string(5) "19199"

Рак пищевода является одним из наиболее неблагоприятных с прогностической точки зрения опухолевых заболеваний ЖКТ. Впервые упоминание о заболевании “Ye Ge”, что означало «дисфагия и отрыжка», появилось в Китае более 2000 лет назад. Гален (II век нашей эры) и Авензоар (Ибн Зухр) описали симптомы заболевания, манифестирующего дисфагией и быстро приводящего пациента к истощению и смерти. Авензоар описывал эти симптомы так: «Начинаясь с дискомфорта и незначительных затруднений прохождения пищи, болезнь быстро приводит к полному прекращению ее прохождения». В лечении больных он использовал питательные смеси – те паллиативные меры, которые впоследствии не менялись практически на протяжении 750 лет.
Первые попытки хирургического лечения пациента с дисфагией были предприняты в середине XIX века (1849 год), когда Sedillot и Strasbourg впервые выполнили попытку формирования гастростомы у пациента со злокачественной обструкцией пищевода. Однако первые попытки по удалению самой опухоли пищевода были предприняты позднее, а первая удачная операция у больного раком пищевода была проведена лишь в начале XX века.
В настоящее время в связи с некоторым увеличением частоты, а также эпидемиологическими особенностями распространения, рак пищевода (РП) привлекает к себе все большее внимание, причем не только хирургов, но и онкологов–интернистов. Это статья отражает эпидемиологические, гистологические и прогностические характеристики данного заболевания, особенности клинического течения, а также тактику лечения как локализованных, так и генерализованных форм.
Эпидемиологические характеристики
Рак пищевода занимает 9–е место среди всех онкологических заболеваний в мире. Наиболее часто это заболевание встречается в странах юго–восточного региона, которые поэтому рассматриваются как эндемические очаги. Это северные районы Китая (провинции Хонан, Юнан), Казахстана, Киргизии, Монголии, Иран, Прикаспийские регионы – т.н. «Азиатский пояс рака пищевода». В Южной Африке (провинция Кейп) с 40–х годов прошлого века также отмечался драматический рост частоты рака пищевода, что в настоящее время отражается в цифрах заболеваемости, являющихся одними из наиболее высоких в мире, особенно среди черного мужского населения в возрастном интервале от 30 до 60 лет.
В Европе рак пищевода наиболее часто встречается в некоторых районах Франции (провинция Бретонь), Швейцарии, Финляндии.
В странах с высоким уровнем заболеваемости частота среди мужского населения составляет до 100 и более на 100 тыс. населения. А вот в регионах с низкой заболеваемостью, таких как Канада, США, частота не превышает 4 на 100 тыс. населения.
Наиболее высокая частота рака пищевода отмечается в провинции Хонан (Китай), где она составляет 436 на 100 тыс. мужского населения и 22,5 на 100 тыс. женского населения. В этих районах были даже описаны случаи заболевания раком пищевода у сельскохозяйственных животных, что свидетельствует об эндемическом характере их возникновения. Причем при переселении в провинции с низким уровнем заболеваемости было отмечено сохранение высокого уровня заболеваемости, что свидетельствует о длительной ретенции индуцирующих факторов. Эпидемиологические исследования, проведенные в провинциях с высоким уровнем рака пищевода, позволили выявить несколько этиологических факторов, наиболее значимым из которых явился высокий уровень нитрозаминов в пище и воде.
По данным Blot W.J. (1995 [1]), с 76 по 91–й годы XX века частота аденокарциномы пищевода в различных районах мира возросла от 4 до 10%. В целом в структуре РП мужское население поражается в 2–4 раза чаще, чем женское. Заболевание преобладает в возрастном интервале от 40 до 60 лет.
Частота плоскоклеточного РП на сегодняшний день не увеличивается, а последний наиболее часто встречается в восточных регионах, в зоне «пояса рака пищевода».
Факторы риска
Несмотря на широкие скрининговые исследования, достоверных этиологических факторов для РП нет. К общепризнанным факторам риска развития РП относятся:
– курение табака;
– употребление алкоголя;
– особенности питания (прием горячей пищи и жидкостей, еда в сухомятку, употребление отрубей или проса с высоким содержанием кремнезема, пища с высоким содержанием танина, низкое содержание витаминов, особенно группы В);
– ожирение;
– синдром Пламмера–Винсона (триада: нарушение глотания, железодефицитная анемия и глоссит);
– ожоги пищевода каустической содой;
– ахалазия пищевода;
– пищевод Барретта;
– тилоз (генетически детерминированный аутосомно–доминантный признак, определяющий развитие ладонно–подошвенного гиперкератоза).
К наиболее часто выделяемым факторам риска, которые анализируются в различных эпидемиологических исследованиях, относится употребление алкоголя в сочетании с курением, особенно сигарет без фильтра и сигар, а также особенности питания. По данным Blot W.J. (1999 [2]), а также данным Международного Агентства по исследованию рака (1996 [3], 1998 [4]) было показано, что сочетание курения и употребления алкоголя многократно увеличивают риск развития РП, особенно на фоне недостаточной пищевой ценности продуктов, недоедания и низкого содержания витаминов. В исследовании Gammon M.D. и соавт. (1997 [5]), проведенных в штатах США с низким уровнем заболеваемости (Нью–Джерси, Коннектикут и Вашингтон), было показано, что длительное курение увеличивает риск развития плоскоклеточного РП в 5 раз, тогда как у пациентов, куривших более 20 лет, но бросивших, риск остается увеличенным в три раза. У лиц, употребляющих крепкие алкогольные напитки, риск развития плоскоклеточного РП увеличивается в 3 раза. Несколько иной является взаимосвязь курения и развития аденокарциномы пищевода. У курильщиков риск развития аденокарциномы пищевода в два раза выше, нежели в популяции в целом. У пациентов с анамнезом курения до 20 лет более высокий риск последующего развития РП сохраняется в течение около 30 лет, даже после того, как они бросили курить. В то же время употребление вина в целом снижает риск развития аденокарциномы пищевода (приблизительно на 40% процентов).
