string(5) "19206"

В последние годы большое внимание уделяется изучению препарата топотекана, который с конца 1990–х гг. широко используется в химиотерапии II линии РЯ. Интересным фактом является способность топотекана устранять (in vitro) приобретенную резистентность к цисплатину, за счет чего достигается увеличение бесплатинового интервала и значительно увеличивается чувствительность опухоли к солям платины [7].
В России препарат зарегистрирован под торговой маркой Гикамтин. Исходя из результатов 1 фазы исследования топотекан в монорежиме вводится в виде 30–минутной инфузии по 1,5 мг/м2/сут. 5 дней, цикл – 21 день. При лечении топотеканом отмечается выраженная гематологическая токсичность с 79,5% нейтропении IV ст., однако она является управляемой с помощью применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г–КСФ). Данные по токсическому профилю топотекана представлены в таблице 1 [8].
Топотекан при терапии рецидива РЯ
В исследовании противоопухолевой активности топотекана в качестве препарата II линии у больных, чувствительных к производным платины, она колебалась в пределах 33–38% со средней длительностью ремиссии 8–11 месяцев [8,9], а у платинорезистентных больных эффективность составила 16% [7,8]. Большой интерес представляет исследование [10], показавшее высокую эффективность топотекана как препарата выбора при применении в качестве «спасительной» терапии у трети больных с платиночувствительными рецидивами РЯ. Общий эффект был получен у 33% больных, средняя продолжительность ремиссии составила 11,2 месяцев, медиана времени до прогрессирования – 9,6 месяцев. Также было проведено несколько исследований по изучению эффективности и переносимости топотекана в качестве II линии ХТ у платиночувствительных пациенток. Результаты представлены в таблице 2 [11].
Дальнейшие исследования были посвящены сравнительной оценке эффективности топотекана и других цитостатиков для определения его преимущества и места в химиотерапии РЯ. В 1997 г. ten Bokkel Huinink W.C. и соавт. [8] представили результаты большого многоцентрового исследования, проведенного в США и Европе, по сравнительной оценке топотекана и паклитаксела в качестве химиотерапии II линии у 226 рефрактерных или резистентных к платиновым производным больных. Топотекан применяли у 112 пациенток в режиме 1,5 мг/м2 внутривенно ежедневно 5 дней, каждые 3 недели, паклитаксел – у 114 женщин в дозе 175 мг/м2 каждые 3 недели.
В данном исследовании на большом количестве больных проанализирована эффективность топотекана и паклитаксела в зависимости от предшествующей химиотерапии. Эти данные представлены на рисунке 1.
По времени до прогрессирования заболевания топотекан превосходил паклитаксел: топотекан – 23 недели, паклитаксел – 14 недель (р= 0,002), а медиана выживаемости в той же группе пациенток (данные опубликованы уже в 2004 г.) оказалась сравнимой (63 недели в группе с топотеканом и 53 недели – с паклитакселом, разница недостоверна; р=0,2).
В III фазе исследования, проведенного Gordon и соавт. [12], сравнивалась эффективность и безопасность пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) (доза 50 мг/м2 каждые 4 недели) и топотекана (доза 1,5 мг/м2 в день 5 дней каждые 3 недели) у 474 пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ или рефрактерных к платиновой терапии I линии. При промежуточном анализе частота общего ответа, медиана времени до прогрессирования были сходны в обеих группах, однако лечение ПЛД достоверно (р=0,01) увеличивало выживаемость больных по сравнению с топотеканом: 86,1 нед и 63,3 нед. cоответственно. Интересные данные по оценке качества жизни пациенток, где процент больных со стабильными значениями или улучшением состояния по шкале боли был значительно выше в группе получавших топотекан, чем ПЛД (как у пациентов с платиночувствительными, так и с платинорезистентными рецидивами РЯ).
