string(5) "18963"

Показания к применению макролидов определяются спектром их антимикробной активности, фармакокинетическими особенностями, хорошей переносимостью, а в некоторых случаях их иммуномодулирующим действием и наличием постантибиотического эффекта. Высокие концентрации, которые создаются в очаге воспаления, делают их препаратами выбора в лечении большого ряда респираторных инфекций, в том числе и внебольничных инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП) – внебольничной пневмонии (ВП) и обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
К настоящему времени создано 14 макролидов. Из них в России зарегистрировано 8 (табл. 1).
Механизм действия макролидов состоит в связывании с каталитическим пептидил–трансферазным центром 50s–субъединицы рибосом. Это приводит к нарушению процессов транслокации и транспептидации, преждевременному отщеплению растущей тРНК–полипептидной цепочки и в результате – к подавлению синтеза белка в рибосомах микробных клеток. Характер действия бактериостатический. Однако в высоких концентрациях макролиды II поколения могут оказывать бактерицидное действие (в низких концентрациях эффект бактериостатический). В отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Campylobacter spp., Helicobacter pylori, Bortedella pertussis, Corinebacterium diphtheriae макролиды II поколения проявляют бактерицидную активность. [1].
Спектр антимикробной активности макролидов отличается от некоторых других антибиотиков. Но у всех макролидов он в основном одинаков [2,3]. Макролиды проявляют высокую активность против S. pneumoniae и M. catarrhalis. Несмотря на низкую природную чувствительность к макролидам H. influenzae, препараты этой группы оказываются клинически эффективными. Среди макролидов наиболее активными по отношению к данному возбудителю являются азитромицин и кларитромицин (Фромилид). Последний действует in vitro на H. influenzae слабее, чем азитромицин, однако активность кларитромицина in vivo усиливается в 2–4 раза благодаря образованию активного метаболита (14–гидроксикларитромицина). Это подтверждается результатами клинических исследований, которые демонстрируют сравнимую клиническую эффективность этих препаратов (табл. 2).
В отличие от b–лактамных антибиотиков макролиды действуют на так называемые атипичные возбудители (Mycoplasma pneumoniae, Chlamyophlia pneumoniae, Legionella pneumophila). Против атипичных микобактерий наиболее активен кларитромицин; в этом отношении он превосходит азитромицин в 4 раза.
В то же время азитромицин и кларитромицин не обладают активностью по отношению к грамотрицательным микроорганизмам группы Enterobactericae и не вызывают в связи с этим развитие резистентности у потенциальных возбудителей нозокомиальных инфекций (респираторных, мочевых и др.) [4].
По действию против грамположительных микроорганизмов макролиды I поколения (эритромицин, мидекамицин) превосходят препараты II поколения, кроме кларитромицина. Кларитромицин превосходит другие макролиды, (включая эритромицин, азитромицин и рокситромицин) по действию на атипичные возбудители и грамположительные микроорганизмы.
В отношении к S. pneumoniae, S. pyogenes и атипичных возбудителей активность макролидов высокая. Различия между препаратами минимальны и клинически незначимы.
Среднее значение МПК90 в отношении H. influenzae является сравнительно высоким (0,5–32 мг/л) – активность умеренная или низкая. Это связано с природной низкой чувствительностью H. influenzae к макролидам, что имеет существенное клиническое значение, так как этот микроорганизм является одним из основных возбудителей инфекций дыхательных путей.
В основе выбора правильного направления антимикробной терапии лежит этиология заболевания.
За последние десятилетия в этиологии ВП произошли существенные изменения – все чаще атипичные возбудители (Chlamydophila pneumoniae, Legionella spp.) упоминаются как причина пневмонии. Едва ли не повсеместно отмечается рост устойчивости основных респираторных патогенов (прежде всего Streptococcus pneumoniae) [7].
Несмотря на то, что формально значительное число микроорганизмов могут вызывать ВП, развитие большинства случаев заболевания связывается с ограниченным перечнем возбудителей. Пневмококк остается наиболее актуальным из них.
