string(5) "27159"

  
  The paper gives the data on required and auxiliary diagnosis of cutaneous lymphomas, the classification principles based on the current concepts of the pathomorphology, pathogenesis, and clinical manifestations of non-Hodgkin`s lymphomas, including cutaneous lymphomas. It also presents the current understanding of the degree of malignancy as a combination of clinical and paraclinical characteristics, prognostic criteria, treatments for various types of cutaneous lymphomas and different stages of malignancy.
  
  
  И. Б. Трофимова, доктор мед. наук, доцент кафедры кожных и венерических болезней ММСИ.
   I. B. Trofimova, MD, Associate Professor, Department of Dermatovenerological Diseases, Moscow Medical Stomatological Institute.
  
Лимфомы кожи (ЛК) составляют многочисленную группу заболеваний, попадающих в поле зрения и дерматологов, и онкогематологов. Как и все неходжикинские злокачественные лимфомы (НЗЛ), они повсеместно регистрируются все чаще. Классификация ЛК остается сложной проблемой. Международные рабочие группы по ЛК различают первичные и вторичные Т- и В-лимфомы, условно выделяя три степени злокачественности (СЗ) согласно критериям НЗЛ, содержащимся в опубликованной в 1994 г. Европейско-Американской классификации лимфоидных неоплазм [1]. При ее разработке были учтены своеобразие морфологического субстрата, иммунофенотипа опухолевых клеток, клинической картины.
   Для ЛК характерно присутствие в коже опухолевых лимфоцитов вследствие диссеминирования в нее диагностированной или нераспознанной нодулярной лимфомы (вторичные лимфомы) или при первичном вовлечении кожи на начальных этапах патологического процесса (первичные лимфомы).
   Современные диагностические методы с высокой степенью достоверности позволяют диагностировать ЛК и определить ее место в классификации лимфоидных неоплазм. В начале заболевания следует опираться на характерные клинические проявления (красно-фиолетовые узелки или плотные инфильтрированные бляшки, вероятность внекожных поражений), данные гистологического исследования, которое необходимо часто повторять. Для постановки или подтверждения диагноза ЛК необходимо использовать результаты специальных параклинических исследований.
  Гистологическое исследование является обязательным во всех случаях ЛК. Определяют наличие в коже лимфоцитарного инфильтрата с признаками злокачественности (массивный дезорганизованный с вовлечением придатков, гиподермы, коллагеновых волокон); наличие в инфильтрате неопластических клеток, в частности клеток с церибриформными контурами ядра, характерных для эпидермотропных Т-лимфом, имммунобластов и лимфобластов для лимфом с соответствующим названием; оценивают размер неопластических клеток, что является прогностически важным; учитывают топографию инфильтрата, что позволяет ориентировочно судить о типе лимфомы - В- или Т-нодулярный характер инфильтрата с более или менее глубоким проникновением в гиподерму присущ В-лимфомам, инфильтрат сосочковой дермы со свободной полосовидной зоной непосредственно под эпидермисом - Т-лимфомам, при которых неопластические клетки могут проникать в эпидермис и там группироваться в небольшие скопления (эпидермотропизм). Диагноз нередко бывает затруднителен, когда в инфильтрате реактивного характера встречается крайне мало неопластических клеток; в подобных случаях необходимы другие специальные методы исследования.
   Электронная микроскопия используется прежде всего для выявления при Т-лимфомах клеток Сезари - Лютцнера (клеток с церебриформными ядрами с глубокими множественными инвагинатами), характерных для эпидермотропных Т-ЛК.
   Иммунофенотипирование позволяет определить присутствие молекул на поверхности лимфоцитов инфильтрата методами иммуномаркирования в парафиновых и главным образом замороженных срезах. Иммунофенотипирование позволяет выявить моноклональный и с высокой степенью вероятности (но не обязательно) злокачественный характер инфильтрата В-типа при экспрессии единственного типа легкой цепи иммуноглобулина на поверхности лимфоцитов (монотипия); на поверхности Т-лимфоцитов инфильтрата можно обнаружить такие признаки, как потеря одного или нескольких обще-Т-антигенов (СD4, 8, 7, 5), коэкспрессия нескольких, в принципе взаимоисключающих, антигенов (преимущественно СD4 и СD8), в редких случаях - присутствие при центрофолликулярных лимфомах (в основном вторичного характера) экспрессии BCL-2, экспрессии СD10 при лимфобластных Т-лимфомах. Иногда возможно обнаружение лимфоцитарного характера гистологически анапластического инфильтрата. Для выявления моноклональности Т-инфильтрата начинают использовать определение антител к вариабельным регионам различных цепей Т-рецептора (антител анти-V).

