах острого панкреатита именно карбапенемов. При выборе конкретного препарата следует учитывать, что такие средства, как цефепим и имипенем, несколько хуже, чем меропенем, пенетрируют в некротические ткани [70,71], благодаря чему уже в ходе АБТ возможна селекция устойчивой P. aeruginosa. В то же время клинических различий между профилактической эффективностью меропенема и имипенема (длительностью 14 суток) не выявлено [68].
Полученные в России данные поддерживают общемировую тенденцию позиционирования карбапенемов в качестве средства выбора при лечении тяжелых форм послеоперационного перитонита, особенно у лиц, получающих АБТ [14,36,39]. Хотя данных, подтверждающих преимущество какого–либо препарата недостаточно, анализ результатов лечения грамотрицательного сепсиса позволяет выделить наиболее эффективное средство АТ. По данным мета–анализа эффективности меропенема и имипенема, первый не только обеспечивал более высокую клиническую (относительный риск 1,02; 95% ДИ 1,01–1,04) и бактериологическую (ОР 1,03; 95% ДИ 1,00–1,07) эффективность, но и характеризовался лучшей переносимостью (ОР 0,88; 95% ДИ 0,78–0,99) [72]. Последнее свойство крайне желательно при лечении пациентов с полиорганной недостаточностью. Преимущества меропенема доказаны и в ходе фармакоэкономического моделирования. Благодаря более высокой клинической и бактериологической, по сравнению с имипенемом, эффективности, его применение сокращает длительность пребывания в ОРИТ, снижая тем самым общую стоимость лечения, несмотря на несколько более высокую стоимость препарата [73]. Указанные преимущества позволяют рассматривать меропенем в качестве средства первой линии при абдоминальном сепсисе. Распространённость в России грамотрицательных энтеробактерий, продуцирующих БЛРС, так же свидетельствует о необходимости применения при тяжелых формах сепсиса и перитонита именно карбапенема [74]. В тоже время, расширение показаний к применению карбапенемов, без учета локальной эпидемиологической ситуации и ФК/ФД особенностей, чревато серьёзными последствиями в виде селекции устойчивых возбудителей [75,76].
Весомым аргументом в пользу такого вывода являются данные, полученные в ходе изучения ФК и ФД особенностей препарата. Работы, выполненные в последнее время, указывают на неадекватность традиционных способов введения b–лактамов при состояниях, где АТ играет существенную роль в спасении жизни. Это касается пациентов со злокачественными новообразованиями, где ФК/ФД ряда препаратов (цефепим, имипенем и цефтазидим) не является оптимальной для достижения клинического эффекта [77]. В тоже время, на примере меропенема показано, что препарат при применении режима длительной инфузии способен преодолеть умеренную резистентность синегнойной палочки. Такой эффект возможен благодаря созданию оптимального времени превышения сывороточной концентрации препарата над минимальной подавляющей концентрацией грамотрицательных бактерий [78–80]. Клинически и экспериментально обоснованы следующие режимы введения, обеспечивающие реальное и, с эпидемиологической и клинической точки зрения, безопасное снижение суточной дозы: при инфекции, вызванной энтеробактериями, 0,5 г в течение 3 ч 3 раза в сутки; при инфекции, вызванной полирезистентной P. aeruginosa и Acinetobacter spp., – 2,0 г в течение 3 ч 3 р/сут. [81].
Заключение
1. Проведение эмпирической АТ тяжелых инфекций без данных микробиологической диагностики сопряжено с высоким риском неудачи. Наиболее полно перекрыть весь спектр потенциальных патогенов с учетом широкого распространения разнообразных механизмов устойчивости можно при использовании комбинации карбапенема (меропенема) с линезолидом.
2. Применение комбинированной терапии, включающей b–лактам и аминогликозид, при грамотрицательном сепсисе не сопровождается улучшением прогноза [78].
3. При инфекциях, вызываемых представителями семейства Enterobacteriaceae (E. Coli, Klebsiella spp.), карбапенемы наиболее эффективны. Использование цефалоспоринов (за исключением цефоперазона/сульбактама, цефепима) и фторхинолонов сопряжено с риском неэффективности терапии.
4. Высокая частота выделения ORSA в отделениях термической травмы, травматологии и ортопедии и ОРИТ требует проведения эмпирической терапии грамположительных инфекций линезолидом или, менее предпочтительно, ванкомицином.
