string(5) "28153"

По химическому строению АК можно разделить на 3 группы:
– производные фенилалкиламина (верапамил);
– производные дигидропиридина (нифедипин, фелодипин, амлодипин, лацидипин);
– производные бензодиазепина (дилтиазем).
Препараты, относящиеся к разным группам, отличаются по выраженности их действия на сердце и на периферические сосуды. Так, дигидропиридиновые АК действуют в большей степени на сосуды, и поэтому они обладают более выраженным гипотензивным действием, и практически не влияют на проводимость сердца и на его сократительную функцию. Верапамил имеет большую тропность к кальциевым каналам сердца, в связи с чем он уменьшает силу и частоту сердечных сокращений, ухудшает АВ–проводимость, и в меньшей степени действует на сосуды, поэтому его гипотензивный эффект выражен меньше, чем у дигидропиридиновых АК. Дилтиазем действует на сердце и сосуды в равной мере. Поскольку верапамил и дилтиазем обладают определенным сходством между собой, их условно объединяют в подгруппу недигидропиридиновых АК.
В пределах каждой группы АК выделяют препараты короткого действия и пролонгированные препараты (табл. 1).
Недостатком АК короткого действия являются в первую очередь значительные колебания концентрации препарата в плазме, имеющей подъемы и спады. Это проявляется неравномерностью вазодилатирующего эффекта короткодействующего АК в течение суток и, как следствие, суточными колебаниями АД. Особенно важным этот недостаток оказался для короткодействующих дигидропиридиновых АК (нифедипина). При приеме короткодействующего нифедипина быстро повышается плазменная концентрация препарата, выраженная вазодилатация сопровождается рефлекторным повышением симпатического тонуса, что приводит к тахикардии и, как след­ствие этого – к усугублению ишемии миокарда. По–ви­димому, именно этим объясняется неблагоприятное влияние короткодействующих дигидропиридиновых АК (нифедипина) на прогноз пациентов с инфарктом миокарда и с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [1]. При применении короткодействующих АК также увеличивается выраженность побочных эффектов (головная боль, приливы, тахикардия – для дигидропиридиновых АК), ухудшается переносимость лечения. Необходимость многократного приема препаратов в течение суток затрудняет систематическое соблюдение врачебных рекомендаций. Все это в совокупности может приводить к достаточно частому отказу больных от лечения короткодействующими АК. В качестве альтернативы для короткодействующих АК появились препараты нового поколения – пролонгированные АК, действующие 12–24 часа и требующие одно– или двукратного приема в сутки (табл. 2). Этого удалось достичь двумя путями:
– за счет синтеза принципиально новых производных дигидропиридина (амлодипин, фелодипин, лацидипин), обладающих более длительным периодом полувыведения;
– за счет появления новых лекарственных форм прежних препаратов (нифедипина, верапамила, дилтиазема) с замедленным высвобождением (retard, SR – slow–release, ER) или GITS (гастроинтестинальная терапевтическая система).
Лечение АК хорошо переносится больными. Из значимых побочных эффектов следует отметить появление отеков лодыжек и нижней части голеней (чаще у пациентов с имеющейся патологией вен нижних конечностей). Выраженность периферических отеков уменьшается при комбинации АК с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ?–адрено­бло­ка­то­рами (БАБ). При приеме дигидропиридиновых АК мо­жет появиться тахикардия, чувство жара и покраснение лица и верхней части плечевого пояса, головная боль (бо­лее выраженные у короткодействующих АК). Для не­дигидропиридиновых АК (верапамил, в меньшей степени – дилтиазем) возможны связанные с отрицательными ино–, хроно– и дромотропными эффектами усиление сердечной недостаточности, брадикардия, нарушение атрио–вентрикулярной проводимости. Возможно появление запора (чаще у пожилых больных при приеме верапамила) [2].
Для длительного лечения следует применять пролонгированные АК (фелодипин, амлодипин, лацидипин, или ретардные формы короткодействующих АК – нифедипин GITS, верапамил SR, дилтиазем SR). В настоящее время широко применяются и достаточно хорошо изучены с позиций доказательной медицины пролонгированные дигидропиридиновые АК – фелодипин и др. Важной особенностью этих препаратов (с точки зрения клинического применения) является большая продолжительность действия, позволяющая назначать их 1 раз в сутки. При развитии гипотензивного действия этих препаратов практически не происходит изменения ЧСС. Данные пре­параты не оказывают отрицательного инотропного эф­фекта и не влияют на функцию синусового и АВ–уз­лов. Лечение пролонгированными дигидропиридиновыми АК хорошо переносится больными, что делает их привлека­тель­ными для широкого использования в клинической практике.