Результаты современных когортных исследований указывают, что «вклад» атипичных возбудителей (в зависимости от принимаемых критериев этиологического диагноза) колеблется от 7,5 до 50%. В исследованиях было подтверждено доминирующее положение пневмококка в этиологической структуре ВП, но существенной оказалась и роль хламидийной инфекции.
Важно подчеркнуть, что этиология ВП варьирует в зависимости от степени тяжести заболевания (нетяжелая или тяжелая пневмония), возраста пациента (<60 лет; >60 лет), наличия или отсутствия ряда сопутствующих заболеваний, таких как застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, ХОБЛ и др. (табл. 3).
Резистентность респираторных патогенов к макролидам может быть опосредована как хромосомами, так и плазмидами. Механизмы микробной резистентности к макролидам следующие:
1. Модификация мишени действия – рибосомальной 50s–субъединицы (MLS–тип). Этот процесс катализируется ферментами–метилазами. Резистентность MLS–типа не вырабатывается к 16–членным макролидам (мидекамицин).
2. Эффлюкс (выброс) антибиотика из микробной клетки (такой способностью обладает эпидермальный стафилококк).
3. Инактивация макролидов посредством расщепления лактонного кольца эстеразами или фосфотрансферазами бактерий. Химическая структура полусинтетических макролидов предохраняет их лактонное кольцо от разрушения ферментами.
Все макролиды неэффективны в отношении микроорганизмов, природноустойчивых к эритромицину. Приобретенная устойчивость к макролидам вырабатывается быстро, но после прекращения контакта с антибиотиком со временем чувствительность к нему восстанавливается, т.е. резистентность обратима. К макролидам, в частности, к эритромицину, кларитромицину, азитромицину, развивается внутригрупповая перекрестная устойчивость микроорганизмов. Перекрестная устойчивость с макролидами наблюдается также у линкозамидов. В отношении штаммов MSSA, имеющих приобретенную устойчивость к эритромицину, активны джозамицин и мидекамицин.
Резистентность респираторных патогенов к макролидам до середины 1990–х гг. оставалась достаточно стабильной (в пределах 5% в Европе), но потом стала резко увеличиваться по мере роста их использования [8].
По данным международного исследования Alexander Project, средняя частота резистентности к эритромицину у S. pneumoniae составила 22% [8]. Наиболее высокий уровень (78%) наблюдался в Гонконге, наименьший (2%) – в Чехии. В 6 странах, участвовавших в исследовании с его начала, в 1992 г. резистентность к эритромицину составила 46% во Франции, 7% в Германии, 30% в Италии, 33% в Испании, 7% в Великобритании и 17% в США. Во время исследования в 1992–1997 гг. был обнаружен рост распространения устойчивости в 1,8 раза во Франции, в 6,8 раза в Германии, в 20,8 раза в Италии, в 3,3 раза в Испании, в 2,6 раза в Великобритании и США. Возможно, это отражает различную политику применения макролидов в отдельных странах. Устойчивость к эритромицину наблюдалась не только у пенициллинорезистентных штаммов, но и у чувствительных. Более того, частота резистентности к эритромицину была выше уровня устойчивости к пенициллину в 11 из 18 стран, участвовавших в исследовании в 1997 г. [8].
Согласно результатам другого многоцентрового международного исследования PROTEKT (2002 г.), распространенность S. pneumoniae, резистентного к эритромицину, составляет 31,5% (от 12,2% в Великобритании до 36,6% в Испании и 58,1% во Франции). Однако, по данным российского многоцентрового исследования ПеГаС–1 (2000 г.), ситуация с распространением устойчивых к макролидам пневмококков в России выглядит не столь драматично, как в ряде других стран. Так, согласно данным многоцентрового национального исследования ПеГАС–I (фаза Б) при определении чувствительности 546 клинических штаммов S. pneumoniae только 9% из них оказались устойчивыми к эритромицину. Резистентность стрептококка к кларитромицину колеблется от 2 до 13% [пневмококк – 4% резистентность к мидекамицину (ПеГаС–1)]. Резистентность b–гемолитического стрептококка группы А к макролидам в России составляет от 11,4 до 20,5% (резистентность к мидекамицину в ПеГаС – 2%).