5. Лечение инфекций, вызванных P. aeruginosa, сопровождается высоким риском неэффективности. Для преодоления устойчивости возбудителя целесообразна монотерапия меропенемом с использованием режима длительной инфузии. Возможно применение антисинегнойных цефалоспоринов в максимально допустимых дозах.
5. Высокая частота выделения ORSA в отделениях термической травмы, травматологии и ортопедии и ОРИТ требует проведения эмпирической терапии грамположительных инфекций линезолидом или, что менее предпочтительно, ванкомицином.

Литература
1. Horan TC, Gaynes RP. CDC definitions of nosocomial surgical site infections, 1992: a modification of CDC definitions of surgical wound infections. Am J Infect Control. 1992; 20 (5):271–4.
2. Pollak M. Pseudomonas aeruginosa. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, editors. Principles and practice of infectious diseases. 2nd ed. London: Churchill Livingston; 1995. p.1980–2003.
3. Emmerson M. Antibiotic usage and prescribing policies in the intensive care unit. Intensive Care Med. 2000; 26:S26–30.
4. Lodise TP, McKinnon PS, Swiderski L, Rybak MJ. Outcomes analysis of delayed antibiotic treatment for hospital–acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2003; 36:1418–23.
5. Hyle EP, Lipworth AD, Zaoutis TE, Nachamkin I, Bilker WB, Lautenbach E. Impact of inadequate initial antimicrobial therapy on mortality in infections due to extended–spectrum beta–lactamase–producing enterobacteriaceae: variability by site of infection. Arch Intern Med. 2005; 165:1375–80.
6. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest. 1999; 115:462–74.
7. Gonzalez C, Gonzalez C, Rubio M, et al. Bacteremic pneumonia due to Staphylococcus aureus: A comparison of disease caused by methicillin–resistant and methicillin–susceptible organisms. Clin Infect Dis. 1999; 29: 1171–7.
8. Kopp BJ. Clinical and economic analysis of methicillin–susceptible and –resistant Staphylococcus aureus infections. Ann Pharmacother. 2004; 38 (9):1377–82.
9. Rello J, Sole–Violan J, Sa–Borges M, et al. Pneumonia caused by oxacillin–resistant Staphylococcus aureus treated with glycopeptides. Crit Care Med. 2005; 33:1983–7.
10. Weigelt J, Itani K, Stevens D, Lau W, Dryden M, Knirsch C; Linezolid CSSTI Study Group. Linezolid versus vancomycin in treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49(6):2260–6.
11. Tice AD, Hoaglund PA, Shoultz DA. Risk factors and treatment outcomes in osteomyelitis. J Antimicrob Chemother. 2003; 51: 1261–8.
12. Centers for Disease Control and Prevention. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2003, issued August 2003. Am J Infect Control. 2003; 31:481–98.
13. Centers for Disease Control and Prevention. National Nosocomial Infection Surveillance System report: data summary from October 1986 – April 1996. Atlanta (GA): U.S. Department of Health and Human Services; 1996.
14. Сидоренко СВ, Резван СП, Еремина ЛВ, и др. Этиология и антибиотикочувствительность возбудителей тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации. Антибиотики и химиотерапия. 2005; 50(2–3): 33–41.
15. Gadepalli R, Dhawan B, Sreenivas V, Kapil A, Ammini AC, Chaudhry R. A Clinico–microbiological Study of Diabetic Foot Ulcers in an Indian Tertiary Care Hospital. Diabetes Care. 2006; 29(8):1727–32.
16. Kirby JT, Mutnick AH, Jones RN, Biedenbach DJ, Pfaller MA. Geographic variations in garenoxacin (BMS284756) activity tested against pathogens associated with skin and soft tissue infections: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2000). Diagn Microbiol Infect Dis. 2002; 43(4):303–9.
17. Schmidt K, Debus ES, St Jessberger U, Ziegler U, Thiede A. Bacterial population of chronic crural ulcers: is there a difference between the diabetic, the venous, and the arterial ulcer? Vasa 2000; 29:62–70.
18. Hartemann–Heurtier A, Robert J, Jacqueminet S, et al. Diabetic foot ulcer and multidrug–resistant organisms: risk factors and impact. Diabet Med. 2004; 21:710–5.
19. Estahbanati HK, Kashani PP, Ghanaatpisheh F. Frequency of Pseudomonas aeruginosa serotypes in burn wound infections and their resistance to antibiotics. Burns. 2002; 28(4):340–8.