Антагонисты кальция в лечении
артериальной гипертонии
В настоящее время АК являются одним из основных классов лекарственных препаратов, которые могут использоваться для начальной терапии артериальной гипертонии (АГ). По данным сравнительных исследо­ва­ний (ALLHAT, VALUE), пролонгированные АК продемонстрировали гипотензивный эффект, равный антигипертензивной активности ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА), диуретиков и ?–адре­ноблокаторов [3,4]. Максимальное снижение АД при приеме АК отмечается при низкорениновой, объемзависимой АГ. АК в сравнении с гипотензивными препаратами других классов (иАПФ, диуретиками и ?–адре­но­блокаторами) не только обладают равным гипотензивным эффектом, но и в одинаковой степени снижают частоту «больших сердечно–сосудистых осложнений» – инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сердечно–сосудистой смертности [5]. Гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) является независимым фактором риска при АГ. АК уменьшают гипертрофию ЛЖ, улуч­шают его диастолическую функцию, особенно у па­циентов с АГ и ИБС [6]. Важным аспектом органопротективного действия АК является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (снижается жесткость сосудистой стенки, улучшается эндотелий–зависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO) [7,8].
Важным свойством АК является их метаболическая нейтральность: даже при длительном лечении не изменяется уровень липидов, инсулинорезистентность, толерантность к глюкозе, уровень мочевой кислоты. Поэтому АК выходят на первое место в лечении АГ у па­циентов с нарушением этих видов обмена (сахарный диабет, дислипидемия, подагра). При АГ часто наблюдается снижение физической работоспособности, что ухудшает качество жизни пациентов. В клинических ис­следованиях было продемонстрировано, что при применении пролонгированных дигидропиридиновых АК улучшается переносимость физических нагрузок вследствие снижения АД, уменьшения периферического со­судистого сопротивления и частоты сердечных сокращений (ЧСС), уменьшения потребности миокарда в кислороде при физической работе [9,10]. Таким образом, пролонгированные дигидропиридиновые АК ра­цио­нально использовать в начальной терапии АГ у мо­лодых физически активных пациентов, поскольку улучшение физической работоспособности и повышение качества жизни, удобство приема препаратов (однократно в сут­ки), малое число побочных эффектов и хорошая пе­ре­но­симость гипотензивной терапии обеспечивают приверженность больных к длительному лечению АГ.
При лечении АГ перед практическим врачом всегда встает проблема выбора наиболее подходящего для каж­дого конкретного пациента гипотензивного препарата. При выборе гипотензивной терапии необходимо учитывать фармакодинамические и фармакокинетические особенности препаратов, а также их преимущества или недостатки в тех или иных клинических ситуациях. В соответствии с Национальными рекомендациями по ле­чению АГ (2004 г.), а также рекомендациями ЕОАГ/ЕОК (2007 г.) общие показания для назначения АК у пациентов с АГ представлены в таблице 3 [11,12].
Особо следует отметить высокую активность пролонгированных дигидропиридиновых АК при лечении АГ у пожилых больных. У пациентов пожилого возраста АГ характеризуется низкой активностью ренина плазмы, снижением растяжимости стенки артерий и повышением общего периферического сопротивления сосудов. Самой частой формой АГ в пожилом возрасте является изолированная систолическая АГ. Для начальной терапии систолической АГ у пожилых пациентов показаны дигидропиридиновые АК, диуретики, иАПФ или АРА. Важно, что гипотензивный эффект при приеме этих препаратов не сопровождается у пожилых пациентов снижением кровотока в органах–мишенях (сердце, мозг, поч­ки) [13]. Доказано, что у пожилых больных с АГ ра­цио­нальная гипотензивная терапия предотвращает развитие и прогрессирование деменции, которая значительно ограничивает их возможности к самообслуживанию и увеличивает расходы на лечение и затраты по уходу [14].