Другим фактором риска, характеризующим предрасположенность к развитию аденокарциномы пищевода и поэтому часто рассматриваемым в литературе, как облигатный предрак, является пищевод Барретта. Эта патология наиболее часто развивается в дистальных отделах органа, на фоне замещения нормального многослойного плоского эпителия метаплазированным желудочным эпителием с бокаловидными клетками – т. н. цилиндроклеточная метаплазия слизистой пищевода. До конца этиология развития пищевода Барретта не известна. Наиболее распространенной и признанной на сегодняшний день является гипотеза замещения плоского эпителия железистым цилиндрическим желудочным эпителием на фоне желудочно–пищеводного рефлюкса (Spechler S.J. et al., 1996 [6]; Lerut T. et al., 1997 [7]; Lagergren J. et al., 1999 [8]). Развитие пищевода Барретта увеличивает риск развития аденокарциномы пищевода в 30–40 раз (Stein H.J., 1996 [9], Давыдов М.И. и соавт., 2003 [10]). Однажды появившись, цилиндроклеточная метаплазия в дистальных отделах пищевода не подвержена обратному развитию (реверсии).
В последнее время также широко исследовалась связь различных медицинских препаратов и риск развития аденокарциномы пищевода. К факторам риска развития аденокарциномы пищевода относятся лекарственные препараты, расслабляющие нижний пищеводный сфинктер и, как следствие, увеличивающие желудочно–пищеводный рефлюкс (Quiglet EMM, 2000 [11]): блокаторы кальциевых каналов (нифедипин), противоастматические препараты (теофиллин, b2–миметики).
Таким образом, на основании ряда эпидемиологических исследований [12,13] общепризнанным являются следующие основные положения, отражающие взаимосвязь питания с последующим развитием РП:
– употребление витамина «С» в достаточных количествах обратно пропорционально риску развития рака пищевода;
– употребление горячей пищи и крепких алкогольных напитков прямо пропорционально риску развития РП;
– применение пищевых консервантов не влияет на развитие РП.
В дополнение к приведенным выше факторам многие исследователи рассматривают ожирение, как предрасполагающий фактор последующего развития РП, причем ожирение, кратное индексу массы тела, увеличивает преимущественно риск развития аденокарциономы пищевода (Brown L.M. et al., 1995 [12]). Возможно, это связано с увеличением внутрибрюшного давления, что отражается на частоте и выраженности желудочно–пищеводного рефлюкса, как возможного этиологического фактора. По мнению исследователей, более часто данная закономерность встречается у лиц менее 50 лет. Связь между ожирением и плоскоклеточным РП не установлена.
С более высокой частотой, чем в популяции, РП может развиваться также у пациентов с опухолевой патологией головы и шеи. В литературе описан феномен канцерогенного воздействия на эпителий верхних аэродигестивных путей (нос и ротоглотка, гортань, верхние дыхательные пути и пищевод), что объясняет более высокую частоту последующего опухолевого поражения пищевода после развития рака органов головы и шеи (Narayana A. et al., 1998 [13]; Leon X et al., 1999 [14]) и легких (Levi F. et al., 1999 [15]).
Гистологическая характеристика РП
ВОЗ разработана морфологическая классификация злокачественных опухолей пищевода, встречающихся на практике (табл. 1).
Плоскоклеточная форма РП на сегодняшний день является наиболее частой морфологической формой опухолевого поражения органа – более 90% наблюдений. Плоскоклеточный РП может возникнуть в любом отделе, однако наиболее часто встречается в средней трети (до 60%). Реже плоскоклеточный РП возникает в нижней трети (около 30%) и совсем редко встречается в области верхней трети, а также в области его шейного сегмента (около 10%).
Второй по частоте гистологической формой РП является аденокарционома. Однако многие статистические исследования отмечают быстрый рост аденокарциномы пищевода, особенно в странах Западной Европы и США, где их частота превышает 50% (Devesa S.S. et al., 1998 [16]; Bytzer P. et al., 1999 [17]). Наиболее часто аденокарцинома встречается в дистальной трети пищевода, что определяется этиологическим фактором – желудочно–пищеводным рефлюксом.
К редким гистологическим формам злокачественных опухолей относятся различные разновидности плоскоклеточного рака (веретеноклеточный рак, карциносаркома, верукозный рак), недифференцированные опухоли (мелкоклеточный рак), первичная лимфосаркома пищевода, а также мезенхимальные и нейроэндокринные опухоли. Однако в целом эти морфологические формы встречаются в 1–2% случаев злокачественного поражения органа.
Клиника и диагностика РП
Предоперационное обследование больного раком пищевода можно условно разделить на клинико–инструментальное исследование местной и отдаленной распространенности опухолевого процесса, а также функциональное и лабораторное исследование состояния органов и систем. Обязательным следует считать дооперационное морфологическое исследование особенностей строения первичной опухоли.
Инструментальное обследование можно характеризовать на основании путей распространения первичной опухоли (рис. 1). Рак пищевода характеризуют четыре основных пути распространения:
• рост по длиннику пищевода;
• инвазия стенки пищевода с прорастанием в окружающие структуры либо с периэзофагеальной инвазией в жировую клетчатку;
• лимфогенное метастазирование по интра– и экстрамуральным лимфатическим сосудам с поражением лимфатических узлов;
• гематогенное метастазирование.
Для предоперационного инструментального исследования распространенности заболевания обязательным является проведение следующих исследований:
– полипозиционное рентгенологическое исследование пищевода с контрастом;
– ЭГДС исследование с проведением хромоэндоскопии и множественной биопсии;
– ультразвуковое исследование брюшной полости, забрюшинного пространства, шейно–надключичной зоны;
– КТ исследование грудной клетки, а также верхних отделов брюшной полости и забрюшинного пространства;
– бронхоскопическое исследование;
– при аденокарциноме дистальной трети пищевода, при подозрении на поражение забрюшинных лимфоузлов или печени возможным является лапароскопическое исследование;
– на сегодняшний день с целью предоперационного стадирования глубины опухолевый инвазии стенки пищевода, а также вовлечения медиастинальных и забрюшинных лимфоузлов выполняется зндоскопическое ультрасонографическое исследование (эндо–УЗИ);
– при жалобах на боли в костях, а также при повышении уровня щелочной фосфатазы крови обязательным является сканирование костей.
Одним из основных методов предоперационного обследования местной и системной распространенности процесса является позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), которая позволяет определить состояние первичной опухоли, наличие лимфогенных и отдаленных метастазов (Luketich JD et al., 1997 [18]; Kim K. et al., 2001 [19]).
Для предоперационного исследования распространенности опухолевой инфильтрации по длиннику пищевода всем больным рутинно выполняются рентгенологическое и эндоскопическое исследования.
