Вместе с тем, значение повышенной ЧСС у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (АГ) остается главным дискуссионным вопросом в настоящее время.

Патогенез повышения ЧСС хорошо изучен. Основные причины, приводящие к развитию тахикардии, связаны с нарушением автономной нервной системы, в частности, повышением симпатической и снижением парасимпатической активности [4]. Причем гиперактивности симпатической нервной системы придается главенствующая роль в повышении АД и развитии АГ посредством стимуляции сердца и повышения сердечного выброса, стимуляции сосудистого тонуса и повышения резистентности сосудов, стимуляции почек и задержки жидкости. Одновременно с дисбалансом автономной нервной системы связано развитие целого ряда метаболических, гемодинамических, трофических, реологических расстройств, которые в итоге и приводят к повышению сердечно-сосудистого риска и смертности [5]. Длительная (хроническая) активация симпатической нервной системы сопровождается поражением органов-мишеней АГ – развитием ГЛЖ, ремоделированием сосудов, как за счет прямого воздействия норадреналина, так и за счет активации других факторов роста [6].

Взаимосвязь между повышением ЧСС и повышением АД была установлена в самых ранних исследованиях. Так, в 1945 г. R.L. Levy и соавт. опубликовали результаты своих наблюдений у молодых мужчин, у которых при транзиторном повышении ЧСС более 100 уд./мин. во время физической активности отмечалось транзиторное повышение АД до 150/90 мм рт. ст. и была показана связь с 5-летней сердечно-сосудистой смертностью [7].

Наиболее весомые доказательства высокой значимости повышения ЧСС у пациентов с АГ были получены в 36-летнем Фремингемском когортном исследовании. В результате наблюдения 4530 больных с нелеченной АГ были рассчитаны относительные риски (ОР) развития неблагоприятных исходов при повышении ЧСС на 40 уд./мин.: 2,18 и 2,14 для общей смертности у мужчин и женщин, 1,68 и 1,70 – для сердечно-сосудистой смертности у мужчин и женщин соответственно [8]. В более поздних исследованиях, в период, когда стало очевидным, что снижения уровня АД на фоне антигипертензивной терапии недостаточно для максимального предупреждения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с АГ, была установлена роль повышения ЧСС как дополнительно фактора неблагоприятного прогноза наряду с гиперхолестеринемией, гипергликемией, курением и ожирением. Так, в крупном популяционном эпидемиологическом исследовании во Франции по результатам 14-летнего наблюдения была установлена тесная взаимосвязь между ЧСС и сердечно-сосудистой смертностью у пациентов с АГ (n=60 343) в сравнении с группой нормотензивных лиц: повышение ЧСС >80 уд./мин. было одним из достоверных факторов сердечно-сосудистой смертности (р<0,01), причем как у молодых (<55 лет), так и пожилых (>55 лет) пациентов (ОР=1,48 и ОР=1,32 соответственно) [9].

В крупном клиническом исследовании SYST-Eur при изучении предикторов смертности у 4682 пожилых больных с изолированной систолической АГ была доказана значимость повышения ЧСС (р<0,001), а пациенты с ЧСС >79 уд./мин. имели в 1,89 раз больший риск общей смерти и в 1,60 раз – риск сердечно-сосудистой смертности против группы с меньшим уровнем ЧСС [10]. Схожие результаты о неблагоприятном влиянии повышенной ЧСС на исходы пациентов с АГ были получены еще в нескольких исследованиях. В исследовании у 4065 пациентов с АГ на фоне длительного лечения повышение ЧСС на 1 уд./мин. ассоциировалось с увеличением риска смертности на 1%, а увеличение ЧСС на 5 уд./мин. – с максимальным риском (ОР=1,51, р=0,035). Наибольший риск смертности отмечался у пациентов с повышением ЧСС в диапазоне 81–90 уд./мин.: ОР общей и сердечно-сосудистой смертности составил 1,64 и 1,75 соответственно [11]. В крупном клиническом исследовании у пациентов с осложненной АГ и ГЛЖ повышение ЧСС на 10 уд./мин. ассоциировалось с ростом смертности: ОР сердечно-сосудистой смертности возрастал на 25% и общей смертности – на 27%, причем преимущественно у молодых (моложе 65 лет), а в подгруппе пациентов с ЧСС >84 уд./мин. ОР – на 89 и 97% соответственно [12].