По данным 4–летнего мониторинга резистентности в Москве, устойчивость пневмококков к кларитромицину в 2000–2001 гг. составила 6,6% (наименьший уровень среди макролидов) [9]. По данным этих же авторов, в 2002 г. уровень устойчивости S. pneumoniae к макролидам увеличился до 15%. Значения МПК50 и МПК90 S. pneumoniae для эритромицина и кларитромицина составили 0,032 и 4,0 мкг/мл, для азитромицина – 0,064 и 8,0 мкг/мл.
MRSA устойчивы ко всем макролидам. В отличие от грамположительных микроорганизмов (пневмококка, стрептококка) не выявлено развития устойчивости у Moraxella catarrhalis и атипичных возбудителей (микоплазм, хламидий, легионелл). Риск развития микробной резистентности к азитромицину выше, чем к другим макролидам II поколения. Длительное персистирование азитромицина в организме в низких концентрациях, которые не подавляют рост микроорганизмов, но вызывают мутации, способствует развитию устойчивости [10,11].
Особенности фармакокинетики
и фармакодинамики макролидов
С позиций оптимальных фармакокинетических свойств антибиотика для лечения бронхолегочных инфекций макролиды обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошо проникают в клетки, накапливаются в легочной ткани. Все макролиды, за исключением эритромицина, характеризуются быстрым всасыванием из желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), причем прием пищи либо практически не влияет на биодоступность (кларитромицин, мидекамицин), либо незначительно понижает ее (азитромицин). Отличительной особенностью макролидов среди других антибактериальных препаратов (АП) является хорошее проникновение внутрь клеток, в которых создаются высокие концентрации препаратов. Это свойство приобретает особенно важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями, в частности, C. pneumoniae [12].
Концентрации кларитромицина в легочной ткани, бронхиальном секрете, экссудате среднего уха, миндалинах и мокроте в несколько раз превышают сывороточные и более длительно сохраняются на терапевтическом уровне. Кларитромицин в очень высоких концентрациях накапливается в клетках: концентрации препарата в альвеолярных макрофагах превышают внеклеточные в 94 раза, а в мононуклеарных клетках – в 20 раз [13]. Среди макролидных антибиотиков кларитромицин характеризуется оптимальными фармакодинамическими свойствами в отношении S. pneumoniae [14]. Показано, что концентрации кларитромицина в крови и жидкости, выстилающей эпителий (ELF), в среднем в 30 и 20 раз выше по сравнению с азитромицином, что определяет более выраженный клинический эффект кларитромицина при респираторных инфекциях [15]. Также более высокие концентрации кларитромицина по сравнению с азитромицином (в 5–10 раз) отмечены в легочной ткани и слизистой оболочке бронхов [16].
Наибольший период полувыведения наблюдается у азитромицина (до 96 ч), наименьший – у эритромицина (1,5 ч). Макролиды экскретируются из организма главным образом с желчью и в значительно меньшей степени (5–10%) – почками, в связи, с чем при назначении макролидов больным с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы, за исключением кларитромицина и рокситромицина, экскреция которых при снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин. замедляется и требует уменьшения дозы вдвое или увеличения интервала между приемами препаратов [12].
Для всех макролидов характерен постантибиотический эффект (ПАЭ), т.е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя, ведущими к блокированию транслокации. Наибольший ПАЭ (4 ч) у спирамицина в отношении пневмококка. Некоторые макролиды (эритромицин, кларитромицин и особенно азитромицин) обладают суб–МПК–постантибиотическим эффектом – влиянием на микроорганизмы после воздействия субингибирующих концентраций антибиотика. Под влиянием концентраций макролидов даже ниже МПК, микроорганизмы, в том числе обычно резистентные к ним (синегнойная палочка), становятся более чувствительными к иммунным механизмам макроорганизма. Это связано с тем, что рибосомальная транслокация может блокироваться небольшими концентрациями антибиотика.
Все макролиды обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Макролиды повышают активность Т–киллеров, накапливаются в нейтрофилах и макрофагах, усиливают их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления. Кроме того, они влияют на окислительные реакции в фагоцитах и способствуют их дегрануляции, повышают продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкина–10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (интерлейкина–1) и лимфоцитами (интерлейкина–2), снижают образование медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях макролидов и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств [2].
