Инфекции нижних дыхательных путей представляют собой широкий спектр инфекций. С точки зрения антибактериальной терапии наиболее актуальными являются острый бронхит, обострение хронического бронхита и пневмония. Если актуальность бронхитов в большей степени определяется их высокой распространенностью, то актуальность пневмонии связана с тяжестью инфекции, нередко необходимостью стационарного лечения, а в определенных обстоятельствах – с высокой летальностью. В спектре препаратов, применяющихся для лечения инфекций дыхательных путей, макролиды традиционно занимают важное место. Азитромицин является единственным 15–членным макролидом и отличается от других химической структурой и, кроме традиционной активности в отношении грамположительных бактерий, обладает активностью в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов, способных быть возбудителями инфекций дыхательных путей.
Механизм действия
Все макролидные антибиотики имеют один механизм антимикробного действия, заключающийся в ингибировании синтеза рибонуклеиновой кислоты на этапе элонгации чувствительных микроорганизмов. Они обратимо связываются с 50S субъединицей рибосом, что приводит к блокированию транспептидазной или транслокационной реакции. Кроме того, они способны ингибировать образование 50S субъединицы рибосом, подобно линкозамидам и стрептограминам В. Макролиды обладают широким спектром антимикробной активности, который включает грамположительных и грамотрицательных возбудителей инфекций дыхательных путей, актиномицет, микобактерий, атипичных возбудителей пневмонии (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia sp., Coxiella burnetii).
Механизмы резистентности
Резистентность к макролидам возникает в результате трех основных механизмов: нарушения связывания с рибосомами, нарушения транспорта и модификации структуры антибиотика. Механизм нарушении связывания определяется изменением рибосомальных белков или рибосомальной РНК (рРНК) и считается наиболее важным. Изменение 23S субъединицы рРНК в 50S субъединице рибосом в результате метилирования аденина приводит к высокому уровню резистентности к эритромицину и другим макролидам. Этот механизм может быть причиной резистентности отличных по структуре антибактериальных препаратов (линкозамины и стрептограмины В). В этом случае говорят о фенотипе резистентности MLSb (макролиды, линкозамины, стрептограмины B), который кодируется геном erm. В этом случае резистентность возникает к 14– и 15–членным и не возникает к 16–членным макролидам (мидекамицину, джозамицину, миокамицину), клиндамицину. Основными возбудителями, которые обладают этим механизмом резистентности, являются S. pneumoniae и другие стрептококки, S. aureus, M. pneumoniae, Legionella pneumophila.
Другим механизмом резистентности к макролидам является нарушение захвата или аккумулирования антибиотика микробными клетками в результате целенаправленного выведения (эффлюкса) 14– и 15–членных макролидов. Он может возникать у S. pneumoniae, S. pyogenes и кодируется mefE геном.
Инактивация 14– и 15–членных макролидов эстеразами и другими ферментами описана у некоторых энтеробактерий, однако этот механизм не характерен для возбудителей респираторных инфекций.
Фармакокинетика
и фармакодинамика
Азитромицин составляет особую группу макролидов, которая называется азалиды. Структурно он состоит из 15–членного кольца, к которому присоединен атом азота. Он обладает высокой абсорбционной активностью и очень продолжительным периодом сывороточного и тканевого полувыведения (около 4 суток). Препарат имеет высокую степень тканевой проницаемости, связывается с тканями, в результате чего его тканевая концентрация превышает в 100 раз концентрацию в крови. Поэтому он может вводиться один раз в сутки и в течение 3–5 суточного курса применения и создавать в тканях высокие концентрации препарата, обеспечивающие его продолжительное действие. В случае бактериемии низкая сывороточная концентрация препарата является недостаточной для подавления флоры.
Из–за низкой сывороточной концентрации препарат не может относиться к антимикробным препаратам, активность которых зависит от концентрации в сыворотке. Обладает выраженным постантибиотическим эффектом, который играет важную роль в подавлении грамположительных кокков. Антибактериальная активность в зависимости от концентрации препарата в тканях может быть бактерицидной или бактериостатической в отношении различных бактерий, их концентрации и фазы роста.