Prasad M. et al. [13] представили данные по сравнительному исследованию топотекана и гемцитабина у 112 резистентных к платиновым производным больных. Эффективность топотекана составила 56% при времени до прогрессирования 3,6 месяцев, гемцитабина – 23,2%, при времени до прогрессирования – 1,8 месяцев. Несущественно выше оказалась эффективность оксалиплатина (11,4%) по сравнению с топотеканом (8,9%) в рандомизированном многоцентровым исследовании по изучению эффективности и токсичности у 156 больных с рецидивом РЯ [14]. Основным преимуществом оксалиплатина перед топотеканом явилась меньшая гематологическая токсичность (нейтропения II–IV ст. – 3,9 и 94% соответственно). Существенной проблемой оксалиплатина оказалась нейротоксичность, что особенно важно у пациенток, ранее получавших химиотерапию цисплатином и/или таксанами.
Результаты вышеизложенных исследований топотекана при рецидивах РЯ демонстрируют его преимущество по сравнению с другими препаратами.
Несмотря на то, что препарат уже хорошо изучен при рецидивах РЯ, появление новых групп цитостатиков, в том числе «таргетных препаратов», диктует необходимость дальнейших исследований с применением топотекана. Предпосылкой для ряда исследований стал факт частого (35–70%) обнаружения повышенной экспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и корреляция этого показателя с неблагоприятным прогнозом. В связи с этим Slomovitz B. с соавт. [15] использовали гефитиниб (250 мг/сут. постоянно), представляющий собой ингибитор EGFR, в сочетании с топотеканом (2,0 мг/м2 в 1, 8, 15 дни, цикл 28 дней) при платинорезистентных рецидивах РЯ. Из 11 оцененных пациенток, которым ранее проводили от 2 до 4 линий химиотерапии, стабилизация заболевания была отмечена у 4. Токсичность III–IV ст. была представлена только тромбоцитопенией у одной пациентки. Исследование продолжается, и авторы полагают, что полученные результаты будут оптимистичными.
Перспективы применения топотекана
Лечение платиночувствительных рецидивов РЯ
Судя по недавно опубликованным данным ICON4/ AGO–OVAR–2.2 [16,17], комбинация паклитаксела с препаратами платины во II линии лечения у больных с платиночувствительными рецидивами показала достоверное увеличение времени до прогрессирования (р=0,0004) и общей выживаемости пациенток (р=0,023) по сравнению с монотерапией цисплатином или карбоплатином. Однако длительные проявления нейротоксичности, которой обладают как препараты платины, так и таксаны, не позволяют продолжить лечение данными препаратами, что делает перспективным проведение исследований по изучению топотекана у этой группы больных. В таблице 3 приведены данные 2005–2006 гг. по изучению топотекана как в монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками у платиночувствительных пациенток.
Очень интересными оказались данные, представленные на ASCO 2006 [20], где провели сравнительный анализ лечения 505 пациенток с платиночувствительными рецидивами РЯ, получавших с 1999–2004 гг. топотекан – 1,25 мг/м2 с 1–5 дни (Т), топотекан – 1,0 мг/м2 с 1–5 дни с этопозидом – 50 мг/м2 с 6–12 дни внутрь (ТЭ) и топотекан – 0,5 мг/м2 с 1–5 дни с гемцитабином – 800 мг/м2 в 1 сутки и 600 мг/м2 в 8 сутки (ТГ), курсы повторялись каждые 3 недели. Медиана времени до прогрессирования при лечении схемами Т, ТЭ и ТГ оказалась сравнимой. Уровень риска при 95% доверительном интервале составил 0,84. Медиана общей выживаемости пациенток при использовании топотекана в монотерапии оказалась 17,8 месяцев, топотекана с этопозидом – 17,8 месяцев и при лечении топотеканом и гемцитабином 15,3 месяца (уровень риска при 95% доверительном интервале составил 1,13). Гематологическая токсичность III–IV ст. была выше в группе пациенток, получавших ТЭ (24,4%), чем Т и ТГ (16,0 и 14,7% соответственно). По результатом этого исследования можно сделать вывод, что комбинированные режимы химиотерапии с использованием топотекана не показали преимущества перед монотерапией.
