string(5) "18753"

Для объяснения столь широкого их использования можно привести ключевые характерные особенности этих препаратов:
– быстрое бактерицидное действие,
– хорошие фармакокинетические характеристики,
– удобство применения и дозирования (для большинства препаратов возможно внутримышечное или внутривенное болюсное введение с интервалом 8–12 часов),
– низкая токсичность и хорошая переносимость (в том числе при применении в максимальных дозах),
– хорошая сочетаемость с другими антибактериальными средствами.
В то же время в последние годы наблюдается тенденция к снижению эффективности цефалоспоринов в результате широкого распространения в медицинских учреждениях госпитальных штаммов микроорганизмов со сниженной чувствительностью или устойчивых к этим антибиотикам. В связи с этим необходимо пересмотреть позиционирование цефалоспориновых антибиотиков при лечении инфекций в стационаре с учетом современных тенденций распространения антибиотикорезистентности.
История открытия цефалоспориновых антибиотиков относится к середине XX века. Открытие цефалоспоринов, как и пенициллина, было делом случая. В 1945 году профессор бактериологии Университета г. Кальяри в Сардинии Джузеппе Бротцу в процессе изучения микробной экологии морской воды залива в месте выброса сточных вод выделил штамм Cephalosporium acremonium. В последующем Д. Бротцу установил, что этот микроорганизм продуцирует вещество, подавляющее различные грамположительные и грамотрицательные бактерии. Более того, инъекции этого вещества больным с тифозной лихорадкой приводили к быстрому улучшению их состояния.
Дальнейшие исследования этого микроорганизма и первые успехи в создании цефалоспоринов были связаны с английскими учеными, среди которых наиболее важная роль принадлежала Newton G.G. и Abraham E.P.
В течение нескольких лет было выделено несколько соединений (цефалоспорин Р, цефалоспорин N и др.), однако тщательное изучение позволило установить, что не они определяют широкий спектр антимикробной активности Cephalosporium acremonium. В 1953 году было выделено вещество, названное цефалоспорином С. При дальнейшем изучении было выявлено, что именно это соединение обладает широким спектром активности, причем наряду с грамположительными кокками также подавлялись некоторые грамотрицательные бактерии. Кроме того, цефалоспорин С сохранял активность в присутствии стафилококковой пенициллиназы. Однако уровень антимикробной активности цефалоспорина С был незначительным, поэтому, по аналогии с пенициллинами, требовалось создание новых полусинтетических соединений. Это стало возможным после выделения в 1962 году в чистом виде химической основы цефалоспориновых антибиотиков – 7–аминоцефалоспорановой кислоты.
В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины принято разделять на поколения. Современная классификация препаратов представлена в таблице 1.
Первые цефалоспорины появились в клинике в начале 60–х годов XX века – сначала цефалоридин, затем цефалотин, цефазолин и ряд пероральных препаратов (цефалексин, цефрадин, цефадроксил, цефаклор). Эти препараты характеризовались высокой активностью преимущественно в отношении грамположительных бактерий (стафилококков, стрептококков, пневмококков). Их активность в отношении грамотрицательных бактерий была ограниченной (в основном E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis), и препараты легко подвергались гидролизу b–лактамазами грамотрицательных бактерий.
С середины 60–х годов в клиниках Европы и Америки было отмечено увеличение частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в связи с чем дальнейший поиск новых препаратов в ряду цефалоспориновых антибиотиков был направлен в сторону создания средств с повышенной активностью в отношении этих микроорганизмов. В результате в 70–е годы в клинической практике появились цефалоспорины II поколения, а в 80–е годы – препараты III поколения.
Цефалоспорины II поколения (цефамандол, цефуроксим) характеризовались повышенной (по сравнению с цефалоспоринами I поколения) активностью в отношении грамотрицательных бактерий (прежде всего, Haemophilus influenzae) и большей стабильностью к b–лактамазам; в то же время эти препараты сохраняли высокую активность в отношении грамположительных бактерий. Ограничением применения препаратов II поколения при госпитальных инфекциях являлась невысокая природная активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P. rettgeri, Klebsiella spp., P.vulgaris) и отсутствие природной чувствительности к ним у неферментирующих микроорганизмов (Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.).