Еще меньшая граница повышения уровня ЧСС была выявлена в исследованиях VALUE (ЧСС >79 уд./мин.) и ONTARGET (ЧСС >78 уд./мин.). В наиболее масштабном клиническом исследовании INVEST (n=22 192) также была проведена оценка значимости ЧСС в развитии исходов у пациентов с АГ и ИБС [13]. Оказалось, что при ЧСС >100 уд./мин. частота всех неблагоприятных исходов была вдвое выше, чем при ЧСС 55–100 уд./мин., а увеличение ЧСС на каждые 5 уд./мин. сопровождалось увеличением риска исходов на 6%. Граница для уровня ЧСС, которая коррелировала с ростом риска исходов, составила более 75 уд./мин. В то же время была установлена линейная связь между исходной ЧСС и частотой исходов и J-образная связь между ЧСС на фоне пульурежающей терапии и частотой исходов, и при дальнейшем урежении ЧСС <55 уд./мин. вновь увеличивалась частота исходов. В дополнение к этим исследованиям было показано значение повышения ЧСС в развитии неблагоприятных исходов при предгипертонии: у пациентов с уровнем ЧСС >80 уд./мин. отмечался 50% риск смертности (ОР=1,50, р<0,01) [14].

Все эти исследования свидетельствуют об аддитивном неблагоприятном влиянии ЧСС и АД на сердечно-сосудистый риск.

С повышением ЧСС ассоциируются развитие метаболических нарушений, ожирения, инициация атеросклеротического процесса [15].

В последние годы изучается значение изменений эластических свойств сосудистой стенки на фоне АГ в развитии неблагоприятных исходов, в частности значение жесткости артериальной стенки, определяемой по уровню пульсового АД на периферических артериях, и особенно в аорте. С позиции влияния ЧСС на эластические свойства артерий еще в ранних экспериментальных исследованиях было показано, что повышение ЧСС приводит к нарушению растяжимости крупных артерий (каротидных, бедренных, плечевых) [16]. В исследовании у гипертензивных и нормотензивных пациентов (n=536) изучалось влияние ЧСС на состояние эластичности артерий по данным каротидно-феморальной или плечевой скорости пульсовой волны [17]. Высокий уровень ЧСС покоя тесно коррелировал со снижением растяжимости сосудистой стенки и повышением скорости пульсовой волны, причем наиболее достоверная взаимосвязь была между повышенной ЧСС и ригидностью каротидных артерий и грудной аорты. В другом исследовании была изучена взаимосвязь между ЧСС по данным суточного мониторирования и каротидно-феморальной скоростью пульсовой волны у 213 пациентов с нелеченной АГ; среднесуточная ЧСС была независимым фактором нарушения скорости пульсовой волны [18]. Еще в одном крупном исследовании, в котором жесткость артерий у 483 пациентов с АГ изучалась на протяжении 6-летнего периода, была показана тесная корреляция повышенной ЧСС с прогрессивным ростом скорости пульсовой волны, даже у леченных больных (171±20 против 66±16 мм/с в год у нормотензивных лиц, p<0,0003) [19]. Позднее в небольшом исследовании у 124 молодых пациентов (средний возраст 39,5 лет) с I степенью АГ в результате 6-летнего наблюдения было выявлено увеличение скорости пульсовой волны в крупных артериях под влиянием ЧСС [20].

Влияние повышенной ЧСС на развитие почечных исходов также изучалось в ряде исследований. Так, у большой когорты пациентов с АГ высокого риска (n=21 051) изучалась связь между ЧСС и микроальбуминурией (МАУ) – наиболее ранним маркером поражения почек [21]. Было установлено, что при высоком уровне ЧСС в диапазоне 80–120 уд./мин. частота МАУ составляла 63–69%, тогда как у пациентов с уровнем ЧСС<60 уд./мин. – около 50%. Был рассчитан относительный риск развития МАУ для категорий повышенной ЧСС: ОР при ЧСС 80–100 уд./мин. составил 1,47 (р<0,0001), ОР при ЧСС 100–120 – 1,56 (р=0,0004). В крупном 5-лет­нем наблюдательном популяционном исследовании (n=7958) при изучении взаимосвязи между ЧСС и скоростью клубочковой фильтрации было установлено, что риск снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 у пациентов с ЧСС>72 уд./мин. составляет 1,29 (р<0,05) [22]. Таким образом, повышение ЧСС у пациентов с АГ является независимым фактором риска поражения функции почек.