Рентгенологическое исследование является основным при определении уровня локализации и протяженности поражения в пищеводе. В процессе традиционного рутинного рентгенологического исследования пищевода (независимо от локализации первичной опухоли) чрезвычайно важным представляется столь же тщательное исследование всех остальных отделов пищевода и желудка. Это исследование позволяет выявлять синхронные опухоли либо интрамуральные метастатические изменения пищевода и желудка, а также может быть информативно при деформации стенок обоих органов увеличенными метастатическими лимфоузлами.
По рентгенологическим данным внутригрудной отдел пищевода принято разделять на трети: верхняя треть – от верхней апертуры до уровня бифуркации трахеи; от уровня бифуркации трахеи до диафрагмы пищевод условно делится на два отдела – средняя и нижняя трети. Это деление пищевода предложено для практического применения в четвертой редакции классификации пищевода по TNM под редакцией Международного противоракового союза (UICC, 1998).
В клинике торакальной онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН принято деление пищевода на сегменты (рис. 2), предложенное M. Brombart (1956), в модификации С.А. Гешелина (1988).
Помимо данных о локализации и протяженности опухоли, рентгенологическое исследование позволяет оценить степень обструкции просвета пищевода, наличие супрастенотического расширения стенки, наличие глубокого изъязвления или пищеводного свища в зоне опухоли, выявляет сопутствующую патологию пищевода.
Эндоскопическое исследование является одним из наиболее информативных методов диагностики рака пищевода. При эзофагоскопии определяли границы, характер и форму роста опухолевого процесса, наличие осложненного течения процесса. Обязательным следует считать хромоэндоскопическое исследование слизистой пищевода. Для этого производится окраска слизистой 2% раствором Люголя. Метод позволяет более детально определять проксимальную границу инфильтрации (даже при эндофитном распространении), наличие синхронной опухоли и пылевидных метастазов в стенке пищевода, даже в подслизистом слое. Исследование должно обязательно завершаться взятием биопсийного материала для цитологического и гистологического исследований из первичной опухоли, проксимального отдела инфильтрации, всех неокрашенных при хромоскопии участков слизистой.
Для исследования внутригрудной периэзофагеальной распространенности опухоли с врастанием в структуры бронхиального дерева, наличия медиастинальных лимфогенных и гематогенных метастазов всем больным выполняется бронхоскопия, полипозиционное рентгенологическое исследование грудной клетки.
Обязательным методом исследования больных раком пищевода является ультразвуковое исследование. Метод не является инвазивным, не имеет побочных эффектов, характеризуется высокой чувствительностью (до 96%) и специфичностью (до 87%) (Tachimori Y. et al., 1994 [20]). Всем больным выполняется ультразвуковое исследование лимфоколлекторов шейно–надключичной области, органов брюшной полости, забрюшинного пространства.
При подозрении на интраторакальную и абдоминальную распространенность процесса с вовлечением окружающих структур, на наличие лимфогенных и гематогенных органных метастазов проводится компьютерно–томографическое исследование. Метод характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. По мнению экспертов Европейского Общества по медицинской онкологии (Wobst A. et al. – ESMO, 1998 [21]) КТ исследование является обязательным элементом предоперационного стадирования распространенности процесса.
Высокий удельный вес лиц пожилого возраста, отягощенный преморбидный анамнез, запущенная стадия заболевания с выраженными алиментарными и иммунологическими нарушениями определяют широкий спектр сопутствующих заболеваний. Всем больным раком пищевода, которым планируется хирургическое лечение, обязательно проводится углубленное функциональное исследование с целью определения функциональной операбельности.
На сегодняшний день в клинической онкологии наиболее информативными методами при предоперационном стадировании РП является комбинация КТ грудной клетки и верхних отделов брюшной полости в сочетании с эндо–УЗИ. Необходимость точной дооперационной диагностики является обоснованной при выборе тактики лечения у больных с различными стадиями заболевания.
Стадирование
В настоящее время стадирование РП основывается на классификации Американского Объединенного комитета по раку, вышедшей в 1998 г. (табл. 2) [24].
Истинное стадирование по ТNM должно включать N стадию процесса. Однако определение лимфогенной распространенности процесса требует обязательного выполнения скрупулезного морфологического исследования всех лимфоузлов во всех зонах лимфогенного метастазирования. Поэтому этот фактор стадирования требует совместного участия морфолога и хирурга. В то же время при проведении неоадьювантной химиотерапии стадия процесса определяется на основании данных предоперационного обследования.
Различия системы стадирования в последней редакции (1998 г.) и ранее использовавшейся классификации (1988 г.) основаны в первую очередь на различном подходе к градации отдаленного метастазирования. Так, отдаленные метастазы (М1) в новой классификации стратифицируются на основании прогностической значимости поражения тех или иных групп л/у в зависимости от локализации опухоли в пищеводе. При поражении шейного или верхнегрудного отдела пищевода шейные лимфатические коллекторы, как и чревные лимфатические коллекторы при поражении нижнегрудного отдела пищевода, классифицируются как М1а. Иные группы экстраторакальных лимфатических узлов, а также отделенное органное метастазирование классифицируется как М1б. Таким образом, IV стадия заболевания также разделяется на IVа и IVb, в зависимости от характера отдаленного метастазирования (табл. 3).
Лечение локализованного
рака пищевода
Хирургическое лечение рака пищевода
На сегодня хирургический метод остается «золотым» стандартом, определяя возможность радикального лечения локализованных форм РП. При радикальном лечении РП основной задачей является полное удаление первичной опухоли с превентивным удалением регионарных лимфоузлов. В то же время при паллиативном лечении целью хирургического вмешательства является удаление пораженного органа с целью купирования дисфагии или одинофагии, а также восстановление естественного пассажа пищи по ЖКТ.
Этапы развития хирургии рака пищевода
Несмотря на быстрое развитие онкологии и хирургии на рубеже третьего тысячелетия, перед наукой остается множество нерешенных задач. Одной из них является тактика хирургического лечения рака пищевода.
До 20–х годов XX века диагноз рака пищевода звучал, как смертный приговор, так как практические попытки лечения заболевания относились к разряду экспериментальных, а единственным вариантом помощи больным были паллиативные вмешательства с формированием различных видов стом.
Впервые возможность хирургического лечения рака пищевода была обоснована в эксперименте Теодором Бильротом в 1871 году, однако первая клиническая попытка хирургического вмешательства у больного раком шейного отдела пищевода была выполнена его учеником Черни (Cherny) в 1877 году.