Появление в практике цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефоперазон), обладающих высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, позволило подобрать реальный ключ к решению проблемы возрастающей резистентности госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий, что давало определенные надежды на прогресс в лечении серьезных инфекций в стационаре. Действительно, в 80–е годы XX века большинство госпитальных штаммов микроорганизмов проявляли высокую чувствительность к цефалоспоринам III поколения, что определяло их надежную клиническую эффективность при инфекциях различной локализации.
В конце 80–х годов были созданы препараты IV поколения (цефпиром, цефепим), которые сочетали в себе высокую активность цефалоспоринов I–II поколения в отношении стафилококков и высокую активность цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных бактерий. Важным в практическом отношении является то, что цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях проявляют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к препаратам III поколения.
Сравнительный уровень природной активности и приобретенной резистентности цефалоспоринов представлен в таблице 2.
Чтобы подойти к оценке современного значения цефалоспоринов при лечении инфекций в стационаре, необходимо обсудить сравнительную оценку этих препаратов в отношении наиболее значимых микроорганизмов.
Как уже было отмечено, цефалоспориновые антибиотики обладают широким спектром антимикробной активности. Однако имеются микроорганизмы, в отношении которых цефалоспорины лишены активности. Это прежде всего облигатные и факультативные внутриклеточные микроорганизмы – хламидии, риккетсии, легионеллы, микоплазмы. Истинной природной резистентностью к цефалоспоринам обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует в клеточной оболочке пептидогликан, который является мишенью действия этих препаратов. В отношении хламидий и легионелл цефалоспорины проявляют некоторую активность in vitro, однако в связи с тем, что цефалоспорины не проникают внутрь клеток (где локализуются эти возбудители), клинической активностью они не обладают. Цефалоспориновые антибиотики также не проявляют активность в отношении энтерококков и грамотрицательных анаэробных микроорганизмов – за исключением цефамицинов (цефокситин, цефотетан, цефметазол).
Грамположительные бактерии
Стафилококки. Характеризуются высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам, однако наиболее выраженной антистафилококковой активностью обладают препараты I, II и IV поколений; активность цефалоспоринов III поколения ниже (особенно у цефтазидима и цефоперазона). В соответствии с уровнем природной активности при лечении стафилококковых инфекций предпочтительны препараты I либо II поколения. Исключением являются оральные цефалоспорины III поколения – цефиксим и цефтибутен, которые практически лишены антистафилококковой активности.
Основным механизмом приобретенной резистентности стафилококков к b–лактамным антибиотикам является продукция плазмидных b–лактамаз, разрушающих природные и некоторые полусинтетические пенициллины. Однако цефалоспорины всех поколений устойчивы к этим ферментам (может наблюдаться частичный гидролиз препаратов I поколения). Другой важный механизм резистентности стафилококков связан с модификацией мишени – пенициллинсвязывающих белков. В этом случае наблюдается устойчивость стафилококков к метициллину (оксациллину), а также ко всем цефалоспориновым антибиотикам. Следует отметить, что в отношении некоторых метициллинрезистентных стафилококков некоторые цефалоспорины могут проявлять активность in vitro, оцененную по величине МПК или диаметру зоны подавления роста. Однако клинические исследования показали, что при наличии метициллинрезистентности эффективность цефалоспоринов низкая. В связи с этим при выявлении метициллинрезистентных стафилококков следует считать их устойчивыми ко всем цефалоспоринам.
Стрептококки. Отличаются высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам. От I к IV поколению цефалоспоринов наблюдается некоторое нарастание активности, однако клинического значения это не имеет. Гораздо более важным является проблема приобретенной устойчивости стрептококков к цефалоспоринам. Среди S. pyogenes не обнаружено штаммов, устойчивых к цефалоспоринам. Имеются сообщения о выделении отдельных штаммов стрептококков групп В и Viridans, устойчивых к цефалоспоринам I–III поколений.
В то же время проблема устойчивости пневмококков к цефалоспоринам более глобальная. Частота выделения штаммов пневмококков, устойчивых к пенициллину, в разных странах Европы значительно варьирует и может достигать 60%. Точных данных по нашей стране нет, однако имеются сообщения об уровне резистентности порядка 10%. Важным в клиническом аспекте является то, что устойчивость пневмококков к пенициллину, как правило, сопровождается устойчивостью к цефалоспоринам I и II поколений; цефалоспорины III и IV поколений в большинстве случаев сохраняют активность.