Клиническое значение макролидов при внебольничной пневмонии
Говоря о роли макролидов в лечении внебольничной пневмонии, следует прежде всего отметить многолетний опыт успешного применения антибиотиков при ВП и обострении ХОБЛ, подтвердивший их эффективность и безопасность. Однако необходимо помнить: о росте устойчивости S. pneumoniae к макролидам; «слабые» места эритромицина (отсутствие антигемофильной активности, низкую комплаентность режима дозирования, проблемы, связанные с переносимостью). В этой связи особый интерес вызывают новые макролиды (азитромицин, кларитромицин), характеризующиеся более широким спектром антимикробной активности, привлекательными параметрами фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД), лучшей переносимостью. Однако если использование кларитромицина при пневмококковой пневмонии обосновано с позиции ФК/ФД, учитывая высокие тканевые концентрации, то применение азитромицина при пневмококковой пневмонии может быть недостаточным (в связи с низким уровнем внеклеточных концентраций за счет исключительного внутриклеточного накопления антибиотика).
Существующие рекомендации эмпирической антибиотикотерапии госпитализированных пациентов с ВП предлагают использовать препараты, спектр действия которых включает атипичных возбудителей. Однако подобная практика не подкреплена достаточными доказательствами, а ее ограничение позволило бы снизить частоту возникновения нежелательных лекарственных реакций, резистентности, а также стоимости терапии.
Целью мета–анализа, проведенного D. Shefet и соавт. (Израиль), являлась оценка эмпирической антибиотикотерапии госпитализированных пациентов с ВП препаратами, активными в отношении атипичных возбудителей, с использованием категорий смертности, клинической и микробиологической эффективности [17].
В ходе исследования проводился поиск в базах MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library и источниках, на которые ссылались данные базы. В систематический обзор и мета–анализ вошли данные 24 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 5015 пациентов.
В большинстве исследований проводилось сравнение терапии b–лактамами с монотерапией фторхинолонами или макролидами. Не было выявлено различий в уровне смертности между вышеуказанными режимами (относительный риск 1,13; 95% ДИ 0,82–1,54). Использование препаратов, активных в отношении атипичной флоры, сопровождалось тенденцией к клиническому выздоровлению и обладало значительными преимуществами с точки зрения эрадикации возбудителей, однако обе тенденции не подтвердились при анализе исследований с корректной методологией. Режимы, активные в отношении атипичных возбудителей, обладали также значительными преимуществами с точки зрения клинической эффективности при пневмонии, вызванной Legionella pneumophila, тогда как при пневмококковой пневмонии преимуществ выявлено не было. По частоте развития нежелательных лекарственных реакций исследуемые режимы терапии значительно не различались. Таким образом, эмпирическая антибиотикотерапия, активная в отношении атипичных возбудителей, у госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией не обладала преимуществами с точки зрения выживаемости или клинической эффективности [17].
Целью мета–анализа, проведенного G.D. Mills и соавт. (Новая Зеландия), являлось сравнение эффективности b–лактамных антибиотиков и антибиотиков, активных в отношении атипичных патогенов (фторхинолоны, макролиды, кетолиды), в терапии внебольничной пневмонии. В мета–анализ вошли результаты 18 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований, включивших 6749 пациентов, у большинства из которых наблюдалась нетяжелая внебольничная пневмония. Суммарный относительный риск неэффективности терапии не позволил выявить каких–либо преимуществ использования препаратов, активных в отношении атипичных патогенов, перед b–лактамами (относительный риск 0,97, 95% доверительный интервал 0,87–1,07). Анализ в подгруппах показал значительное снижение частоты неэффективности терапии при использовании антибиотиков, активных в отношении атипичных патогенов, у пациентов с пневмонией, вызванной легионеллами (75 пациентов, ОР 0,40, 95% ДИ 0,19–0,85), тогда как для Mycoplasma pneumoniae (311 пациентов, ОР 0,60, 95% ДИ 0,31–1,17) и Chlamydia pneumoniae (115 пациентов, ОР 2,32, 95% ДИ 0,67–8,03) статистически значимых различий выявлено не было.