Классифкация первичных лимфом в зависимости от СЗ

СЗ	В-лимфомы	Т-лимфомы
Низкая	Центрофолликулярные: центроцитарно-бластные, центроидные, центробластно-многодольчатые; происходящие из лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей, в отсутствие или при малой выраженности экспрессии BCL-2; иммуноцитомы	Эпидермотропные: грибовидный микоз (ГМ) и его варианты; фолликулярный муциноз, ассоциированный с   ГМ, педжетоидные лимфомы типа Worringer - Kolopp или Ketron - Goodman; синдром Сезари. ЛК Т-типа с   экспрессией СD30- - СD30+: ольшеклеточные,   анапластические, плеоморфные, иммунобластные, нозологическая принадлежность которых пока не ясна
Неопределенная	Иммунобластные, ангиотропные, лимфомы из перифолликулярной зоны мантии, эксцентроцитарные	Плеоморфные с клетками маленького и среднего   размера с наличием лимфотропного вируса человека   типа 1 или без него; ангиоцентрические (в основном   лимфоматоидный гранулематоз), лимфомы СD8+ и др.    Плеоморфные большеклеточные СD30-,   иммунобластные СD30-, лимфобластные
Промежуточная	-
Высокая	-

  

С целью классификации иммунофенотипирование используется для демонстрации Т- или В-характера инфильтрата, детальной характеристики Т-лимфом, разделенных на СD4-, СD8-лимфомы, выделение СDЗ0-лимфом, что прогностически важно при большеклеточных лимфомах.
   Генотипирование является особенно важным при сомнительных Т-инфильтратах, в которых установить моноклональность значительно сложнее, чем в В-инфильтратах; при преобладании определенного клона Т-лимфоцитов (изучение реанжировок генов цепей b и g Т-рецептора). Однако выполнение исследования и интерпретация результатов затруднены из-за различной чувствительности метода, а моноклональность во всех случаях не является синонимом злокачественности.
   Другие методы используются при изучении сомнительных Т-инфильтратов, наиболее сложных для интерпретации: определение количества аномальной ДНК в клетке, выявление цитогенетических аномалий, оценка увеличения соотношения периметр ядра/ядерная поверхность. Эти методы технически сложны, не до конца разработаны, а трактовка получаемых результатов неоднозначна.
   Таким образом, в практике для диагностики ЛК в большинстве случаев достаточно гистологического анализа и стандартного иммунофенотипирования. К генотипированию и методу определения анти-V-антител прибегают в очень трудных случаях, когда ожидаемые результаты могут повлиять на выбор лечения.
  