Энтерококки. Цефалоспориновые антибиотики не обладают активностью в отношении E. faecalis. Исключением является препарат IV поколения цефепим, который характеризуется некоторой антиэнтерококковой активностью. Неясно, имеет ли это какое–либо клиническое значение. Возможно, что на фоне применения цефепима риск развития энтерококковой суперинфекции менее выражен по сравнению с другими цефалоспоринами. E. faecium природно устойчив ко всем цефалоспоринам.
Грамотрицательные бактерии
Neisseria spp. (N. meningitidis, N. gonorrhoeae), Moraxella catarrhalis. Обладают высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам. Наиболее высокая активность отмечается у цефалоспоринов III–IV поколения, которые наряду с бензилпенициллином считаются препаратами выбора при этих инфекциях. Продукция b–лактамаз у N. meningitidis встречается крайне редко. В то же время отмечено увеличение частоты штаммов N. gonorrhoeae, продуцирующих плазмидные b–лактамазы широкого спектра, что выдвигает на первое место в лечении гонореи вместо бензилпенициллина цефалоспорины III поколения. Продукция плазмидных b–лактамаз у M. catarrhalis достигает 80–90%, что ограничивает применение цефалоспоринов I поколения; в то же время препараты II–IV поколения сохраняют высокую активность.
Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis. Эти микроорганизмы характеризуются высокой природной чувствительностью к цефалоспориновым антибиотикам; активность нарастает от I к IV поколению цефалоспоринов. В этой группе микроорганизмов редко выявляется продукция хромосомных b–лактамаз класса С или плазмидных b–лактамаз расширенного спектра, разрушающих большинство цефалоспориновых антибиотиков. Основной механизм устойчивости связан с продукцией плазмидных b–лактамаз широкого спектра (у госпитальных штаммов составляет около 50%), гидролизующих цефалоспорины I поколения; остальные препараты стабильны к этим ферментам.
Haemophilus spp. Природной активностью обладают цефалоспорины II, III и IV поколений; к цефалоспоринам I поколения H. influenzae не чувствительна. Устойчивости H. influenzae, к цефалоспоринам II–IV поколений не отмечается. При умеренных инфекциях, вызванных H. influenzae обычно применяются цефалоспорины II поколения, при жизнеопасных инфекциях – цефалоспорины III поколения.
Klebsiella spp, Escherichia coli. Эти микроорганизмы, как правило, устойчивы к цефалоспоринам I поколения. Внебольничные штаммы обычно чувствительны к цефалоспоринам II поколения, госпитальные – как правило, устойчивы. Наибольшей природной активностью в отношении этих микроорганизмов обладают цефалоспорины III–IV поколения. Основной механизм резистентности этих микроорганизмов связан с продукцией b–лактамаз расширенного спектра, гидролизующих цефалоспорины I, II и III, а также частично и препараты IV поколения. Как правило, это характерно для госпитальных штаммов микроорганизмов, в частности, продукция b–лактамаз расширенного спектра у Klebsiella spp., выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии, может отмечаться более чем в 50%. Таким образом, при внебольничных инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, цефалоспорины II–III поколения проявляют высокую активность; при госпитальных инфекциях значение этих препаратов существенно ниже, но прогнозировать их эффективность можно только на основании данных бактериологического мониторинга в стационаре. В то же время цефалоспорин IV поколения цефепим в большинстве случаев сохраняет активность в отношении штаммов–продуцентов b–лактамаз расширенного спектра.
Группа Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Providencia rettgeri. В отношении этих микроорганизмов не активны цефалоспорины I поколения, слабо активны цефалоспорины II поколения, высокую активность проявляют цефалоспорины III–IV поколений. Основной механизм резистентности этих микроорганизмов связан с гиперпродукцией хромосомных b–лактамаз класса С, которые гидролизуют цефалоспорины II–III поколения. Этот механизм устойчивости часто возникает на фоне лечения цефалоспоринами III поколения в результате того, что происходит селекция штаммов–гиперпродуцентов в результате элиминации чувствительных штаммов. В отношении штаммов–гиперпродуцентов сохраняют активность цефалоспорины IV поколения.
Pseudomonas aeruginosa. Обладает природной устойчивостью к цефалоспоринам I–II поколения. Активны некоторые цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон) и цефепим. По уровню природной активности в отношении P. aeruginosa эти препараты располагаются в следующем порядке:
цефтазидим = цефепим > цефоперазон.