Роль макролидов в лечении
инфекций нижних дыхательных путей
Острый бронхит является наиболее частой инфекцией дыхательных путей взрослых и детей. Основными возбудителями инфекции являются вирусы и атипичные возбудители (M. pneumoniae, C. pneumoniae). Роль других бактерий в качестве возбудителей внебольничного острого бронхита или его осложнений существенно ниже. У практически здоровых людей эта инфекция обычно не требует лечения. Однако у пожилых, ослабленных пациентов с хроническими заболеваниями может потребоваться антибактериальная терапия. С учетом спектра наиболее актуальной флоры макролиды являются препаратами выбора, так как обладают высокой активностью в отношении возбудителей, располагающихся внутриклеточно, т.е. в области, куда пенетрация b–лактамных антибиотиков невозможна.
Инфекция является одной из важнейших причин обострения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких. Появление гнойной мокроты является индикатором бактериальной инфекции бронхов, однако реже оказывается причиной лихорадки, одышки и непродуктивного кашля. Наиболее частыми возбудителями этой инфекции являются H. influenzae (~70% случаев), S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis. Редко возбудителями инфекции становятся другие кокки и грамотрицательная флора. Поэтому эмпирическая антимикробная терапия должна быть активной в первую очередь в отношении H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. Теоретически макролиды полностью соответствуют этиологическому спектру возбудителей данной локализации, как и препараты других групп: аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, котримаксозол и тетрациклины, которые наиболее часто рассматриваются в литературе.
Однозначного мнения о сравнительной эффективности различных режимов лечения нет, так как результаты сравнительных исследований очень ограничены. Считается, что большинство из них имеет равную клиническую и бактериологическую эффективность. Необходимо отметить, что среди макролидов хорошо изучена эффективность лечения инфекций, вызванных H. influenzae, только для кларитромицина и азитромицина. Высокий уровень резистентности к макролидам в некоторых странах Европы и США и более высокая активность in vitro позволяет считать защищенные аминопенициллины и фторхинолоны основными препаратами эмпирической терапии осложненных инфекций у больных ХОБЛ (сниженная легочная функция, более тяжелые пациенты по основному заболеванию). При этом макролиды рассматриваются как альтернативные препараты для лечения среднетяжелых инфекций. С практической точки зрения регионарная информация о резистентности флоры, вызывающей респираторные инфекции, позволяет определять режимы эмпирической терапии, т.к. мировые тенденции могут в значительной мере не соответствовать местным и ограничивать выбор антибактериальных препаратов.
Возбудителями внебольничной пневмонии является широкий спектр микроорганизмов. Этиология внебольничной пневмонии существенно варьирует в зависимости от возраста, условий жизни, наличия хронических заболеваний. Наиболее частыми возбудителями считаются: S. pneumoniae, M. pneumoniae, респираторные вирусы, С. pneumoniae. В некоторых регионах частым возбудителем является C. burnetii. У госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией возбудителями чаще становятся S. pneumoniae, L. pneumophila, H. influenzae, иногда энтеробактерии, в то время как атипичнные возбудители пневмонии и вирусы – реже.
Роль макролидов в лечении пациентов внебольничной пневмонией заслуживает самого пристального внимания [1,2]. Учитывая их активность в отношении пневмококков и атипичной флоры, они считаются показанными для лечения инфекции у молодых, исходно здоровых лиц, особенно в амбулаторных условиях. У госпитализированных пациентов макролиды применяются для подавления легионелл – внутриклеточных возбудителей тяжелой пневмонии. При сравнительных исследованиях различных макролидов для лечения нетяжелой внебольничной пневмонии была показана их равная эффективность. Причем азитромицин применяли 3–дневным курсом, а другие макролиды – стандартными курсами [3,4]. При сравнении макролидов с другими группами антибактериальных препаратов (b–лактамами, фторхинолонами) клиническая эффективность оказалась одинаковой. Необходимо отметить, что сравнительные исследования не проводились в регионах с очень высокой резистентностью к фторхинолонам.