О возможности хирургического лечения рака внутригрудного отдела пищевода заговорили позднее. Впервые возможность хирургического лечения рака грудного отдела пищевода была предложена русским хирургом Добромысловым (1900), который в эксперименте выполнил парциальную резекцию пищевода из правостороннего трансторакального доступа. Клиническое воплощение эти исследования получили лишь в 1913 году, когда Франц Торек (Torek, 1913 [22]) в Нью–Йорке впервые успешно выполнил трансторакальную резекцию пищевода у 67–летней женщины по поводу рака среднегрудного отдела с формированием эзофагостомы на шее и гастростомы. Пациентка прожила более 13 лет, питаясь либо через гастростому, либо соединяя эзофагостому с гастростомой при помощи резиновой трубки.
В том же году австрийский хирург Денк (Denk,1913 [23]) разработал технику трансхиатальной «слепой» эзофагэктомии без торакотомии, выполняемой из абдомино–цервикального доступа с анастомозом на шее – вариант щадящей операции с меньшей хирургической травмой. Необходимость разработки данного типа вмешательства определялась ограниченными возможностями анестезиологического пособия в тот период, на заре торакальной хирургии, однако характеризовалась неадекватным объемом удаляемого комплекса, особенно с учетом характера лимфогенного метастазирования.
Постепенно, благодаря совершенствованию технических аспектов выполнения трансторакальных вмешательств и повышению уровня реанимационно–анестезиологического пособия хирургические клиники перешли к выполнению одномоментных операций с различными вариантами первичной эзофагопластики.
Использование желудочного трансплантата с целью пластики резецированного пищевода было впервые предложено Киршнером (Kirschner) в 1920 году.
Одномоментная резекция и пластика пищевода из левостороннего абдомино–торакального доступа с внутригрудной эзофаго–гастропластикой была выполнена в 1932 году японским хирургом Осава (Ohsawa).
Однако правосторонняя торакотомия с резекцией пищевода и одномоментной эзофаго–гастропластикой была выполнена позднее. Этот тип вмешательств был впервые описан и выполнен в 1946 году английским хирургом Ivor Lewis’ом (Lewis I., 1946 [24]). Операция включала два этапа. На первом выполнялась лапаротомия с мобилизацией желудочного трансплантата и выполнением абдоминальной лимфодиссекции зон регионарного лимфогенного метастазирования. На втором этапе выполняется трансторакальная резекция пищевода с медиастинальной лимфодиссекцией, транслокацией желудочного трансплантата в средостение и формирование анастомоза на уровне верхней апертуры. Однако в большинстве клиник, занимавшихся хирургией рака пищевода, крайне актуальной оставалась проблема недостаточности внутригрудного пищеводного соустья, что было фатальным приговором практически в 100% случаев его развития. Вот почему с целью профилактики этого осложнения многие хирурги до сих пор стремятся формировать анастомоз на шее – операция типа Kirshner–Nakayama (Kirshner, 1936, Nakayama, 1954, Akiyama H., 1982).
Основными компонентами адекватного хирургического лечения рака пищевода является широкое удаление пораженного органа с зонами регионарного метастазирования en blok и формированием надежного, функционального анастомоза. Оба компонента вмешательства важны в равной степени, учитывая их диалектическую неразрывность.
Несмотря на детальную разработку и клиническое внедрение расширенной двухзональной абдомино–медиастинальной лимфодиссекции при хирургическом лечении рака пищевода, до сих пор нет единого мнения о стандартном объеме лимфодиссекции и целесообразности ее выполнения в целом. Отчасти это связано со сложностью выполнения расширенных операций, отчасти с консервативным подходом, укоренившимся во многих хирургических клиниках и рассматривающим рак пищевода как первично системное заболевание. Именно этим положением «первичной системности» объясняется большое количество попыток проведения комбинированного и комплексного лечения, с введением которого связывались значительные надежды на улучшение отдаленных результатов.
Особенности лимфогенного метастазирования рака внутригрудного отдела пищевода
Впервые работы по лимфатической системе пищевода были опубликованы K. Sakata в 1903 г. (Sakata K., 1903 [25]). Согласно его данным лимфатическая система пищевода имеет сложную архитектонику, характеризующуюся развитием продольнодренирующей сети лимфатических сосудов в каждом слое, с большим количеством коллатеральных анастомозов.
Согласно современным представлениям, основу которых составляют анатомические исследования (Bartels, 1909; Иосифов Г.М., 1914; Rouviere, 1932 [26]; Tobias, 1938; Борейшо Г.К., 1953 [27]; Kutsuna, 1968; Haagensen 1972 [28]), лимфатическая система пищевода характеризуется многоуровневым строением. Наиболее разветвленной является слизисто–подслизистая лимфатическая сеть, расположенная по обе стороны muscularis mucosae. Лимфатические капилляры слизисто–подслизистой сети образуют овальные продолговатые петли, вытянутые параллельно продольной оси органа. Наличие большого количества анастомозов делает сеть пространственным трехмерным образованием (рис. 3).
Путем слияния от двух до пяти лимфатических капилляров слизисто–подслизистой сети под muscularis mucosae берут свое начало отводящие лимфатические сосуды I порядка. Часть отводящих лимфатических сосудов сразу пронизывает мышечную оболочку пищевода и направляется к параэзофагеальным лимфатическим узлам. Другая часть проходит в подслизистом слое довольно большой путь (до 12 см!) и только затем либо направляются к лимфатическим узлам, либо, через коллатерали, дренируется в 5 продольных лимфатических каналов в межмышечном слое.
Продольные межмышечные лимфатические каналы через радиальные лимфатические протоки и периэзофагеальные лимфатические узлы, расположенные под адвентициальной оболочкой органа, дренируются в лимфатические коллекторы трех зон:
– шейно–надключичной,
– медиастинальной,
– абдоминальной.
На основании данных нескольких анатомо–морфологических работ по лимфатической системе пищевода был сделан вывод, что следствием многоуровневого строения является значительное развитие как интра–, так и экстраорганной лимфатической системы с преобладанием продольного вектора лимфооттока над поперечным. Такое строение лимфатической системы предопределяет особенности лимфогенного метастазирования при раке пищевода:
– значительная вариабельность направлений метастазирования различных отделов;
– отсутствие сегментарности метастазирования;
– появление пылевидных внутристеночных метастазов в пищеводе, часто на значительном расстоянии от первичной опухоли (до 8 см);
– появление «прыгающих» метастазов («skip metastasis») в лимфоузлах, которые выявляются до 30% случаев, причем в 23% случаев это экстрамедиастинальные лимфоузлы верхнего этажа брюшной полости и шейно–надключичных зон.