Классификация ЛК

  Вторичные ЛК, прежде всего ганглионарного происхождения, разделяют в соответствии с рекомендациями Европейско-Американской классификации лимфоидных неоплазм и модифицированной Кильской классификации НЗЛ на три группы злокачественности - низкой, промежуточной и высокой, в зависимости от диффузного или фолликулярного характера инфильтрата и размера клеток.
   Классификация первичных ЛК представлена в таблице, разработка более адаптированных классификаций продолжается.
   Проблема классификации ЛК сложна еще и потому, что определенный тип лимфомы у одного и того же больного может меняться (так, ГМ может трансформироваться в большеклеточную лимфому - СD30⁺ или СD30^-, прогностически неблагоприятную), некоторые ЛК, всегда являющиеся вторичными, в начале своего развития диагностируются как первичные (лимфобластные В-лимфомы, ангиоиммунобластные и др.), не определено нозологическое место бляшечного парапсориаза (является ли он прелимфомой или ЛК низкой СЗ).
   Современный подход к лечению ЛК основан на определении СЗ путем сопоставления клинической и лабораторной выраженности процесса (стадии лимфомы).
   Клиническое исследование включает анализ типа поражений кожи (бляшки, узелки, опухоли, эритродермия), степени распространенности (меньше или больше 10%), определения локализации (в пределах одной анатомичсекой зоны или диссеминированный характер); учитывается наличие/отсутствие зуда, специфических ознобов, похудания, реакции регионарных и других лимфатических узлов, гепатоспленомегалии.
   Параклиническое исследование заключается в проведении биопсии пораженной кожи и лимфатического узла при аденопатии с изучением морфологических, иммуногистохимических, если возможно молекулярных характеристик инфильтрата, биопсии костного мозга, сканирования органов грудной, брюшной полости, малого таза; в крови определяют лейкоцитарную формулу, абсолютное количество лимфоцитов, состав маркеров лимфоцитов (при помощи моноклональных антител), процент клеток Сезари, наличие/отсутствие патологического клона (методами молекулярной биологии), количество b₂-микроглобулина, активность лактатдегидрогеназы, трансминаз, щелочной фосфатазы, наличие/отсутствие HTLV=I и HTLV=II.
   Следует учесть, что классификационная система TNM, принятая в американской литературе [2] (характер и площадь поражений кожи - Т, лимфатических узлов - N, внутренних органов - М), используется теперь только при определении СЗ ГМ и синдрома Сезари.
   При определении СЗ других ЛК Т-типа или В-лимфом согласно классификации нодулярных лимфом выделяют стадии: IE - изолированная лимфома кожи, IIE - с поражением лимфатических узлов по ту же сторону от диафрагмы, IV - с поражением внутренних органов.
   Степень распространенности, скорость появления новых поражений кожи, общая масса кожных опухолей (вычисляется клинически) являются прогностически важными критериями тяжести процесса.
   О терапевтической эффективности при ЛК судят, главным образом, по клиническим критериям, которые коррелируют с биологическими (уровень лактатдегидрогеназы, b₂-микроглобулина, лимфоцитоза, соотношение клеток СD4⁺/СD8⁺ в крови при синдроме Сезари). Клиническая оценка эффективности лечения, кроме случаев полной ремиссии, представляется трудной. Лечение считается эффективным при уменьшении первоначального объема поражений на 25% (учитываются размер, протяженность, степень инфильтрации) в отличие от установок онкологов, которые считают положительным результатом лечения уменьшение массы поражения вдвое [3]. При оценке терапевтической эффективности следует знать, что в случае химиочувствительных опухолей, при очень быстром цикле клеточного удвоения клиническое улучшение может наступить быстро, в течение 2 - 3 нед, даже нескольких дней. Наоборот, при ЛК низкой СЗ, т. е. при крайне длительном времени клеточного удвоения, об эффективности проводимой терапии часто можно судить только через 6 - 8 нед и даже позже.