При лечении пневмонии у госпитализированных пациентов преимущества имеют парентеральные цефалоспорины 3 генерации или амоксициллин/клавуланат в комбинации с макролидом. Появление «респираторных» фторхинолонов позволило расширить спектр альтернативных режимов, основанных на применении других классов антибактериальных препаратов. При сравнении комбинации амоксициллина/клавуланата с кларитромицином и моксифлоксацина была показана более низкая летальность в группе получавших фторхинолон [2]. Однако для более объективной оценки наиболее эффективных режимов лечения необходимо получить более обширные сведения о сравнительной эффективности комбинации b–лактамов и макролидов с фторхинолонами.
Таким образом, макролиды остаются основными препаратами для лечения легкой и среднетяжелой внебольничной пневмонии в регионах с низкой резистентностью флоры. При тяжелой пневмонии комбинация b–лактамных антибиотиков с макролидами демонстрирует высокую клиническую эффективность, а появление альтернативных режимов должно приветствоваться, так как расширяет возможности лечения.
Сравнительные клинические исследования высокого уровня доказательности
Мета–анализ сравнительной эффективности азитромицина с амоксициллином и амоксициллином/клавуланатом в лечении инфекций нижних дыхательных путей, частоты возникновения побочных реакций и микробиологической эрадикации был проведен по данным исследования CENTRAL (2003), в результате поиска исследований в наиболее крупных базах данных MEDLINE (1966–2004) и EMBASE (1988–2003) [5]. Они включили рандомизированные контролированные исследования по сравнению азитромицина и амоксициллина или амоксициллина/клавуланата у пациентов острым бронхитом, пневмонией и обострением хронического бронхита. Проведено сравнение исследований, включавших группы, равноценные по возрасту, виду инфекции и антибактериальной терапии.
Основные результаты. Всего обнаружено 14 исследований, включивших 2521 пациента, из которых адекватными для анализа было 2416. Азитромицин получали 1350 пациентов и 1066 пациентов получали амоксициллин или амоксициллин/клавулонат. При оценке всех исследований не было выявлено достоверных различий в количестве пациентов с клинической неэффективностью при оценке на 10–14 сутки от начала лечения: показатель относительного риска различий составил 0,96 (95%: 0,58–1,57).
В трех адекватно проведенных слепых сравнительных исследованиях было показано, что при применении азитромицина снизилась частота клинической неэффективности: показатель относительного риска различий составил 0,52 (95%: 0,24–1,12) по сравнению с 1,14 (95%: 0,62–2,08) выявленного в 11 неадекватно проведенных исследованиях. Также не было выявлено достоверных различий в эрадикации возбудителя инфекции (0,98; 95%: от 0,91 до 1,07) при анализе 11 исследований.
Доказано снижение побочных эффектов, связанных с антибиотиками, в группе пациентов, получавших азитромицин – показатель составил 0,75 (95%: 0,56–1,00). Таким образом, при анализе адекватно проведенных сравнительных исследований режима монотерапии азитромицином и амоксициллина или амоксициллина/клавуланата в лечении острых инфекций нижних дыхательных путей оказалось, что оба режима имеют равную клиническую и бактериологическую эффективность, а количество побочных эффектов при применении азитромицина было ниже. Авторы считают, что необходимы дополнительные проспективные исследования с высоким методологическим уровнем для уточнения клинической и микробиологической эффективности режимов лечения инфекций нижних дыхательных путей.