20. Komolafe OO, James J, Kalongolera L, Makoka M. Bacteriology of burns at the Queen Elizabeth Central Hospital, Blantyre, Malawi. Burns. 2003; 29(3):235–8.
21. Li TZ, Luo L, Xu YB, et al. Clinical significance of the predominant bacterial strains on burn wound during early postburn stage. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2003; 19(2):71–4.
22. Nasser S, Mabrouk A, Maher A. Colonization of burn wounds in Ain Shams University Burn Unit. Burns. 2003; 29(3):229–33.
23. Дехнич АВ, Эйдельштейн ИА, Нарезкина АД, и др. Эпидемиология резистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2002; 4(4):325–36.
24. Solomkin JS. Antibiotic resistance in postoperative infections. Crit Care Med 2001; 29:97–9.
25. Solomkin JS, Reinhart HH, Dellinger EP, et al. Results of a randomized trial comparing sequential intravenous/oral treatment with ciprofloxacin plus metronidazole to imipenem/cilastatin for intra–abdominal infections. Ann Surg 1996;223(3):304–16.
26. Mosdell DM, Morris DM, Voltura A, et al. Antibiotic treatment for surgical peritonitis. Ann Surg 1991;214:550–2.
27. Гельфанд БР, Филимонов МИ, Бурневич СЗ. Абдоминальный сепсис. Рус мед журн 1998;6 (11):697–706.
28. De Waele J.J., Vogelaers D., Blot S., Colardyn F. Fungal infections in patients with severe acute pancreatitis and the use of prophylactic therapy. Clin Infect Dis 2003;37:208–13.
29. Eggimann P., Francioli P., Bille J., et al. Fluconazole prophylaxis prevents intraabdominal candidiasis in high–risk surgical patients. Crit Care Med 1999;27:106672.
30. Brook I., Frazier E.H. Microbiology of subphrenic abscesses: a 14–year experience. Am Surg 1999;65 (11):1049–53.
31. Roehrborn A, Thomas L, Potreck O, et al. The microbiology of postoperative peritonitis. Clin Infect Dis. 2001; 33(9):1513–9.
32. Stetsiouk OU, Galkin DV, Ryabkova EL, Kretchikova OI, Stratchounski LS. Antimicrobial susceptibility of bacteria causing complicated intra–abdominal infections. Proceedings of the 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; 2003 May 10–13; p. 226, abst. P979.
33. Knauer A, Fladerer P, Strempfl C, Krause R, Wenisch C. Effect of hospitalization and antimicrobial therapy on antimicrobial resistance of colonizing Staphylococcus epidermidis. Wien Klin Wochenschr. 2004; 116(14):489–94.
34. York MK, Gibbs L, Chehab F, Brooks GF. Comparison of PCR detection of mecA with standard susceptibility testing methods to determine methicillin resistance in coagulase–negative staphylococci. J Clin Microbiol. 1996; 34:249–53.
35. Страчунский ЛС, Решедько ГК, Рябкова ЕЛ, и соавт. Рекомендации по оптимизации антимикробной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Пособие для врачей. Утверждено Ученым советом МЗ РФ 25.11.2001. Смоленск: Боргес; 2002.
36. Страчунский ЛС, Решедько ГК, Стецюк ОУ, Андреева АС, Щебников АГ, Исследовательская группа РОСНЕТ. Сравнительная активность антисинегнойных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии России. Клин микробиол антимикроб химиотер. 2003; 5(1): 35–46.
37. Ambrose PG, Quintiliani R, Richardson MA. Differentiating carbapenems: imipenem/cilastatin and meropenem. Today’s Therapeutic Trends 1998;16:7–21.
38. Jones R.N., Kirby J.T., Beach M.L., Biedenbach D.J., Pfaller M.A. Geographic variations in activity of broad–spectrum beta–lactams against Pseudomonas aeruginosa: summary of the worldwide SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997–2000). Diagn Microbiol Infect Dis 2002;43(3):239–43.
39. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Эйдельштейн М.В., Стецюк О.У., Рябкова Е.Л., Андреева А.С., исследовательская группа РОСНЕТ. Сравнительная активность цефепима и других антибиотиков в отношении нозокомиальных грамотрицательных возбудителей инфекций в России. Клин микробиол антимикроб химиотер. 2003; 5(3): 259–74.