Под «прыгающими» метастазами следует понимать метастатическое поражение более отдаленных групп лимфатических узлов, расположенных в следующем этапе метастазирования, при интактности более проксимальных групп лимфоузлов.
Преобладание продольного вектора метастазирования определяет возможность поражения любой группы лимфоколлекторов при локализации опухоли в различных отделах пищевода. Однако на большом клиническом материале отмечено, что:
– рак верхнегрудного отдела пищевода наиболее часто метастазирует в лимфатические узлы верхнего средостения, а также шейно–надключичной области;
– рак среднегрудного отдела пищевода практически с одинаковой частотой метастазирует как в медиастинальные, так и в абдоминальные лимфоколлекторы;
– рак нижнегрудного отдела чаще метастазирует в паракардиальные и забрюшинные лимфатические узлы бассейна левой желудочной артерии и чревного ствола, а также лимфатические узлы заднего средостения до уровня бифуркации трахеи (Akiyama H. et al., 1990 [29]; Kato H., 1995 [30]; Sato T., Lizuka T., 1992 [31], Тер–Ованесов М.Д., 1999 [32]).
При раке пищевода фактор метастазирования оказывает большее влияние на отдаленные результаты лечения, чем протяженность опухоли по пищеводу или глубина инвазии стенки. Это положение было сформулировано Endo M. (1992), который при исследовании поверхностного рака пищевода показал резкое ухудшение 5–летней выживаемости после радикальных операций R0 при отсутствии или наличии метастатически измененных лимфатических узлов (62% против 17% соответственно). Эта корреляция свидетельствует, что именно наличие метастазов в лимфоузлы, даже при небольшой опухоли с начальной степенью инвазии без прорастания собственной пластинки слизистой, соответствующей pT1, делает прогноз поверхностного рака соответствующим местнораспространенному.
По данным вариационного анализа факторов прогноза после радикального хирургического лечения рака пищевода (Kotoh T. и соавт. (1998)), именно наличие метастатического поражения лимфатических узлов ухудшает отдаленные результаты и является наиболее достоверным фактором отрицательного прогноза.
Однако именно глубина опухолевой инвазии стенки пищевода определяет частоту метастазирования в лимфатические узлы (рис. 4). По данным различных авторов, при поверхностном раке, ограниченном слизистой оболочкой, метастазы в лимфатические узлы отмечаются от 0 до 8% и даже 11% (Rise Th., 1998 [33]), тогда как при прорастании подслизистого слоя (рТ1) метастазы обнаруживаются от 20 до 75% (наиболее достоверно от 40 до 50%) случаев. При прорастании мышечного слоя лимфогенные метастазы выявляются уже более чем в 80% случаев (Isono K. et al., 1994 [34]; Nishimaki T. et al., 1994 [35]; Давыдов М.И., 1988 [36], Rise Th. et al., 1998).
В настоящее время согласно 4–й редакции классификации рака пищевода по TNM (рис. 5) лимфогенные метастазы принято разделять на:
регионарные N1:
медиастинальные: верхние (№105), средние (№108), нижние (№110) параэзофагеальные, паратрахеальные с обеих сторон (№106), цепочка возвратного гортанного нерва справа (№106 top), бифуркационные (№107), задние бронхопульмональные (№109), заднего средостения (№111), наддиафрагмальные (№112) и верхние перигастральные: правые (№1) и левые (№2) паракардиальные, малой кривизны (№3), по ходу левой желудочной артерии (№7).
отдаленные (М1)(LYM):
латеральные и медиальные глубокие шейные лимфоузлы (№102), надключичные лимфатические узлы (№104), забрюшинные лимфоузлы в области чревного ствола (№9), по ходу собственно печеночной артерии (№8), парааортальные (№16).
Эволюция взглядов на расширенную лимфодиссекцию
в хирургическом лечении рака внутригрудного отдела пищевода
На сегодняшний день при выполнении трансторакальной резекции пищевода общепризнанным является разделение объема выполняемой лимфодиссекции (Ide H. et al., 1995 [37]) на:
• стандартную двухзональную ЛД (абдоминальная и медиастинальная лимфодиссекция до уровня бифуркации трахеи) – 2S;
• расширенную двухзональную ЛД (абдоминальная D2, билатеральная медиастинальная лимфодиссекция до уровня верхней апертуры) – 2F;
• расширенная трехзональная ЛД (абдоминальная D2, билатеральная медиастинальная и билатеральная шейная лимфодиссекция) – 3F (рис. 6).
Некоторые исследователи также выделяют промежуточный вариант расширенных 2–х и 3–зональных вмешательств, когда шейная диссекция в несколько ограниченном варианте выполняется через верхнюю апертуру грудной клетки во время мобилизации пищевода – супер–расширенная двухзональная лимфодиссекция.
Хирургическое лечение рака
внутригрудного отдела пищевода
Анализ результатов лечения больных раком внутригрудного отдела пищевода с использованием расширенной двух– и трехзональной лимфодиссекции, выполненный Kitamura H. и соавт. (1998 [38]), показал, что оба вмешательства характеризуются удовлетворительными результатами непосредственных осложнений и летальности. Метастазы в лимфатические узлы шейно–надключичной области были выявлены у 37,5% пациентов, что свидетельствует о более достоверном стадировании в группе с трехзональной лимфодиссекцией. Частота рецидива процесса в лимфатических узлах составила 59%, причем в 54,2% это были регионарные узлы шейно–надключичной области, подлежащие обязательному удалению при трехзональной лимфодиссекции. Авторы делают вывод об обязательном выполнении расширенной трехзональной лимфодиссекции у пациентов с раком верхнегрудного отдела пищевода и при выявлении метастазов в верхнемедиастинальные лимфоколлекторы.
Факторы прогноза хирургического лечения рака пищевода
При анализе результатов лечения больных раком грудного отдела пищевода наиболее значимым фактором является распространенность заболевания на момент лечения. Условно всех пациентов можно разделить на локализованные стадии, при которых возможно проведение локальных методов лечения с полным макро– и микроскопическим удалением (регрессией) первичной опухоли и зон регионарного лимфогенного метастазирования, и генерализованные формы, характеризующиеся системным распространением процесса (как по отдаленным лимфатическим коллекторам, так и по органам). Последняя группа является крайне неблагоприятной в прогностическом отношении в целом и несмотря на некоторые успехи консервативной терапии характеризуется низкой выживаемостью, не превышающей 5–8 месяцев.