Азитромицин
в педиатрической практике
Из–за однократного применения в сутки азитромицин очень популярен для лечения инфекций верхних дыхательных путей, особенно у детей [6]. Недавно было показано увеличение на 32% потребления макролидов у детей менее 5 лет [7]. Тем не менее b–лактамные антибиотики остаются препаратами выбора для лечения острого среднего отита, синусита и пневмококковой пневмонии [8,9]. Вероятно, наиболее обоснованным показанием к применению азитромицина является возрастная группа детей от 5 лет и старше, у которых основными возбудителями внебольничной пневмонии являются Chlamydia pneumoniae или Mycoplasma pneumoniae [10,11]. Эффективность азитромицина в лечении инвазивной пневмококковой инфекции у детей недостаточно изучена, и повышение резистентности пневмококков к макролидам может существенно ограничить их применение в случае инвазивных инфекций.
В последнее десятилетие документировано снижение in vitro активности многих антибиотиков в отношении S. pneumoniae [7], однако остаются вопросы по поводу клинической значимости этой резистентности [12,13]. В отношении макролидов одни авторы указывают на неэффективность макролидов, другие указывают на недостаточную аргументацию неэффективности макролидов или, наоборот, на их высокую эффективность [12–14]. Тем не менее клинические данные о недостаточной эффективности лечения пациентов с инфекциями, вызванными резистентными к макролидам штаммами микроорганизмов, все–таки указывают на клиническое значение этой резистентности [12–15]. Предполагается, что неэффективность лечения наблюдается чаще при применении азитромицина, нежели b–лактамов.
Неэффективность лечения или перемежающаяся бактериемия уже были описаны при лечении пневмококковой инфекции макролидами и b–лактамами. Резистентность in vitro приводит к достоверной клинической неэффективности этих препаратов. Выявление промежуточной резистентности к пенициллину существенно не влияет на лечение пневмококковой пневмонии или сепсиса и требует увеличения дозировок препаратов (примерно в два раза). Для лечения заболеваний, вызванных микробами с промежуточной резистентностью, необходимо создание концентрации b–лактамов в очаге инфекции в 10 раз выше МПК. Поэтому рекомендации по лечению b–лактамами остаются в силе, несмотря на то, что имеются указания на неэффективность b–лактамов, особенно цефалоспоринов для лечения инвазивной пневмококковой инфекции [16–19]. С этим согласуются результаты изучения неэффективности при лечении инфекций, вызванных пневмококками, резистентными к пенициллину [16–19]. Предполагается, что благодаря особенностям фармакокинетики и фармакодинамики азитромицина, при низком уровне резистентности штаммов, высокие дозы будут способны создавать высокую концентрацию препарата в жидкостях организма, клетках и тканях и несмотря на низкий уровень в плазме – подавлять возбудителей [13,20]. В нескольких описаниях случаев лечения и некоторых сравнительных исследованиях была показана недостаточная эффективность макролидов в лечении инфекций, вызванных штаммами с резистентностью к макролидам [14,15, 21–24]. Имеются данные фармакодинамического моделирования концентрации кларитромицина в сыворотке и жидкости, омывающей эпителий дыхательных путей. Они указывают на то, что сывороточная концентрация не позволяет добиваться эрадикации штаммов, несущих ген mefA (МПК >2 мкг/мл), однако концентрация в жидкости, омывающей эпителий, вполне способна приводить к полной эрадикации как чувствительных к макролидам, так и несущих ген mefA штаммам с МПК <8 мкг/мл [25].
Для определения сравнительной частоты неудач лечения азитромицином и b–лактамами инвазивной пневмококковой инфекции проведено ретроспективное изучение историй болезни детей, получавших антибиотики в 1996–2002 годах (азитромицин или b–лактам). Неэффективность лечения оценивали по развитию инвазивной пневмококковой инфекции, которая развивалась несмотря на применение антибиотиков или в течение 3 суток после последней дозы азитромицина или после 1 суток лечения b–лактамом. Выявлены 21 ребенок, получавший азитромицин, и 33 ребенка, получавших b–лактам, со сходными демографическими данными, у которых развилась пневмококковая инфекция. У 11 (52%) детей в группе получавших азитромицин и у 11 (33%) получавших b–лактамы выявлена неэффективность лечения (p=0,34). У 8 получавших азитромицин заболевание было вызвано пневмококками, резистентными только к макролидам, у 2 – резистентными к макролидам, линкозаминам и стрептограмину В, 1 – чувствительным к макролидам микроорганизмом. В группе получавших b–лактамы у 7 выявлены резистентные к пенициллину, у 3 – промежуточно резистентные и 1 чувствительный микроорганизм.