Распространенность повышенной ЧСС (>80 уд./мин.) среди популяции пациентов с АГ может достигать 30%, а в среднем ЧСС у пациентов с АГ на 6 уд./мин. выше, чем у нормотензивных лиц [23]. В исследовании HARVEST у молодых лиц с АГ ЧСС >85 уд./мин. имели 15% и 27% – ЧСС >80 уд./мин., а повышенный уровень ЧСС был предиктором развития АГ [24].

В крупном наблюдательном исследовании CARDIA (1980-е гг.) изучалась роль психоэмоционального стресса как причины симпатической активации и повышения ЧСС в развитии эссенциальной АГ у молодых людей 18–30 лет (n=5115) [25]. В результате 10-летнего наблюдения при тестировании на три разных стрессовых фактора (видеоигры, астроориентация, холод) было выявлено развитие высокого нормального АД или АГ у 16,2% мужчин и 6,3% женщин европеоидной расы, тогда как у негроидной расы эти показатели были вдвое выше; одним из предикторов повышения АД было повышение ЧСС. Таким образом, была показана роль стресса в развитии АГ.

Следовательно, повышение ЧСС ассоциируется с развитием АГ, а у пациентов с АГ – способствует развитию заболеваемости и повышению сердечно-сосудистого риска. Уровень ЧСС является также важным фактором для выбора антигипертензивной фармакотерапии.

Благоприятный эффект β-блокаторов – одного из главных фармакологических классов, обладающих способностью подавлять симпатическую активность и урежать ЧСС, в настоящее время убедительно доказан для пациентов с ИБС, острым коронарным синдромом, хронической сердечной недостаточностью, в предупреждении смертности.

На современном этапе класс β-блокаторов остается в группе 5 основных классов антигипертензивных препаратов, имеющих доказанную отдаленную эффективность в улучшении прогноза пациентов с АГ. Вместе с тем позиция β-блокаторов в лечении АГ подвергается обсуждению в связи с анализом влияния на исходы АГ.

В нескольких метаанализах последних лет, основанных на результатах плацебо-контролируемых исследований, было доказано, что β-блокаторы предупреждают наступление главных исходов АГ. Так, в метаанализе J.M. Wright (28 КИ, n=58 040) применение β-блокаторов достоверно снижало риск развития инфаркта миокарда на 9%, инсульта – на 27% и смерти – на 4% [26]. По данным другого метаанализа M.R. Law (147 КИ, n=464 000), β-блокаторы в сравнении с плацебо также достоверно снижали риск развития инфаркта миокарда на 11% и инсульта – на 17% [27]. Причем, по влиянию на риск развития инфаркта миокарда эффект β-блокаторов был особенно выражен у пациентов с АГ и сопутствующей ИБС (снижение относительного риска составило 29%). Вместе с тем, при анализе результатов сравнительных исследований в этом метаанализе (46 КИ, n=230 491) β–блокаторы существенно не отличались от других классов антигипертензивных препаратов по влиянию на основные исходы АГ, кроме повышения риска развития инсульта на 18% [27–33]. В другом метаанализе S. Bangalore также было выявлено увеличение риска развития инсульта в сравнительных исследованиях с β-блокаторами у больных с АГ [28]. Но при детальном анализе в разных возрастных группах пациентов с АГ было установлено, что повышение риска инсульта отмечалось только у пожилых лиц старше 60 лет. Так, в двух метаанализах S. Bangalore и N. Khan было показано, что у молодых пациентов с АГ применение β-блокаторов сопровождается достоверным снижением риска развития инсульта на 22%, тогда как у пожилых больных с АГ – риск достоверно увеличивается на 19% [29, 30].

Применение β-блокаторов как пульсурежающих препаратов при АГ также доказано в крупных КИ у пациентов с АГ и ИБС. В крупномасштабном исследовании INVEST, которое включало пациентов с АГ и ИБС, применение β-блокатора (атенолола) и пульсурежающего антагониста кальция (верапамила) показало сопоставимые результаты по влиянию на основные исходы АГ, несмотря на более выраженное урежение ЧСС (69,2 уд./мин. против 72,8 уд./мин., р<0,01) [13].