Существующие данные не позволяют доказать более высокую эффективность эмпирической терапии внебольничной пневмонии легкой и средней степени тяжести препаратами, активными в отношении атипичных патогенов. Хотя использование данных антибиотиков показало лучшие результаты при пневмонии, вызванной легионеллами, данный патоген является относительно редким возбудителем [18].
Основываясь на данных нескольких исследований последних лет, были высказаны предположения, что летальность и время госпитализации пациентов с ВП или пневмонией, сопровождающейся вторичной бактеремией, может быть снижена назначением режимов антимикробной терапии, включающих макролид и b–лактамы, или фторхинолон (или любую другую комбинацию двух эффективных препаратов) [19–21].
Два из этих исследований, данные которых были собраны в больших группах пациентов с неопределенной этиологией ВП >60% случаев, показали, что снижение уровня летальности в течение 30 дней после назначения комбинированной терапии является значимым для групп пациентов, которые относятся к прогностически неблагоприятным: по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний, промедлению в назначении антибактериальной терапии, нахождению в домах престарелых и нуждающихся в госпитализации ОРИТ.
В рекомендациях IDSA (2003 г.) пациентам с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний, не получавших предшествовавшей антибактериальной терапии, предлагается назначать макролиды или доксициклин, а в случаях предшествовавшей антибактериальной терапии – респираторные фторхинолоны (левофлоксацин и др.) или b –лактамы в высоких дозах (например, амоксициллин, 1–3 раза в сутки) в комбинации с новыми макролидами (азитромицин, кларитромицин). При развитии нетяжелой ВП у лиц с сопутствующими заболеваниями, не получавших предшествовавшей антибактериальной терапии, предпочтение следует отдавать новым макролидам или респираторным фторхинолонам, а имевший место недавний прием антибиотиков «модифицирует» лечение – монотерапия респираторными фторхинолонами или высокодозная терапия b–лактамами в сочетании с новыми макролидами.
В соответствии с рекомендациями IDSA (2003 г.) пациентам, госпитализированным по поводу ВП, целесообразно назначение комбинированной терапии, включающей b–лактам (цефотаксим, цефтриаксон, ампициллин/сульбактам, эртапенем) и новый макролид, или монотерапии респираторным фторхинолоном.
Сходной позиции во взгляде на роль и место макролидов в лечении ВП придерживаются и отечественные эксперты (табл. 4,5).
В настоящее время получены многочисленные свидетельства того, что при комбинированном назначении больным ВП b –лактамов и макролидов удается оптимизировать клинические исходы заболевания (уменьшение риска летального исхода, сокращение госпитального этапа лечения) по сравнению с монотерапией b–лактамами [21–24]. Имеются также доказательства того, что комбинированная терапия (b –лактам + макролид) более эффективна, чем монотерапия b –лактамами, в лечении тяжелой пневмококковой пневмонии, осложненной вторичной бактериемией [21]. В ряду возможных объяснений подобного «терапевтического синергизма» следует, очевидно, учитывать многообразные эффекты макролидов: подавление смешанной инфекции и факторов вирулентности возбудителей, снижение адгезии бактерий к слизистой оболочке дыхательных путей, уменьшение продукции и улучшение реологических свойств бронхиального секрета, иммуномодулирующее действие.
Добавление макролида к b–лактаму – независимый фактор улучшения прогноза при тяжелой пневмонии – в настоящее время не вызывает сомнений.
Увеличение использования макролидов закономерно приводит к росту частоты появления резистентных пневмококков и стрептококков, поэтому ограничительная тактика использования макролидов в амбулаторной практике оправдана. Целесообразно ограничить применение макролидов при респираторных инфекциях и назначать эти препараты только при внебольничной пневмонии.

Литература:
1. Лукьянов С. В. Макролиды в терапии инфекций дыхательных системы. Клиническая фармакология макролидов. Consilium Medicum, т. 6, №10, 2004.
2. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. 2001; М.: Ремедиум, 2001.
3. Страчунский Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М.: Боргес, 2002.