Таким образом, неэффективность лечения макролидами наблюдалась с такой же частотой, как и b–лактамами. Резистентность к макролидам не была выше, чем резистентность к пенициллину после применения этих двух препаратов (p=1,0).
В США количество резистентных к макролидам пневмококков нарастает, особенно среди детей менее 5 лет, при этом количество штаммов с ассоциированной резистентностью к линкозаминам и стрептограмину В остается стабильным, МПК50 у штаммов, резистентных к макролидам, стала выше и составляет 4–8 мкг/мл [19]. В данном исследовании у 11 детей, получавших азитромицин, за 6–летний период имелась неэффективность лечения. У 7 штаммов возбудителей пневмонии, МПК азитромицина составила 16 мкг/мл и выше, у трех – 4 мкг/мл. Имеется публикация о неэффективности азитромицина (прием внутрь 3 доз) при МПК 4 мкг/мл. Эти данные подтверждают то, что эффлюксный механизм резистентности может иметь клиническое значение даже при наличии возбудителей с уровнем МПК азитромицина 4 мкг/мл.
Имеются два описания случаев лечения пневмококковой инфекции, когда на фоне применения азитромицина отмечено повышение резистентности к этому антибиотику [15,26]. Однако в указанном выше исследовании не проводилось позитивных посевов крови до начала лечения, поэтому невозможно было выяснить: был ли возбудитель резистентным до начала лечения азитромицином или резистентность возникла в процессе лечения. Результаты исследования подтвердили, что неэффективность подавления пневмококков может возникать при инвазивной пневмококковой инфекции в течение суток после окончания приема антибиотиков (b–лактамов или азитромицина). Эти данные указывают на то, что резистентность штаммов определяет неэффективность лечения. Однако в этом исследовании не изучено влияние других факторов: различных доз, биодоступности, комплаентности, вирулентности микроорганизмов, которые также могут иметь важное клиническое значение. Количество пациентов, которые были выявлены при ретроспективной оценке, позволяло выявить достоверные различия в эффективности препаратов только в том случае, если бы уровень различий клинической эффективности сравниваемых режимов достигал 40–45%. Для получения более точных данных необходимо проведение проспективного исследования.
Данные этого исследования указывают на отсутствие достоверных различий в частоте возникановения рецидивов пневмококковой инфекции как при применении азитромицина, так и при применении b–лактамов.
Неантимикробная
активность макролидов
Этот вид активности макролидов впервые был описан при диффузном панбронхите, и основные клинические данные были получены при применении эритромицина [27,28]. Гипотетическими неантимикробными механизмами действия макролидов считаются модуляция функции лимфоцитов в бронхах, изменение характера бронхиального секрета и снижение воспалительных изменений в бронхах благодаря изменению функции полиморфноядерных лейкоцитов в легких. Данные были получены в основном на модели инфекций, вызванных H. influenzae и P. aeruginosa. Проспективные сравнительные клинические исследования были проведены с применением эритромицина, кларитромицина и азитромицина. Необходимо отметить, что имеются существенные различия противовоспалительного действия макролидов в экспериментальных условиях и их эффекта в клинических условиях. Эти различия могут быть связаны со многими факторами: количеством пациентов, включенных в исследование, фармакодинамикой препаратов, дозой, продолжительность применения и другими. Назначение макролидов при лечении муковисцедоза обосновано снижением вирулентности бактерий и интеграции их в биопленки, снижением локального воспаления, приводящего к нарушению структуры легочной ткани и нарушению механизмов антимикробной защиты, возникающих при достижении бактериями определенных высоких концентраций. Имеется серия длительных клинических (от 6 недель до 1,8 лет) исследований с использованием кларитромицина и азитромицина [29]. Позитивные результаты заключались в улучшении качества жизни, снижении количества обострений заболевания, частоты применения антибиотиков и количества последующих госпитализаций. Имеются клинические данные, указывающие на снижение объема мокроты, улучшение качества жизни и количества обострений у пациентов с бронхоэктазами при применении кларитромицина и азитромицина [30]. Тем не менее считается, что клиническая эффективность неантимикробной активности макролидов нуждается в дальнейшем клиническом исследовании.