Псевдомонады обладают различными механизмами устойчивости к цефалоспоринам (продукция хромосомных b–лактамаз класса С, нарушение проницаемости внешних структур клеточной стенки, активное выведение – эффлюкс). Уровень резистентности P. aeruginosa к антипсевдомонадным цефалоспоринам существенно варьирует в разных стационарах, однако обычно ниже, чем к ингибитор–защищенным пенициллинам, ципрофлоксацину, имипенему. Антипсевдомонадные цефалоспорины в настоящее время рассматриваются, как препараты выбора стартовой эмпирической терапии псевдомонадных инфекций в стационаре.
Acinetobacter spp. Характеризуется низкой природной чувствительностью к цефалоспориновым антибиотикам III–IV поколения (к цефалоспоринам I–II поколения микроорганизм природно устойчив). Препаратом выбора является цефоперазон/сульбактам (за счет собственной активности сульбактама), в некоторых случаях активность проявляют цефтазидим и цефоперазон.
Анаэробные микроорганизмы
Грамположительные анаэробные кокки (пептококки, пептострептококки) и Clostridium spp. (за исключением C. difficile) проявляют высокую чувствительность к цефалоспоринам. Bacteroides fragilis и другие микроорганизмы этой группы устойчивы к цефалоспориновым антибиотикам за счет продукции хромосомных b–лактамаз класса А. В этой связи при лечении смешанных аэробно–анаэробных инфекций (интраабдоминальные, кожи и мягких тканей) цефалоспорины (за исключением цефоперазон/сульбактама) следует сочетать с антианаэробными антибиотиками (линкозамиды или метронидазол). Цефамициновые антибиотики (цефотетан, цефокситин, цефметазол), которые также относят к цефалоспоринам II поколения, благодаря устойчивости к гидролизу хромосомными b–лактамазами обладают клинически значимой антианаэробной активностью, поэтому при смешанных инфекциях могут применяться в режиме монотерапии. Однако в последние годы отмечено увеличение резистентности микроорганизмов группы B. fragilis к этим препаратам.
Клиническое применение
цефалоспориновых антибиотиков
Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время широко применяются в стационаре при бактериальных инфекциях практически любой локализации. Причем при многих заболеваний они входят в схемы терапии в качестве средств первого ряда (табл. 3).
Инфекции дыхательных путей
У госпитализированных больных с нетяжелой внебольничной пневмонией препаратами выбора (наряду с аминопенициллинами) являются цефалоспорин II поколения цефуроксим, а при тяжелом течении заболевания – цефалоспорины III поколения (цефтриаксон или цефотаксим) в комбинации с макролидным антибиотиком. Применение при внебольничной пневмонии цефалоспоринов I поколения или оральных цефалоспоринов III поколения не оправдано из–за низкой активности первых против H. influenzae, а последних – против S. pneumoniae. Из парентеральных цефалоспоринов III поколения оптимальными являются препараты подгруппы А (цефтриаксон, цефотаксим), обладающие более выраженной активностью в отношении S. pneumoniae по сравнению с цефтазидимом или цефоперазоном. При осложненной пневмонии (абсцесс, эмпиема) возможно применение любого цефалоспорина III–IV поколения, однако обязательно в сочетании с линкомицином или клиндамицином, так как следует учитывать возможное этиологическое значение анаэробов.
При нозокомиальной пневмонии, возникшей в отделениях общего профиля, в качестве средств эмпирической терапии целесообразно назначение цефалоспоринов III поколения без антипсевдомонадной активности (цефтриаксон, цефотаксим), а при риске резистентных микроорганизмов (предшествующие антибиотики) – цефепима. При нозокомиальной пневмонии, возникшей при проведении ИВЛ, оптимальны антипсевдомонадные цефалоспорины III–IV поколения – цефтазидим, цефоперазон или цефепим.
У больных с обострением хронического бронхита целесообразно назначение цефуроксима (высокая активность в отношении H. influenzae, S. pneumoniae), при тяжелом течении обострения (особенно у больных пожилого возраста) – парентеральных цефалоспоринов III поколения. У больных с бронхоэктазами следует выбрать препарат с антипсевдомонадной активностью – цефтазидим, цефоперазон или цефепим.