Топотекан в терапии I линии лечения РЯ
Роль топотекана в терапии I линии РЯ пока не определена. За последние годы опубликован ряд работ по использованию последовательных режимов химиотерапии [21,22,23,24,25], которые не показали преимущества перед стандартной схемой лечения в I линии ХТ. Цель, которая при этом преследуется – это преодоление и предупреждение возникающей резистентности путем подавления различных клонов опухолевых клеток. В настоящее время топотекан изучается в рамках протокола по терапии I линии, включающего пять ветвей (GOG 182–ICON 5). Дизайн этого исследования представлен в таблице 4.
По предварительным данным медиана времени до прогрессирования в группах пациенток, получавших трехкомпонентные режимы, составила 15,4–17,5 месяцев (уровень риска 0,94–1,07) и оказалась сравнимой c медианой времени до прогрессирования в группе больных, получавших стандарное лечение. Частота нейтропений IV ст. составила: в рукаве 1 – 59%, 2 – 74%, 3 – 69%, 4 – 57%, 5 – 56%. Самый высокий процент тромбоцитопений III–IV ст. был отмечен во 2 и 5 рукавах: 61 и 58% соответственно. Авторы, по результатам этого исследования, заключают, что медиана времени до прогрессирования не улучшается с добавлением третьего цитостатического агента. Мы имеем свой опыт использования топотекана в комбинации с производным платины третьего поколения в первой линии химиотерапии распространенного РЯ [27]. Схема лечения включала введение оксалиплатина в дозе 85–100 мг/м2 в 1 день с последующей инфузией топотекана в дозе 1,5 мг/м2 со 2–4 дни, курс повторялся каждые 3 недели. В исследовании приняло участие 17 больных с III–IV стадиями РЯ. Результаты лечения оценены у всех 17 пациенток, у 12 (70,5%) из них был зафиксирован общий эффект. Наряду с высокой эффективностью, отмечалась хорошая переносимость такого режима: частота нейтропений III–IV ст. составила 23,9%, тромбоцитопений III ст. – 9,3%, тошноты I–II ст. – 70,6%. Исследование продолжается, и об отдаленных результатах пока говорить не приходится.
Внутрибрюшинная ХТ РЯ
Интраперитонеальный метод лечения рака яичников используется очень давно, но применялся в основном при лечении рецидивов. В дальнейшем было установлено, что эффект при интраперитонеальном введении реализуется только в поверхностном слое опухоли, поэтому при большом объеме опухолевых масс использовать этот метод нецелесообразно. При размере остаточной опухоли менее 5 мм с помощью интраперитонеального введения цисплатина удалось достичь полных ремиссий у 35% больных с рецидивами [28]. Исследования Amstrong c соавт. и Markman с соавт. [29] наиболее ярко продемонстрировали достоверное увеличение как времени до прогрессирования, так и общей выживаемости больных при внутрибрюшинном введении паклитаксела с цисплатином. Уже проводится рандомизированное исследование по интраперитонеальному введению топотекана [30]. Пока только разрабатывается дозовый режим введения препарата и об эффективности судить еще рано. В исследование включено 17 больных после оптимальной циторедукции (размер оставшейся опухоли менее 1 см). Пациентки получали разные дозы топотекана (топотекан – 1,25 мг/м2 с 1–3 дни; 1,25 мг/м2 с 1–5 дни; 1,5 мг/м2 с 1–5 дни и цисплатин – 50 мг/м2 в 1 день с топотеканом – 1,25 мг/м2 с 1–3 дни). Тромбоцитопения III ст. была зафиксирована у 8 больных после двух курсов химиотерапии. Медиана времени до прогрессирования на момент публикации сообщения составляла более 42 недель.
Топотекан в качестве консолидирующей/ поддерживающей терапии РЯ
Под консолидирующей терапией понимают относительно короткий курс лечения (не более 3–4 месяцев) после достижения клинически полной ремиссии. Поддерживающей называют терапию, проводимую после достижения клинически полной ремиссии в течение длительного промежутка времени – от 4 до 12 и более месяцев [31].
Существует серьезное свидетельство эффективного использования паклитаксела в качестве консолидирующей терапии, основанное на его возможности увеличивать медиану времени до прогрессирования [32].