Заключение
Лечение инфекций нижних дыхательных путей – важная медицинская проблема. При проведении глобального мониторига показано возрастание резистентности актуальных возбудителей инфекций дыхательных путей к макролидам и b–лактамам. Стало ясно, что снижение чувствительности может создавать клинические проблемы, связанные с неэффективностью эмпирической терапии этих инфекций. Сравнительные исследования различного уровня доказательности свидетельствуют о равной клинической эффективности и частоте возникновения неадекватности эмпирической антибактериальной терапии. Однако эти исследования в большинстве своем имеют ретроспективный характер. Для уточнения этих данных требуются новые проспективные исследования.
Применение азитромицина в клинической практике обосновано высокой клинической эффективностью, удобством применения, высокой комплаентностью. Эти качества являются очень важными для применения антимикробных препаратов в амбулаторной практике и для лечения среднетяжелых инфекций. Ограниченность выбора антибактериальных препаратов и, к сожалению, проблематичность скорого появления в арсенале врачей новых эффективных средств лечения диктует необходимость более строгого индивидуального подхода к выбору антимикробных препаратов с учетом этиологии инфекции, особенностей пациентов, тяжести состояния и других важных факторов.

Литература
1. Dorca J, Padrones S, Manresa F. Macrolides and lower respiratory tract infections.Eur Respir Mon. 2004, 28: 78–93.
2. Finch R, Schurmann D, Collins O et al. Randomized controlled trial of sequential IV and oral moxifloxacin compared with sequential IV and oral co–amoxiclav with or without claritromycin in patients with community–acquired pneumonia requiring initial parenteral treatment. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46; 1746–1754.
3. Shonwald S, Barsi B, Klinar I et al. Three day azitromycin compared with ten–day roxitromycin treatment of atypical pneumonia. Scand J Infec Dis 1994; 26: 706–710.
4. Bothe R, van’t Wout JW, Lobatto S et al. Efficacy and safety of azitromycin versus benzylpenicillin or erythromycin in community–acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14: 182–187.
5. Panpanich R. Cochrane Rev Abstract. 2005; The Cochrane Collaboration
6. Gonzalez B., Martinez–Aguilar G., Mason E.O. et al. Azithromycin compared with beta–lactam antibiotic treatment failures in pneumococcal infections of children. Pediatr Infect Dis J 23(5):399–405, 2004.
7. Hyde TB, Gay K, Stephens DS, et al. Macrolide resistance among invasive Streptococcus pneumoniae isolates. JAMA. 2001;286:1857–1862.
8. American Academy of Pediatrics. Subcommittee on Management of Sinusitis and Committee on Quality Improvement. Clinical practice guideline: management of sinusitis. Pediatrics 2001;108:798 –808.
9. Dowell SF, Butler JC, Giebink GS, et al. Acute otitis media: management and surveillance in an era of pneumococcal resistance–a report from the Drug–Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Pediatr Infect Dis J. 1999;18:1–9.
10. Harris JA, Kolokathis A, Campbell M, Cassell GH, Hammerschlag MR. Safety and efficacy of azithromycin in the treatment of community–acquired pneumonia in children. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:865–871.
11. McIntosh K. Community–acquired pneumonia in children. N Engl J Med. 2002;346:429 –437.
12. Amsden GW. Pneumococcal macrolide resistance: myth or reality?J Antimicrob Chemother. 1999;44:1–6.
13. Doern GV. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae: much ado about nothing?Semin Respir Infect. 2001;16:177–185.