   Большинство исследователей считают, что на ранних стадиях заболевания следует ограничиться местным лечением: мехлорэтамином, азотистым ипритом, кортикостероидными мазями. На начальных стадиях развития злокачественной пролиферации, при медленном ее прогрессировании используют различные модификаторы иммунного ответа: ретиноиды, тимические гормоны, которые применяют по отдельности, в комбинации друг с другом, в сочетании с мазевой терапией. Благоприятный терапевтический эффект биомодификаторов на начальных стадиях заболевания связывают с переходом части патологически измененных клеток в зрелые Т-хелперы. Фотохимиотерапия (ПУВА-терапия) дает хорошие результаты при ЛК с патологическим инфильтратом в верхней части дермы и оказывается молоэффективной при более глубоком расположении инфильтрата, при поражении лимфатических узлов и внутренних органов. ПУВА-терапию проводят обычно 3 раза в неделю в течение 2 - 3 мес; ее можно сочетать с ретиноидами, которые назначают обычно за 15 дней до ПУВА-терапии, что позволяет уменьшить дозу УФ-излучения и тем самым снизить риск развития эпителиомы. В лечении опухолевых форм широко используются электронтерапия (лечение быстрыми электронами) и фотонтерапия. При этом всегда следует помнить о появлении большой сухости кожи, трещин, усиленного шелушения, отеков с пузырями, о схождении ногтей, старении кожи, радиодерматитах. Радиотерапия неэффективна при экстракожных поражениях.
   При лечении Т-ЛК в качестве монохимиотерапии было использовано около 30 антимитотических препаратов; общий процент клинической ремиссии составил 52 при длительности ремиссии от 1 до 78 мес в зависимости от типа и стадии лимфомы. Наибольший интерес представляет использование метотрексата в ежедневной дозе от 25 до 90 мг [4].
   Многолетний опыт применения российского противоопухолевого препарата проспидина в клинике ЦКВИ Минздрава РФ свидетельствует о его высокой эффективности в качестве монохимиотерапии на начальных этапах ЛК [5].
   Менее эффективным при ЛК является аналог проспидина спиробромин. Препарат применяют внутривенно по 200 - 400 мг ежедневно, 4 - 6 г на курс. При медленном развитии злокачественной лимфопролиферации в коже (лимфоцитарно-пролимфоцитарного характера) в течение длительного времени можно проводить монохимиотерапию дробными дозами циклофосфана (200 мг ежедневно или 400 мг через день) или хлорбутина (10 мг 5 раз в неделю). Доза хлорбутина в 1-ю неделю может быть увеличена до 20 мг в день, во 2-ю составляет 15 мг в день. Добавление преднизолона в дозе 30 - 40 мг в день усиливает противоопухолевое действие препаратов. Курсы лечения повторяют регулярно каждые 5 - 6 мес. Следует отметить увеличение противоопухолевого эффекта при использовании преднизолона в дозе 50 - 60 мг в день в течение 5 - 7 дней ежемесячно в качестве монотерапии или в сочетании с винкристином в дозе 2 мг.
   При лечении ЛК применяют различные схемы полихимиотерапии, позволяющие достичь ремиссии длительностью от 1 до 105 мес в зависимости от типа и стадии лимфомы в 75% случаев. Наиболее часто используются схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), СОР в сочетании с блеомицином или без него. Совсем недавно стали применять полихимиотерапию третьего поколения типа ACVB (доксорубицин, циклофосфамид виндезин, блеомицин и преднизолон).
   Схема СНОР: циклофосфан - 750 мг/м² внутривенно или внутримышечно в 1-й день; доксорубицин (адриабластин) - 50 мг/м² внутривенно в 1-й день; винкристин - 1,4 мг/м² (максимально - 2 мг/м²) внутривенно в 1-й день; преднизолон - 60 - 100 мг/м² внутрь ежедневно с 1-го по 5-й день. Курс повторяют каждые 2 - 3 нед, считая со 2-го дня предыдущего, 3 курса после достижения ремиссии.