Более хорошей в прогностическом отношении является группа с локализованным характером заболевания. В этой группе прогноз складывается из нескольких составляющих, таких как характер проводимого лечения, его радикальность, стадия заболевания. В группе с проведением предоперационной химио– или химио–лучевой терапии прогноз также определяется эффективностью терапии – он статистически значимо лучше в группе с полной регрессией как первичной опухоли, так и регионарных метастазов.
Однако на сегодняшний день наиболее корректными являются прогностические факторы в группе хирургического лечения, что определяется как отработкой стратегии такого лечения, так и накопленным опытом. Следует сделать ремарку, что данные прогностические факторы могут быть применены лишь в группе радикального хирургического лечения с выполнением расширенной лимфодиссекции и скрупулезным морфологическим исследованием удаленного препарата.
По данным Nishimaki T. с соавт. (1995 [39]), при хирургическом лечении пациентов раком внутригрудного отдела пищевода с выполнением радикальных вмешательств R0 фактор распространенности лимфогенного метастазирования является крайне значимым. В группе радикально оперированных 5–летняя выживаемость составила 27% вне зависимости от локализации пораженных лимфоузлов (медиастинальные или абдоминальные). У больных без метастазов в лимфоузлы она составила 71,8%, при поражении от одного до четырех узлов – 34,2%, а при поражении более пяти лимфоузлов ни один пациент не пережил трехлетнего интервала. Таким образом, по мнению авторов, значимым является следующая прогностическая градация: отсутствие лимфогенных метастазов Ґ поражение от 1 до 4 регионарных лимфоузловпоражение Ґ более 5 лимфоузлов.
Статистический анализ выживаемости в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов позволил в 1993 году принять дополнение к классификации рака пищевода по TNM. В основу положено изменение категории pN1 в зависимости от числа пораженных лимфатических узлов, удаленных при эзофагэктомии с расширенной лимфодиссекцией. Выделены три подгруппы:
• N1а – метастатическое поражение от одного до трех лимфоузлов,
• N1b – от четырех до семи узлов,
• N1с – более восьми узлов.
В целом, на основании различных работ, исследующих значимость прогностических факторов хирургического лечения рака пищевода, можно выделить следующие факторы:
1. Прогноз статистически достоверно более благоприятный при выполнении радикального вмешательства R0, чем при выполнении паллиативного вмешательства R1–R2;
2. У пациентов с меньшей глубиной инвазии – в пределах подслизистого–мышечного слоев (Т1–2) прогноз лучше, чем при прорастании адвентиции с выходом процесса в периэзофагеальную клетчатку или врастании в окружающие структуры (Т3–4);
3. Метастазы в регионарные лимфатические узлы ухудшают прогноз, особенно при поражении более 5 узлов (Годжаманов Я.К., 2002 [40]);
4. Выживаемость снижается при поражении более проксимально расположенных лимфоузлов (заднее средостение Ґ верхнее средостение Ґ шейно–надключичная зона);
5. В случаях с тяжелыми послеоперационными осложнениями выживаемость снижается.
Согласно данным И.С. Стилиди (2002 [41], 2003 [42]), основанным на исследовании выживаемости пациентов после расширенных вмешательств, самым значимым фактором, влияющим на выживаемость, было наличие поражения регионарных лимфатических узлов. Так, 3– и 5–летняя выживаемость при N1 стадиях составили 47,4% (ДИ95 35,9–58,9%) и 12,9% (ДИ95 0–31,8%), а при N0 – 68,6% (ДИ95 46,5–90,7%) и 54,8% (ДИ95 25–84,6%) соответственно (p<0,05). При этом большое прогностическое значение имеет количество пораженных лимфоузлов. По нашим данным, ни один больной с 7 и более метастатически измененными лимфатическими узлами не прожил более 3 лет. Показатели 3– и 5–летней выживаемости приведены в таблице 4.
Лучевая терапия
Как самостоятельный метод лечения, несмотря на достаточно скромные результаты, зачастую во многих регионах остается методом выбора. Плоскоклеточный РП, как и аденокарциному пищевода, следует рассматривать как опухоль с низкой чувствительностью к лучевой терапии. В связи с этим проводимая лучевая терапия должна включать адекватный уровень назначаемых доз. Поэтому в большинстве проводимых исследований суммарная очаговая доза составляет от 50 до 75 Грей. Как следует из большинства работ, многие пациенты, направляемые на лучевую терапию, несмотря на локализованный характер заболевания, имели низкий функциональный статус, что не позволяло провести им хирургическое лечение. Именно поэтому в литературе отсутствуют данные рандомизированных исследований по сравнению лучевой терапии с хирургическим методом. В то же время сравнительный анализ выживаемости пациентов после проведения лучевой терапии по сравнению с комбинированной химио–лучевой терапией продемонстрировал более скромные результаты ЛТ в самостоятельном варианте (Herskovich A et al., 1992 [43]; Al–Sarraf M. et al., 1996 [44]; Coia LR et al., 1998 [45]). В целом, 5–л.в. при проведении лучевой терапии у пациентов с небольшими опухолями составляет от 10 до 15% (De–Ren S., 1989 [46]; Okawa T. et al., 1989 [47]). Однако как метод паллиативного лечения с целью купирования дисфагии лучевая терапия может применяться с достаточной эффективностью, но в монорежиме не может считаться радикальным методом лечения больных РП.
Паллиативное лечение
Пациенты с инкурабельной стадией заболевания, как по местному распространению, так и в связи с диссеминацией процесса, а также пациенты с низким функциональным статусом, которые не могут перенести радикального хирургического или комбинированного лечения должны получить адекватную симптоматическую терапию. Такой подход должен обеспечить две основные составляющие:
– восстановление адекватного энтерального питания (восстановление проходимости пищевода);
– купирование болевого синдрома.
Основой для решения вопроса о тактике паллиативного лечения является возможность улучшения качества жизни и социальной адаптации пациентов с учетом распространенности заболевания, функционального статуса, а главное – прогноза его дальнейшего течения. У молодых пациентов с удовлетворительным функциональным статусом необходимо стремиться купировать дисфагию тем или иным способом с целью восстановления естественного питания и возможности проведения консервативной терапии. В этой группе пациентов должны широко применяться методы эндоскопической реканализации опухоли, эндоскопического стентирования, а при невозможности – выполнение шунтирующих операций (без формирования кишечных свищей). Отношение к паллиативным резекциям пищевода и эзофагэктомиям достаточно сдержанное, что определяется высокими цифрами осложнений и летальности после таких вмешательств.