4. Дворецкий Л.И. Место макролидов в лечении обострений хронического бронхита. Consilium Medicum, т. 6, №10, 2004.
5. Синопальников А.И., Гучев И.А. Макролиды: современная концепция применения. РМЖ 2003; 11(2).
6. Williams JD, 1993; Bergogne–Berezin E, 1996; Carbon C & Poole M, 1999; Williams JD, 1993; Bauerfeind A, 1993; Desnottes J, 1996; Ridgway G, 1995.
7. . Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у врослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей). Клин. микроб., антимикроб. химиотер. 2003; 5 (3): 198–224.
8. Felmingham D., Gruneberg R.N. Comparative in vitro activity of 16 antimicrobials against 5442 community–acquired, lower respiratory tract pathogens: The Alexander Project 1997. 36th IDSA, Denver;1998: Absract no 198 [Fr].
9. Grudinina SA, Egorov AM, Zubkov MM, Sidorenko SV. Four–year surveillance of antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae in Moscow [abstract 3.31]. ICMAS–KO 6, Bologna, Italy, January 23–26, 2002.
10. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. 2001; М.: Ремедиум, 2001.
11. Klugman KP, Lonks JR^ Hidden Resistance of Macrolide–resistant Pneumococcci, Emerg. Inf. Dis.? Vol. 11, No 6, June 2005.
12. Hamill J. Multicentre evaluation of azithromycin and penicillin – in the treatment of acute streptococcal pharyngitis and tonsillitis in children. J Antimicrob Chemother 1993;31 (Suppl E):89–94.
13. . Kees F, Wellenhofer M, Grobecker H. Serum and cellular pharmacokinetics of clarithromycin 500 mg q.d. and 250 mg b.i.d. in volunteers. Infection 1995; 23: 168–72
14. Periti P, Mazzei T. Clarithromycin: pharmacokinetic and pharmacodynamic interrelationships and dosage regimen. J Chemother 1999; 11 (1): 11–27.
15. Nuermberger E, Bishai WR. The Clinical Significance of Macrolide–Resistant Streptococcus pneumoniae: It’s All Relative. Clin Infect Dis 2004; 38 (1): 93–104.
16. Bergogne–Berezin E. Pharmacokinetics of antibiotics in the respiratory tract: clinical significance. Clin Pulm Med 1998; 5 (4): 211–20.
17. Shefet D., Robenshtok E., Paul M., Leibovici L. Empirical atypical coverage for inpatients with community–acquired pneumonia: systematic review of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2005; 165(17): 1992–2000.
18. Mills G.D., Oehley M.R., Arrol B. Effectiveness of beta lactam antibiotics compared with antibiotics active against atypical pathogens in non–severe community acquired pneumonia: meta–analysis. BMJ 2005; 330(7489): 456.
19. Mufson MA, Stanek RJ. Bacteremic pneumococcal pneumonia in one American city 20–year of longitudinal study, 1978–1997. Am J Med 1999$ 107 (Suppl 1A) 34S–43S.
20. Stahl JE, Barza M, DesJardin J, Martin R, Eckman MH. Effects of macrolides as part of initial emperic therapy on length of stay in patients hospitalized with CAP. Arch Intern Med 1999; 159: 2576–80/
21. Waterer GW, Somes GW, Wunderink RG. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia. Arch Intern Med 2001; 161:1837–42.
22. Gleason PP, Meehan TP, Fine M et al. Associations between initial antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia. Arch Intern Med 1999; 159: 2562–72.
23. Dudas V, Hopefl A, Jacobs R et al. Antimicrobial selection for hospitalized patients with presumed community–acquired pneumonia: a survey of nonteaching US community hospitals. Ann Pharmacother 2000; 34: 446–52.
24. Houck PM, MacLehose RF, Niederman MS et al. Empiric antibiotic therapy and mortality among Medicare pneumonia inpatients in 10 Western States: 1993, 1995, and 1997. Chest 2001; 119: 1420–6
25. Brown RB, Iannini P, Gross P et al. Impact of initial antibiotic choice on clinical outcomes in community–acquired pneumonia: analysis of a hospital claims–made database. Chest 2003; 123: 1503–11.