В то же время применение β-блокаторов при повышенной ЧСС и АД неоднозначно для воздействия на скорость пульсовой волны. Так, β-блокаторы снижают АД и скорость пульсовой волны на плечевых артериях, но они (в частности, атенолол) менее эффективны в снижении центрального аортального давления в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов [31]. Этим объясняют недостаточную эффективность β-блокаторов в предупреждении риска развития инсульта у пациентов с АГ, особенно в группе пожилых больных. В результате появился термин «псевдоантигипертензивные свойства» β-блокаторов; однако ввиду выраженных различий в фармакологических характеристиках препаратов этого класса данный эффект не может интерполироваться на все препараты [32].

В ранних сравнительных исследованиях было показано, что некоторые β-блокаторы могут оказывать благоприятное влияние на жесткость сосудистой стенки, в частности β1- или имеющие дополнительные вазодилатирующие свойства [33]. В наиболее раннем небольшом пилотном исследовании у 14 пациентов с АГ, получавших терапию высокоселективным бисопрололом в дозе 10 мг, отмечалось достоверное снижение скорости пульсовой волны в плечевой артерии и каротидно-феморальной зоне, а также улучшение эластичности плечевой артерии [34]. В современных исследованиях активно изучают эффекты бисопролола на центральное аортальное давление и индекс аугментации. Так, в сравнительном исследовании у 109 пациентов с нелеченной АГ бисопролол показал достоверно более выраженное влияние на показатели центрального давления в сравнении с атенололом (табл. 1). Так, через 6 нед. лечения бисопрололом отмечалось достоверное снижение центрального САД (-19 против -6 мм рт. ст. на атенололе, р<0,0001) и аортального пульсового АД (-3 против +3 мм рт.ст. на атенололе, р<0,001) при отсутствии влияния на аугментационное давление (на уровне 10 мм рт. ст. против его повышения на атенололе с 10 до 13 мм рт. ст.), а также снижение индекса аугментации, скорректированного на 75 уд./мин. (с 29 до 25%, р=0,026 против отсутствия влияния на атенололе – 28%) [35]. Авторы объясняли полученные различия между двумя β1-блокаторами степенью селективности: бисопролол в дозе 10 мг способен блокировать только 0–5% β2-адренорецепторов, тогда как атенолол в дозе 100 – до 25% рецепторов [36], блокирование которых вызывает вазоконстрикцию, а также собственным вазодилатирующим действием и лучшим влиянием на ремоделирование сосудистой стенки.

Недавно были опубликованы результаты первого метаанализа исследований, посвященных изучению влияния антигипертензивных препаратов разных классов на жесткость сосудистой стенки (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, β-блокаторы, диуретики) (табл. 2) [37]. Анализ гемодинамических показателей и показателей жесткости артерий, измеряемых по скорости пульсовой волны в плечевой артерии и каротидно-феморальной зоне, у 294 пациентов (средний возраст 49–50 лет) с АГ показал, что в краткосрочных исследованиях (менее 4 нед.) наибольшее снижение скорости пульсовой волны отмечалось на фоне приема ингибиторов АПФ, а в длительных исследованиях (более 4 нед.) – статистически достоверная динамика отмечалась во всех классах препаратов (рис. 1). Важно отметить, что в группе β-блокаторов использовался именно бисопролол. Полученные результаты влияния β-блокатора бисопролола на скорость пульсовой волны при длительном лечении авторами были интерпретированы с позиции его способности улучшения эластических свойств артериальной стенки за счет ремоделирования внеклеточного матрикса.

Таким образом, β-блокаторы остаются одним из значимых классов антигипертензивных препаратов, доказанно улучшающих исходы у пациентов с АГ, ассоциируемой с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Влияние β-блокаторов на повышенный уровень ЧСС является патогенетически важным в их клинической эффективности; устранение одновременно двух факторов, неблагоприятно влияющих на исходы АГ, – повышенного АД и ЧСС – обеспечивает синергизм в их действии. Наличие «псевдоантигипертензивных» свойств у некоторых β-блокаторов (главным образом у атенолола) не подтверждается в отношении других препаратов данного класса, в частности бисопролола (Конкор); несмотря на их пульсурежающее действие, этим препаратам свойственно улучшать эластичность сосудистой стенки, о чем свидетельствуют исследования последних лет. Вероятно, поэтому для молодых пациентов с АГ, симпатической гиперактивностью и повышенной ЧСС β-блокаторы являются препаратами выбора.