Эндоскопическое лечение
Дилатация опухолевых стриктур
В некоторых случаях наиболее тягостные симптомы РП – дисфагия и одинофагия, могут быть купированы путем проведения дилатации (Belleguic C et al., 1999 [48]). Наиболее часто используются три типа дилататоров:
– дилататор Малони (удобен при коротких симметричных стриктурах);
– дилататор Жирара–Совари (удобен при длинных асимметричных стриктурах);
– баллонные дилататоры.
Применение дилататоров имеет как преимущества, так и недостатки по сравнению с другими методами эндоскопической реканализации. К преимуществам метода относится его низкая стоимость, возможность применения у амбулаторных пациентов, низкий уровень осложнений, а также быстрый непосредственный эффект после применения.
Основным недостатком данного метода является быстрый возврат дисфагии, что требует повторения процедуры каждые 3–4 недели. Поэтому метод дилатации наиболее удобен у пациентов с коротким прогнозом оставшейся жизни.
Применение эндоскопических стентов
Эволюция применения стентов для купирования дисфагии при РП имеет длительную историю, и каждый из применяемых видов стентов прошел этапы эволюции. Используемые в настоящее время стенты можно разделить на:
– ригидные пластиковые стенты (типа Альгорна);
– саморасправляющиеся стенты (из металла с памятью формы).
В настоящее время предпочтение отдается гибким металлическим стентам с памятью формы (May A et al., 1998 [49]; Raijman I et al., 1998 [50]). Это обусловлено достаточно высоким уровнем осложнений при применении ригидных стентов: высокая частота перфорации при его установке (до 10%, по данным некоторых авторов), в сочетании с высокой частотой кровотечений, а также миграций стента. Основными преимуществами эластичных стентов является достаточная простота их установки в сочетании с низкой частотой осложнений и последующей миграцией стента в сравнении с ригидными аналогами. К основным недостаткам эластичных стентов следует отнести их высокую стоимость, невозможность коррекции позиции стента после первичной установки, а также высокую частоту реокклюзии на фоне прорастания опухолью через сетчатую структуру стента.
В целом, согласно рандомизированным исследованиям на сегодняшний день именно расправляющиеся металлические стенты с памятью формы являются стандартом в паллиативном эндоскопическом лечении неоперабельного РП. В то же время в паллиативном лечении злокачественных пищеводно–трахеальных/бронхиальных фистул) оправданным является применение пластиковых стентов с целью прикрытия зоны дефекта опухоли.
Химиотерапия
Роль химиотерапии в лечении нерезектабельного и диссеминированного РП (как в монорежимах, так и в комбинации) в настоящее время хорошо изучена. На основании данных более чем 30 исследований наиболее применяемыми препаратами являются 5–фторурацил, цисплатин, блеомицин и митомицин–С. Частота эффектов после проведения х/т достаточно низка – 10–30%, непродолжительна (от 2 до 4 месяцев) и не сопровождается улучшением выживаемости. С целью купирования дисфагии химиотерапия имеет ограниченное применение в связи с быстротой возврата симптомов.
В настоящее время в клинической онкологии широко исследуются производные таксанов (паклитаксел и доцетаксел) для лечения распространенного РП. В целом эффект получен как у больных с плоскоклеточным РП, так и с аденокарциномой и достигает 32%. Однако окончательных выводов об эффективности х/т до сих пор не получено (Моисеенко В.М., 2003 [51]).

Литература
1. Blot WJ. Epidemiology and genesis of esophageal cancer. In: Roth JA, Ruckdeschel JC, Weisenburger TH, eds. Thoracic oncology. Philadelphia: WB Saunders, 1995:278.
2. Blot WJ, McLaughlin JK. The changing epidemiology of esophageal cancer. Semin Oncol 1999;26:2.
3. Anonymous International Agency for Research on Cancer. Tobacco smoking, in evaluation of carcinogenic risks to humans. International Agency for Research on Cancer, 1996:38.
4. Anonymous International Agency for Research on Cancer. Alcohol drinking, in evaluation of carcinogenic risks to humans. International Agency for Research on Cancer, 1998:44.
5. Gammon MD, Schoenberg JB, Ahsan H, et al. Tobacco, alcohol, and socioeconomic status and adenocarcinomas for the esophagus and gastric cardia. J Natl Cancer Inst 1997;89:1277.
6. Spechler SJ, Goyal RK: The columnar–lined esophagus, intestinal metaplasia, and Norman Barrett. Gastroenterology 110:614–621, 1996;
7. Lerut T. “The prognosis of Barrett’s Esophagus and its relations with Gastroesophageal Reflux Disease” Karger, 1997; Vol 23: 98–105;
8. Lagergren J., Bergstrom R., Lindgren A., NyrenO. “Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma.” The New England Journal of Medicine, 1999; Vol 340, #11: 825–831;
9. Stein HJ and panel of experts: Esophageal cancer: Screening and surveillance. Dis Esoph’9(Suppl 1): 3–19, 1996;
10. Давыдов М.И., Тер–Ованесов М.Д., Стилиди И.С. и соавт. «Пищевод Барретта: от теоретических основ к практическим рекомендациям.» Практическая онкология Т.4, №2, 109–119, 2003;
11. Quiglet EMM “The gastroesophageal junction revision: Perspectives in GERD”. World Gastroenterology News 2000; Vol 5 Iss 2: 25–28;
12. Brown LM, Swanson CA, Gridley G, et al. Adenocarcinoma of the esophagus: role of obesity and diet [see comments]. J Natl Cancer Inst 1995;87:104
13. Narayana A, Vaughan AT, Fisher SG, Reddy SP. Second primary tumors in laryngeal cancer: results of long–term follow–up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:557.
14. Leon X, Quer M, Diez S, et al. Second neoplasm in patients with head and neck cancer. Head Neck 1999;21:204.
15. Levi F, Randimbison L, Te VC, La Vecchia C. Second primary cancers in patients with lung carcinoma. Cancer 1999;86:186.
16. Devesa SS, Blot WJ, Fraumeni JFJ. Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. Cancer 1998;83:2049.
17. Bytzer P, Christensen PB, Damkier P, Vinding K, Seersholm N. Adenocarcinoma of the esophagus and Barrett’s esophagus: a population– based study. Am J Gastroenterol 1999;94: 86.
18. Luketich JD, Schauer P, Landreneau R, et al. Minimally invasive surgical staging is superior to endoscopic ultrasound in detecting lymph node metastases in esophageal cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:817–23.