   Схема СОР используется в двух вариантах: 1) интермиттирующий вариант: циклофосфан - 400 мг/м² внутримышечно, внутривенно или внутрь ежедневно с 1-го по 5-й день; винкристин - 1,4 мг/м² (не более 2 мг/м²) внутривенно в 1-й день; преднизолон - 60 мг/м² внутрь ежедневно с 1-го по 5-й день, в 6, 7 и 8-й дни соответственно 40, 20 и 10 мг/м². Повторение курса через 3 нед, считая от 1-го дня предыдущего, всего до 6 курсов или 3 курса после достижения ремиссии; 2) непрерывный вариант: циклофосфан - 200 мг/м² внутримышечно, внутривенно или внутрь в 1, 3 и 5-й дни недели в течение 4 - 6 нед; винкристин - 1,4 мг/м² (не более 2 мг/м²) внутривенно в 1, 8, 15, 22 и 29-й дни; преднизолон - 30 мг/м² внутрь ежедневно. Проводят 2 - 3 курса с интервалом 6 - 8 нед.
   Наряду с химиотерапией в лечении ЛК широко используют различные модификаторы биологического ответа: ретиноиды (в том числе как адъюванты с ПУВА-терапией), цитокины, моноклональные анти-Т-антитела, лейкаферез, экстракорпоральную фотохимиотерапию.
   Из цитокинов используют интерфероны, наиболее часто - a-интерфероны в относительно небольших (от 3 000 000 до 10 000 000 МЕ) дозах внутримышечно или подкожно ежедневно или 3 раза в неделю. При таком лечении можно достичь частичной или полной ремиссии на всех стадиях ГМ (редко при синдроме Сезари). Добавление ретиноидов увеличивает процент ремиссий [6].
   Вместе с курсами полихимиотерапии назначают отечественный препарат лейкинферон - комплекс цитокинов первой фазы иммунного ответа (a-интерферон, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли и др.). Лейкинферон назначают по 10 000 МЕ внутримышечно по 2 - 3 раза в неделю; введение препарата прекращают за 1 - 2 дня до окончания курса химиотерапии; при лечении по программе СОР лейкинферон вводят через день [7].
   Интерлейкин-2 используют при быстро прогрессирующих, резистентных к лечению вариантах классического ГМ/синдрома Сезари. Это дает хорошие результаты, однако лечение связано с серьезными побочными явлениями [8].
   Методы использования для лечения ЛК моноклональных анти-Т-антител находятся в стадии разработки.
   Повторные сеансы лейкафереза в настоящее время применяются при гиперлейкоцитарных формах синдрома Сезари.
   Экстракорпоральная фотохимиотерапия (фотоферез) оказалась эффективным методом лечения главным образом при синдроме Сезари. Ее применение позволяет получить полный клинический ответ в 10 - 25% случаев, частичные и полные ремиссии наблюдаются у 70% больных [9].
   Таким образом, при выборе лечения для конкретного больного учитывают анатомо-патологический тип лимфомы (отнесенность к определенной рубрике в существующей классификации ЛК, клинические и параклинические данные - гистологические и иммунофенотипические характеристики биоптата пораженной кожи и дерматопатически измененных лимфатических узлов), клиническую стадию заболевания, возраст, общее состояние пациента, т. е. индивидуальную СЗ данного вида ЛК.
   При ГМ, представляющем собой ЛК относительно низкой СЗ, использование полихимиотерапии может быть максимально отсрочено при медленно протекающем лимфопролиферативном процессе, при наличии немногочисленных бляшек без увеличения регионарных лимфатических узлов. В подобных случаях можно назначать местную химио- и кортикостероидную терапию, модификаторы иммунного (биологического) ответа. Однако особенностью ГМ является возможность его озлокачествления, быстрого диссеминирования с вовлечением многих лимфатичсеких узлов и внутренних органов, а также достаточно раннего превращения в малодифференцированную большеклеточную лимфому. Хотя это значительно чаще наблюдается на опухолевой стадии заболевания, прогноз настораживает, если при эритродермии с самого начала имеет место распространенный процесс, сопровождающийся упорным зудом, увеличением основных групп периферических лимфатических узлов верхней и нижней половины тела, при частых неполных ремиссиях. Полихимиотерапия с адекватной иммунокоррекцией при таких вариантах течения ГМ является лечением выбора.