В качестве консолидирующей терапии у больных с полным эффектом (отсутствие метастазов при операции second–look) после системной химиотерапии карбоплатином и циклофосфамидом вводили топотекан [33]. Десять больных получали внутрибрюшинно топотекан по 20 мг/м2 в 1 литре физиологического раствора 1 раз в течение 21 дня, всего проведено 4–6 курсов. Отмечено увеличение продолжительности полной ремиссии до 14 (6–23) месяцев. Следует особо отметить данные большого многоцентрового рандомизированного исследования III фазы двух международных гинекологических исследовательских групп (AGO OVAR и GINECO), в которое были включены 1308 пациенток с РЯ, рандомизированных в группу ТС (650 больных), в которой назначали 6 курсов ХТ – паклитаксела 175 мг/м2 + карбоплатин–AUC 5 с последующим наблюдением, и группу ТС–Тор (658 больных), в которой проводилось 6 курсов аналогичной химиотерапии с последующими 4 курсами топотекана – 1,25 мг/м2 с 1–5 дни. На настоящий момент ни в общей эффективности, ни во времени до прогрессирования, ни в медиане общей выживаемости больных достоверных различий не выявлено [25].
Таким образом, несмотря на то, что топотекан при раке яичников изучается уже более 10 лет и продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость, его возможности в лечении рака яичников, по всей видимости, более многогранны. Изучение генного профиля у больных РЯ, которые позволяют дополнительно определять некоторые маркеры, ассоциирующиеся с резистентностью к химиопрепаратам, и высокое развитие медицинских технологий открывают новые возможности и перспективы научных исследований с участием топотекана.

Литература
1. American Cancer Society/ What are the key statistics about ovarian cancer? 2004.
2. Memarzadch S. Berek J.S. Advances in the management of epithelial ovarian cancer. J Reprod Med 200146:621–30
3. Ozols R.F. Schwartz P. E et all. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma, and peritoneal carcinoma/ DeVita V.T, Hellman S. Cancer: principles and practice of oncology.6th. 2001: p.1597–632.
4. Ozols R.F. Update on the management of ovarian cancer. Cancer J 2002: 2( Suppl.1):S22–30.
5. Colombo N. Controversies in chemotherapy– what is standard treatment? European Journal of Cancer 2003.Vol 1 N6, 107–114
6. Boggs W. Topotecan effective in Recurrent Ovarian cancer. J Clin. Oncol.2000,18.
7. Garcia–Garbonero R. Jeffrey G. Et all. Current Perspectives on the Clinical Experience, Pharmacology, and Continued development of the Camptothecins. Minireview. Clinical Cancer research. V 6, 641–661, 2002
8. ten Bokkel Huinink W, Gore M et al. Topotecan versus Paclitaxel for the treatment of recurrent epithelian ovarian cancer. J.Clin. Oncol. 1997: 15:2183–2193
9. Bookman M.A. Extending the platinum–free interval in recurrent ovarian cancer: the role of topotecan in second–line chemotherapy. Oncologist 1999; 4 (2):87–94.
10. McGuire W, Blessing J, Bookman M, et all. Topotecan has substantial antitumor activity as first line salvage therapy in platinum–sensitive epithelian ovarian carcinoma. J Clin. Oncol 2002: 18 (5):1–7.
11. Bookman M.A et all. Extending the Platinum– Free Interval in Recurrent Ovarian cancer: the role of Topotecan in Second –Line Chemotherapy. The Oncologist 1999: 4: 87–94).
12. Gordon A.N, fleagle J.t et all. Recurrrent epithelian ovarian carcinoma: a randomized phase 3 study of pegylated liposomal doxorubicin ersus topotecan. J.Clin. Oncol. 2001: 19;3312–22
13. Prasad M. Ben–Porat L. et all. Cost of treatment and outcomes associated with second–line therapy and greater for relapsed ovarian cancer. Gynrcologic Oncology 93 ( 2004) 223–228.
14. Vermorker J., Gore m. et all. Multicenter Randomized phase 2 study of Oxaliplatin or Topotecan in Platinum–Pretreated epithelial Ovarian cancer. Proc.ASCO 2001:20;847a.