14. Lonks JR, Garau J, Gomez L, et al. Failure of macrolide antibiotic treatment in patients with bacteremia due to erythromycin–resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis. 2002;35:556 –564.
15. Musher DM, Dowell ME, Shortridge VD, et al. Emergence of macrolide resistance during treatment of pneumococcal pneumonia. N Engl J Med. 2002;346:630 –631.
16. Dowell SF, Smith T, Leversedge K, Snitzer J. Failure of treatment of pneumonia associated with highly resistant pneumococci in a child. Clin Infect Dis. 1999;29:462–463.
17. Daum RS, Nachman JP, Leitch CD, Tenover FC. Nosocomial epiglottitis associated with penicillin– and cephalosporin–resistant Streptococcus pneumoniae bacteremia. J Clin Microbiol 1994;32:246 –248.
18. Chesney PJ, Davis Y, English BK, Wang WC. Occurrence of Streptococcus pneumoniae meningitis during vancomycin and cefotaxime therapy of septicemia in a patient with sickle cell disease. Pediatr Infect Dis J. 1995;14:1013–1015.
19. Buckingham SC, Brown SP, Joaquin VH. Breakthrough bacteremia and meningitis during treatment with cephalosporins parenterally for pneumococcal pneumonia. J Pediatr. 1998;132:174 –176.
20. Shortridge VD, Doern GV, Brueggemann AB, Beyer JM, Flamm RK. Prevalence of macrolide resistance mechanisms in Streptococcus pneumoniae isolates from a multicenter antibiotic resistance surveillance study conducted in the United States in 1994 –1995. Clin Infect Dis. 1999;29:1186 –1188.
21. Kelley MA, Weber DJ, Gilligan P, Cohen MS. Breakthrough pneumococcal bacteremia in patients being treated with azithromycin and clarithromycin. Clin Infect Dis. 2000;31:1008 –1011.
22. Fogarty C, Goldschmidt R, Bush K. Bacteremic pneumonia due to multidrug–resistant pneumococci in 3 patients treated unsuccessfully with azithromycin and successfully with levofloxacin. Clin Infect Dis. 2000;31:613–615.
23. Reid RJr, Bradley JS, Hindler J. Pneumococcal meningitis during therapy of otitis media with clarithromycin. Pediatr Infect Dis J. 1995;14:1104 –1105.
24. Jackson MA, Burry VF, Olson LC, Duthie SE, Kearns GL. Breakthrough sepsis in macrolide–resistant pneumococcal infection. Pediatr Infect Dis J. 1996;15:1049 –1051.
25. Noreddin AM, Roberts D, Nichol K, Wierzbowski A, Hoban DJ, Zhanel GG. Pharmacodynamic modeling of clarithromycin against macrolide–resistant [PCR–Positive mef(A) or erm(B)]Streptococcus pneumoniae simulating clinically achievable serum and epithelial lining fluid free–drug concentrations. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:4029–4034.
26. Butler JC, Lennox JL, McDougal LK, et al. Macrolide–resistant pneumococcal endocarditis and epidural abscess that develop during erythromycin therapy. Clin Infect Dis. 2003;36:e19 –e25.
27. Homma H, Yamanaka A, Tanimoto S et al. Diffuse panbronchitis – adiasease of the transitional zone of the lung/ Chest 1983; 83:63–69.
28. Kudoh S, Uetake T, Hagiwara M et al. Clinical effect of low dose log–term erythromycin chemotherapy on diffuse panbronchitis. Jpn J Thorac Dis 1987; 25: 632–634.
29. Nguen T, Louise SG, Beringer P, Gill MA. Potencial role of macrolides antibiotics in the manage of cystic fibrosis lung disease. Curr Opin Pulm Dis, 2002; 8: 521–524.
30. Equi A, Balfour–Lynn M, Bush A, Rosental A. Long term azitromycin in children with cystic fibrosis: a randomized, placebo controlled crossover trial. Lancet, 2002; 360: 978–984.