Инфекции мочевыводящих путей
При острых неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, в этиологии которых доминирует E. coli, высокая эффективность показана при применении цефалоспоринов II поколения, в частности, цефуроксима или перорального цефуроксим аксетила. У больных с нозокомиальными инфекциями мочевыводящих путей, при которых помимо E. coli возрастает значение других бактерий семейства Enterobacteriaceae, целесообразно применение цефалоспоринов III поколения, причем при нетяжелом течении заболевания возможно назначение пероральных препаратов этой группы.
Хирургические инфекции
В большинстве схем начальной эмпирической терапии абдоминальных и послеоперационных раневых инфекций цефалоспорины III поколения обычно рассматриваются, как средства выбора. При этих заболеваниях, однако, их целесообразно сочетать с антианаэробными средствами – линкомицином, клиндамицином или метронидазолом. При вторичном гнойном перитоните возможно назначение препаратов подгруппы А (цефтриаксон или цефотаксим); при послеоперационном перитоните, а также у больных, получавших антибиотики, возрастает риск инфекций, вызванных P. aeruginosa, поэтому в этих случаях оправдано назначение препаратов с антипсевдомонадной активностью – цефтазидима, цефоперазона или цефепима.
Цефалоспорины I и II поколения, прежде всего цефазолин и цефуроксим, являются базовыми средствами для интраоперационной антибиотикопрофилактики послеоперационной раневой инфекции.
Гинекологические инфекции
При воспалительных заболеваниях органов малого таза (эндометрит, сальпингит, тубо–овариальный абсцесс) в качестве средств начальной эмпирической терапии обычно применяются ингибитор–защищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) или цефтриаксон/цефотаксим в сочетании с метронидазолом. При лечении послеродового эндометрита препаратами выбора являются цефалоспорины III или IV поколения.
Менингит
При гнойном менингите стандартной схемой антибактериальной терапии является применение бензилпенициллина. В последние годы, в связи с увеличением частоты штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, в схемах эмпирической терапии представляется целесообразной замена бензилпенициллина на цефтриаксон (4 г в сутки) или цефотаксим (12–16 г в сутки). При менингите, возникшем после нейрохирургических операций, ввиду возрастающего риска инфицирования P. aeruginosa, оправдано назначение цефтазидима или цефепима.
Переносимость цефалоспориновых антибиотиков
Цефалоспорины характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении цефалоспоринов являются аллергические реакции (2–3%), хотя их частота существенно меньше по сравнению с пенициллинами. Следует помнить, что примерно у 10% больных с гиперчувствительностью к пенициллину возникают перекрестные реакции к цефалоспоринам.
Из других нежелательных реакций следует отметить местную болезненность при внутримышечном введении цефалоспоринов; флебиты при внутривенном введении наблюдаются редко (менее 1%).
Реакции со стороны желудочно–кишечного тракта наблюдаются редко (около 2%), чаще при применении оральных препаратов. Парентеральные цефалоспорины, экскретирующиеся с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), в большей степени вызывают диарею. Следует помнить, что при применении цефалоспоринов, как и других антибиотиков, возможно развитие тяжелой антибиотик–ассоциированной диареи, вызванной Clostridium difficile, и псевдомембранозного колита, однако частота этого осложнения невысока (менее 1%).
При применении ранних цефалоспоринов I поколения (цефалоридин) были описаны нефротоксические эффекты, особенно при сочетании с аминогликозидами. Современные препараты цефалоспоринов лишены нефротоксических свойств.
Для некоторых цефалоспоринов, имеющих в своей структуре метилтиотетразольную группу в 3 позиции (цефамандол, цефметазол, цефоперазон, цефотетан), характерны специфические нежелательные реакции:
– дисульфирам–подобные реакции при приеме алкоголя;
– геморрагический синдром в результате нарушения синтеза протромбина и нарушения всасывания витамина К в кишечнике.
Клиническое значение геморрагического синдрома на фоне применения этих цефалоспоринов невелико, однако риск возможен у больных с почечной или печеночной недостаточностью, в связи с чем в этих случаях следует контролировать протромбиновое время.
Цефалоспориновые антибиотики не обладают тератогенными или эмбриотоксическими свойствами, поэтому при необходимости могут применяться у беременных женщин.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что цефалоспориновые антибиотики являются высокоэффективными и безопасными препаратами при лечении различных бактериальных инфекций. Несмотря на длительное применение и снижение к ним чувствительности некоторых микроорганизмов, цефалоспорины, особенно препараты III и IV поколений сохраняют в настоящее время важное значение при лечении инфекций в стационаре.