15. Slomovitz B.M. Coleman R.L. et all. Phase 1 study of weekly topotecan and gefitinib in patients with platinum–resistant ovarian, peritoneal, or fallopian tube cancer. ASCO 2006, abst.5090.
16. Parmar M.K. Ledermann J.A. et all. The ICON and AGO Collaborators. Paclitaxel plus platinum–based chemotherapy versus conventional platinum–based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer, the ICON4 AGO– OVAR–2.2 trial. Lancet 2003: 361: 2099–2106.
17. Ledermann J.A: Randomised trial of Paclitaxel in combination with platinum chemotherapy v.s platinum–based chemotherapy in the treatment of relapsed ovarian cancer( ICON 4/OVAR2.2) On behalf of ICON and AGO Collaborators, 2003
18. Stanley B.Koye H.D Chemoterapy for Ovarian Cancer Futur Potential for new and Existing Drugs. ASCO 2005, 411–415
19. Gronlund B. Engelholm S. et all. Secuential Topotecan and Oral Etoposide in recurrent ovarian carcinoma pretreated with platinumi taxane. Cancer.2005:103 (7):1388–93.
20. Sehouli J. Sommer H. et all. A randomized multicenter phase 3 trialof topotecan monotherapy versus topotecan + etoposide versus topotecan _ gemcitabine for second–line recurrent ovarian cancer. ASCO 2006. abst.5030.
21. Scarfone G. Bolis G. et all. Phase 1–2 seguential topotecan chemotherapy in patients with small residual disease after taxol – carboplatin as first line chemotherapy in advanced epithelial ovarian cancer. Proc. ASCO 1998: 17:362a: abst.1396.
22. Hoskins P. Eisenhauer E.et all.seguential couplets of cisplatin/topotecan and cisplatin/ paclitaxel as first– line therapy for advanced epithelial ovarian cancer: Proc. ASCO 1999:18:357a, abst.1378.
23. Gordon A. Asmar L et all. Phase 2 of seguential topotecan in combination with carboplatin followed by paclitaxel via three–hour infusion in combination with carboplatin in the treatment of newly diagnosed ovarian cancer patients with advanced disease. Proc.ASCO. 2002:21:213a. abst.848.
24. Guppy A. Nelstrop L. et all. A phase 2 study of seguential carboplatin, paclitaxel and topotecan in patients with previously untreated ovarian cancer. Pros. ASCO 2002, 21: 219a, abst.872.
25. Pfisterer J. Weber B. et all. Paclitaxel/carboplatin vs. paclitaxel/carboplatin followed by topotecan in first–line treatment of advanced ovarian cancer. Proc. ASCO 2005: 23: 456s,abst.5007.
26. Bookman M. GOG 182–ICON 5: 5–arm phase 3 randomized trial of paclitaxel and carboplatin vs combinations with gemcitabine, PEG–liposomal doxorubicin, or topotecan in patients with advanced–stage epithelial ovarian cancer or primary peritoneal carcinoma. ASCO 2006. abst 5002.
27. Gorbounova V. Tophieva S. A phase II study trial of Topotecan and Oxaliplatin in patients with advanced ovarian cancer. ASCO 2005, abst.5017
28. Markman M.: Intraperitoneal chemotherapy in the management of avarian cancer. Ann med 28: 293–296,1996.
29. Vermorken.J.B.Intraperitoneal Chemotherapy in Advanced Ovarian cancer: At last recognition. Educational lectures 17th ICACT 2006.
30. Andreopoulou. E. Et all. Phase I/ pharmacology study of intraperitoneal (IP) 3–5 day topotecan alone and with cisplatin on day 1. ASCO 2005, abst.5045
31. Gore M. Controversies in surveillance Options for patients after initial treatment for Ovarian cancer. Educan.dbok ASCO 2006. pp.335–338.
32. Markman M. Liu P. et all. Phase 3 randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel–based chemotherapy: J Clin Oncol 2003, 21:2460–5.
33. Robertson M. Malpass T et all. Phase 2 study of intraperitoneal topotecan as consolidation chemotherapy in ovarian cancer. Proc.ASCO 2004:22(14s): 466, abst.5077.