40. Garcia–Rodriguez J–A, Jones RN. Antimicrobial resistance in Gram–negative isolates from European intensive care units: data from the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC) programme. J Chemother. 2002; 14(1):25–32.
41. Edelstein M, Pimkin M, Edelstein I, Narezkina A, Stratchounski LS. High prevalence of nosocomial Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae producing CTX–M–type extended spectrum b–lactamases (ESBLs) in Russian hospitals. Clin Microbiol Infect. 2002; 8 (Suppl 1): Abstr. P1398
42. Сидоренко СВ, Страчунский ЛС, Ахмедова ЛИ, и соавт. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (программа “Micromax”). Антибиот Химиотер. 1999; 44(11):7–16.
43. Naumovski L, Quinn JP, Miyashiro D, Patel M., Bush K., Singer S.B., Graves D., Palzkill T., Arvin A.Met al. et al. Outbreak of ceftazidime resistance due to a novel extended–spectrum b–lactamase in isolates from cancer patients. Antimicrob Agents Chemother. 1992; 36:1991–6.
44. Schiappa DA, Hayden MK, Matushek MG, Hashemi F., Sullivan J., Smith K.Y., Miyashiro D., Quinn J.P., Weinstein R.A., Trenholme G.Met al. et al. Ceftazidime–resistant Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli bloodstream infection: a case–control and molecular epidemiologic investigation. J Infect Dis. 1996; 174:529–36.
45. Paterson DL, Yu VL. Extended–spectrum beta–lactamases: a call for improved detection and control. Clin Infect Dis. 1999; 29:1419–22.
46. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended–spectrum beta–lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory. J Clin Microbiol. 2001; 39(6):2206–12.
47. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004; 32:858–73.
48. Weinstein MP, Towns ML, Quartey SM, et al. The clinical significance of positive blood cultures in the 1990s: A prospective comprehensive evaluation of the microbiology, epidemiology, and outcome of bacteremia and fungemia in adults. Clin Infect Dis. 1997; 24: 584–602.
49. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G, Schaiff R, Fraser VJ, Kollef MH. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilatorassociated pneumonia. Crit Care Med. 2001; 29:1109–15.
50. McArthur RD, Miller M, Albertson T, et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: experience from the MONARCS trial. Clin Infect Dis. 2004; 38:284–8.
51. Valles J, Rello J, Ochagavia A, Garnacho J, Alcala MA. Community–acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest. 2003;123(5):1615–24.
52. Zaragoza R, Artero A, Camarena JJ, Sancho S, Gonzalez R, Nogueira JM. The influence of inadequate empirical antimicrobial treatment on patients with bloodstream infections in an intensive care unit. Clin Microbiol Infect. 2003; 9(5):412–8.
53. Leibovici L, Drucker M, Konigsberger H, et al. Septic shock in bacteremic patients: risk factors, features and prognosis. Scand J InfectDis. 1997; 29:71–5.
54. Leibovici L, Shraga I, Drucker M, et al. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med. 1998; 244:379–86.
55. Behrendt G, Schneider S, Brodt H, G J–N, Shah P. Influence of antimicrobial treatment on mortality in septicemia. J Chemother. 1999; 11:179–86.
56. Harbarth S, Garbino J, Pugin J, Romand JA, Lew D, Pittet D. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med. 2003; 115 (7):529–35.
57. Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN, Schwaber MJ, Karchmer AW, Carmeli Y. Comparison of mortality associated with methicillin–resistant and methicillin–susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: A Meta–analysis. Clin Infect Dis. 2003; 36:53–9.
58. Gleason TG, Crabtree TD, Pelletier SJ, et al. Prediction of poorer prognosis by infection with antibiotic–resistant gram–positive cocci than by infection with antibiotic–sensitive strains. Arch Surg. 1999; 134:1033–40.
59. Ibelings MM, Bruinin HA. Methicillin–resistant Staphylococcus aureus: acquisition and risk of death in patients in the intensive care unit. Eur J Surg. 1998; 164: 411–8.
60. Lodise TP, McKinnon PS, Swiderski L, Rybak MJ. Outcomes analysis of delayed antibiotic treatment for рospital–acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2003; 36:1418–23.
61. Osmon S, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. Hospital mortality for patients with bacteremia due to Staphylococcus aureus or Pseudomonas aeruginosa. Chest. 2004; 125:607–16.