19. Kim K, Park SJ, Kim BT, et al. Evaluation of lymph node metastases in squamous cell carcinoma of the esophagus with positron emission tomography. Ann Thorac Surg 2001;71:290–4.
20. Tachimori Y., Kato H., Watanabe H., Yamaguchi H. – Neck Ultrasonography for Thoracic Esophageal Carcinoma. Ann Thorac Surg; 57(5): 1180–3 1994;
21. Wobst A., Audisio R.A., Colleoni M., Geraghty J.G. Oesophageal Cancer Treatment: Studies, strategies and facts. Annals of Oncology (ESMO): Vol 9, No9, Sept 1998.
22. Torek F. The first successful case of resection of the thoracic portion of the esophagus for carcinoma. Surg.Gyn.and Obst.; 16: 614–617, 1913;
23. Denk W. Uber die Radikaloperation des Cardia– und Oesophaguskarcinomas. Wien. klin. 30/ 81–91;
24. Lewis Ivor The surgical treatment of carcinoma of the esophagus with special reference to a new operation for growth of the middle third. Br J Surg; 34: 18–31, 1946;
25. Sakata K. Uber Die Lymphagefasse des Oesophagus und uber seine regionaren Lymphdrussen mit Berucksichtigung der Verbreitung der Carcinoms. Mitteilungen aus den Grenzgebieten Der Med. u Chir., Bd. 11, SS. 634–656, 1903;
26. Rouviere H. Anatomie des Lymphatiques de l’homme. Paris, 1932.
27. Борейшо Г.К. Лимфатическая система пищевода. Сборник «Материалы к анатомии лимфатической системы внутренних органов.», Тр. ЛСГМИ, 83–102, 1953.
28. Haagensen CD, Fiend CR, Herter FP – The Lymphatics in Cancer. Philadelphia, WB Saunders, 1972;
29. Akiyama H., Tsurumaru M., Udagawa H. – Radical lymph node dissection for cancer of the thoracic esophagus. Ann Surg; 220(3): 364–73, 1994;
30. Kato H. – Lymph Node Dissection for Thoracic Esophageal Carcinoma. Two– and Three–field Lymph Node Dissection. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae; 84(2): 193–9. 1995
31 Sato T., Lizuka T. – Color Atlas of Surgical Anatomy for Esophageal Cancer. Springer–Verlag, 1992
32. Тер–Ованесов М.Д. «Расширенная двух– и трех–зональная лимфодиссекция в хирургическом лечении рака внутригрудного отдела пищевода» Дисс. на соиск... кандидата медицинских наук, Москва, 1999;
33. Rise Th.W., Zuccaro Gr., Adelstein D.J., Ryibicki L.A., Blackstone E.H. et al. Esophageal carcinoma: Depth of tumor invasion is prediction of regional lymph node status. In the Seventh World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus, Montreal, Canada, 01–04/09.98
34. Isono K., Ochiai T., Okuyama K., Onoda Sh. – The Treatment of Lymph Node Metastasis from Esophageal Cancer by Extensive Lymphadenectomy. Japanise J of Surg, Vol 20, N2, 1994;
35. Nishimaki T; Tanaka O; Suzuki T; Aizawa K; Hatakeyama K; Muto T. Patterns of lymphatic spread in thoracic esophageal cancer. Cancer; 74(1):4–11 1994;
36. Давыдов М.И. Одномоментные операции в хирургическом и комбинированном лечении рака пищевода. Дисс. доктора мед. наук. Москва, 1988 г.;
37. Ide H., Eguchi R., Nakamura T., Hayashi K., Hanashi T., Kobayashi A. et al. – Evaluation of Lymph Node Dissection for Thoracic Esophageal Cancer Based on Preoperative Staging. In Recent Advances in Diseases of the Esophagus. Eds. Peracchia A. Monduzzi Editore Selected Papers of the 6th World Congress of the ISDE, 1995: 377–383
38. Kitamura M., Suzuki H., Saito R. Optimal extent of lymph node dissection for thoracic esophageal cancer – is two field node dissection acceptable. Materials of the VII–th World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus, 1–4.09.1998;
39. Nishimaki T., Suzuki T., Hatakeyama K. – Rational Extent of Lymphadenectomy in Radical Esophagectomy for Carcinoma of the Thoracic Esophagus. In Recent Advances in Diseases of the Esophagus. Eds. Peracchia A. Monduzzi Editore Selected Papers of the 6th World Congress of the ISDE, 1995; 383–389;
40. Годжаманов Я.К. «Хирургическое лечение рака гшрудного отдела пищевода. Современные факторы прогноза» Дисс. на соиск. Е канд. мед. наук, Москва, 2002г.;
41. Стилиди И.С. «Стратегия хирургии рака пищевода» Дисс. на соиск. Е доктора мед. наук, Москва, 2002;
42. Стилиди И.С., Бохян В.Ю., Тер–Ованесов М.Д. «Результаты и перспективы хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода.» Практическая онкология Т. 4, №2, стр. 70–75, 2003;
43. Herskovic A, Martz K, Al–Sarraf M. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992;326:1593.
44. Al–Sarraf M, Martz K, Herskovic A, et al. Superiority of chemo– radiotherapy (CT–RT) vs radiotherapy (RT) in patients with esophageal cancer. Final report of an Intergroup randomized and confirmed study. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:206;
45. Coia LR, Minsky BD, John MJ, et al. Patterns of care study decision tree and management guidelines for esophageal cancer. Radiat Med 1998;16:321;
46. De–Ren S. Ten–year follow–up of esophageal cancer treated by radical radiation therapy: analysis of 869 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:334;
47. Okawa T, Kita M, Tanaka M, Ikeda M. Results of radiotherapy for inoperable locally advanced esophageal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17:49;
48. Belleguic C, Lena H, Briens E, et al. Tracheobronchial stenting in patients with esophageal cancer involving the central airways. Endoscopy 1999;31:232.
49. May A, Ell C. Palliative treatment of malignant esophagorespiratory fistulas with Gianturco–Z stents. A prospective clinical trial and review of the literature on covered metal stents. Am J Gastroenterol 1998;93:532
50. Raijman I, Siddique I, Ajani J, Lynch P. Palliation of malignant dysphagia and fistulae with coated expandable metal stents: experience with 101 patients. Gastrointest Endosc 1998;48:172.
51. Моисеенко В.М. «Возможности современного лекарственного лечения больных раком пищевода.» Практическая онкология Т.4, №2, стр. 83–90, 2003.