   Все остальные ЛК, кроме ГМ и синдрома Сезари, встречаются редко, их идентификация и описание начались недавно, методы лечения плохо систематизированы. Лечение основано на принципах, общепринятых в отношении терапии неходжикинских лимфом, в том числе ЛК. При лечении ЛК низкой СЗ с единичными или немногочисленными поражениями кожи местная радиотерапия дает удовлетворительные результаты; при ЛК высокой СЗ, наличии внекожных поражений необходима полихимиотерапия.
   В случае большеклеточных ЛК и ЛК с клетками средней величины прогноз зависит от степени клинической выраженности заболевания (отдельные очаги поражения или распространенные), содержания лактатдегидрогеназы в крови, иммунофенотипа [10]. Средняя продолжительность жизни для больных с плеоморфными Т-лимфомами значительно меньше, чем при центробластно-центроцитарных и центробластных В-лимфомах (соответственно 2,5 года и 12 лет); при диссеминированных формах этот показатель также ниже, чем при локализованных поражениях кожи. При диссеминированном поражении кожи в случае диагностирования Т-типа ЛК больные должны получать интенсивную полихимиотерапию. При единичном очаге или нескольких, локализованных в одной анатомичсекой зоне (в основном это В-лимфомы), можно ограничиться радиотерапией. Исключение составляют анапластические лимфомы СD30⁺, в отношении которых терапевтический подход иной.
   Анапластические Т-лимфомы СD30⁺, относящиеся к большеклеточным Т-лимфомам высокой СЗ, составляют особую анатомо-клиническую группу клинически низкой СЗ [11]. Известно, что возможна спонтанная клиническая ремиссия лимфом СD30⁺; поэтому на первых этапах допустимо клиническое наблюдение без лечения (при отсутствии поражения внутренних органов). При единичных поражениях кожи, локализованных, не подвергающихся обратному развитию, обычно применяют радиотерапию и/или прибегают к хирургическому удалению. В случае множественных очагов без поражения внутренних органов используют ПУВА-терапию и даже местную химиотерапию при тщательном клиническом наблюдении. Если появляются признаки усиления СЗ или присоединяются поражения внутренних органов, обязательна полихимиотерапия.
   Прогноз плеоморфных Т-ЛК из малых клеток такой же, как и при опухолевых формах классического ГМ [12]; терапевтические подходы аналогичны: при единичных поражениях применяют местное лечение и радиотерапию, при дессеминированных - химиотерапию, интерфероны.
   Поиски терапевтических средств контроля за лимфоидной пролиферацией продолжаются. Только совместные усилия дерматологов, патоморфологов, онкогематологов позволят наилучшим образом решить такую сложную проблему, как лечение ЛК.
  

Литература:

  1. Harris N, Jaffe E, Stein H, et al. Blood 1994;84:1361-92.
   2. Bunn PA, Lamberg SJ. Cancer Treat. Rep. 1979;63:725-8.
   3. Противоопухолевая терапия. М.: Медицина, 1993:143-76.
   4. Zackheim H. Seminars in Dermatology 1994;13:203-6.
   5. Каламкарян А. А. Вестн. дерматол. - 1988; 2:4-10.
   6. Dreno B, Claudy A, Meynadier J. Br J Dermatol 1991;125:456-9.
   7. Трофимова И. Б., Самсонов В. А., Кузнецов В. П., Беляев Д. Л. Вестн. дерматол. - 1993;2:4-8.
   8. Marollecu J, Baccard M, Flageul B. Arch Dermatol 1995;131:574-9.
   9. Heald P, Knobler R, Laroche L. Dermatology Clinics 1994;12:443-9.
   10. Joly P, Vasseur E, Esteve E, et al. Br J Dermatol 1995;132:506-12.
   11. Willemze R, Beljaards R. J Am Acad Dermatol 1993;28:973-80.
   12. Friedmann D, Wechsler J, Delfan MH, et al. Arch Dermatol 1995;131:1009-15