62. Garnacho–Montero J, Garcia–Garmendia J, Barrero–Almodovar A, et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med. 2003; 31:2742–51.
63. Wong PF, Gilliam AD, Kumar S, Shenfine J, O’Dair GN, Leaper DJ. Antibiotic regimens for secondary peritonitis of gastrointestinal origin in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD004539.
64. Mariutin PV, Uchvatkin VG, Rybin EP, Grakh SI, Sokirskii EK. General and local antibiotic treatment with ceftriaxone of suppurative–septic diseases and complications. Anesteziol Reanimatol. 1997; (3):14–8.
65. Шляпников СА, Ефимова ИС. Вторичный и третичный перитонит: роль антибактериальной терапии в комплексном лечении. Антибиотики и химиотер. 2001; 46 (12):35–41.
66. Starakis I, Karravias D, Asimakopoulos C, et al. Results of a prospective, randomized, double blind comparison of the efficacy and the safety of sequential ciprofloxacin (intravenous/oral)+metronidazole (intravenous/oral) with ceftriaxone (intravenous) + metronidazole (intravenous/oral) for the treatment of intra–abdominal infections. Int J Antimicrob Agents. 2003; 21(1):49–57.
67. Yellin AE, Hassett JM, Fernandez A, et al. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxone plus metronidazole for treatment of complicated intra–abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents. 2002; 20(3):165–73.
68. Heinrich S, Schafer M, Rousson V, Clavien PA. Evidence–based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms. Ann Surg. 2006;243(2):154–68.
69. Manes G, Rabitti PG, Menchise A, Riccio E, Balzano A, Uomo G. Prophylaxis with meropenem of septic complications in acute pancreatitis: a randomized, controlled trial versus imipenem. Pancreas. 2003; 27(4):e79–e83.
70. Bassi C, Pederzoli P, Vesentini S, et al. Behaviour of antibiotics during human necrotizing pancreatitis. Antimicrob Agents Chemother. 1994; 4:830–836.
71. Saglamkaya U, Mas MR, Yasar M, Simsek I, Mas NN, Kocabalkan F. Penetration of meropenem and cefepim into pancreatic tissue during the course of experimental acute pancreatitis. Pancreas. 2002; 24(3):264–8.
72. Edwards SJ, Emmas CE, Campbell HE. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Curr Med Res Opin. 2005; 21(5):785–94.
73. Edwards SJ, Campbell HE, Plumb JM. Cost–utility analy sis comparing meropen em with imipen em plus cilas tatin in the treat ment of se vere infec tions in intensive care. Eur J Health Econ. 2006; 7:72–8.
74. Kang CI, Kim SH, Park WB, et al. Bloodstream infections due to extended–spectrum ?–lactamase–producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for mortality and treatment outcome, with special emphasis on antimicrobial therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48(12):4574–81.
75. Corbella X, Montero A, Pujol M, et al. Emergence and rapid spread of carbapenem resistance during a large and sustained hospital outbreak of multiresistant Acinetobacter baumannii. J Clin Microbiol. 2000; 38:4086–95
76. Troillet N, Samore MH, Carmeli Y. Imipenem–resistant Pseudomonas aeruginosa: risk factors and antibiotic susceptibility patterns. Clin Infect Dis. 1997;25:1094–8.
77. Navas D, Caillon J, Batard E, et al. Trough serum concentrations of beta–lactam antibiotics in cancer patients: inappropriateness of conventional schedules to pharmacokinetic/pharmacodynamic properties of beta–lactams. Int J Antimicrob Agents. 2006; 27(2):102–7.
78. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilator–associated pneumonia following administration by 3–hour infusion or bolus injection. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49(4):1337–9.
79. Lorente L, Lorenzo L, Martin MM, Jimenez A, Mora ML. Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator–associated pneumonia due to gram–negative bacilli. Ann Pharmacother. 2006; 40(2):219–23.
80. Tam VH, Schilling AN, Neshat S, Poole K, Melnick DA, Coyle EA. Optimization of meropenem minimum concentration/MIC ratio to suppress in vitro resistance of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49(12):4920–7.
81. Kuti JL, Dandekar PK, Nightingale CH, Nicolau DP. Use of Monte Carlo simulation to design an optimized pharmacodynamic dosing strategy for meropenem. (Erratum in: J Clin Pharmacol. 2005;45(3):357). J Clin Pharmacol. 2003; 43(10):1116–23.