Особый подход требуется при лечении АГ у больных сахарным диабетом (СД), так как у них особенно велик риск сердечно–сосудистых осложнений. При сочетании АГ и СД оптимальный гипотензивный препарат должен не только обеспечивать достижение целевых значений АД, но и обладать выраженными органопротективными свойствами и быть метаболически нейтральным. Про­лон­гированные дигидропиридиновые АК (фелодипин, амлодипин и др.), наряду с иАПФ и АРА, являются препаратами выбора при лечении АГ у пациентов с СД, так как они не только эффективно снижают АД, но и обладают выраженными органопротективными свойствами, в том числе оказывают и нефропротективный эф­фект (уменьшают выраженность микроальбуминурии, замедляют прогрессирование диабетической не­фро­патии), а также являются метаболически нейтральными. У большинства пациентов с АГ и СД целевого уровня АД удается достичь только при использовании комбинации гипотензивных препаратов. Наиболее ра­циональными в этой клинической ситуации являются комбинации АК с иАПФ или АРА [11,12]. В настоящее время убедительно показано (ASCOT–BPLA), что применение для лечения АГ препаратов с благоприятными ме­та­болическими эффектами или метаболически нейтральных (АК) снижает риск развития СД на 30% по сравнению с другими гипотензивными препаратами (тиа­зидные диуретики, ?–адреноблокаторы) [15]. Результаты этих исследований нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по лечению АГ [12]. Так, при лечении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) рекомендуется использовать препараты с благоприятным метаболическим профилем (например, пролонгированные АК, иАПФ или АРА).
По данным многочисленных исследований, более чем у 50% пациентов с АГ целевого уровня АД удается достичь только при использовании комбинированной гипотензивной терапии. Установлено, что применение комбинации гипотензивных препаратов в низких дозах способствует повышению эффективности лечения и снижению частоты возникновения побочных эффектов [16]. В настоящее время признаны рациональными и широко используются следующие комбинации гипотензивных препаратов, в которых в качестве базового препарата используются пролонгированные дигидропиридиновые АК: АК и ингибитор АПФ, АК и антагонист ре­цеп­торов к ангиотензину II, АК и ?–адре­но­блокатор [11]. Комбинация АК и иАПФ (или АРА) показала высокую гипотензивную эффективность и органопротективные свойства. Так, в исследовании HOT комбинированная терапия фелодипином и ингибитором АПФ или БАБ позволила достичь целевых значений АД более чем у 70% больных [17]. В исследовании ASCOT комбинация дигидропиридинового АК (амлодипина) и иАПФ (периндоприла) не только эффективно снизила АД до целевого уровня, но и уменьшила частоту сердечно–со­су­ди­стой смертности на 24%, инфаркта миокарда на 13%, ин­сульта – на 23%; достоверно реже [по сравнению с комбинированной терапией БАБ и тиазидным диуретиком (ТД)] регистрировались новые случаи сахарного диабета (на 30%) [15]. Комбинация АК и АРА оказывает выраженный гипотензивный эффект, сопоставимый с гипотензивным действием комбинированной терапии БАБ и ТД. Комбини­ро­ван­ная терапия АК и АРА оказывает нефропротективное действие у больных СД. Гипо­тен­зивное лечение этими препаратами является метаболически нейтральным (не нарушает показатели липидного и углеводного обмена) [18].
Высокоэффективной является комбинация дигидропиридиновых АК и БАБ: потенцирование гипотензивного эффекта достигается за счет противодействия со стороны БАБ активации симпато–адреналовой сис­те­мы, возникающей в ответ на лечение АК. Входящие в состав этой комбинации препараты также взаимно ослабляют побочные эффекты друг друга. Данная комбинация особенно показана больным АГ и ИБС.
Таким образом, пролонгированные дигидропиридиновые АК отвечают всем требованиям, которые предъявляются к современным гипотензивным средствам: они эффективно снижают АД, не оказывают серьезных побочных эффектов и хорошо переносятся больными, удобны для приема (однократно в сутки), являются метаболически нейтральными. Особенно важны органопротективные свойства этих препаратов, их положительное влияние на прогноз пациентов, снижение риска сердечно–сосудистой смертности, ин­фаркта миокарда и инсульта.
Антагонисты кальция в лечении ИБС
Основными целями лечения ИБС (стабильной сте­но­кардии) являются: уменьшение частоты приступов сте­нокардии и повышение переносимости физической нагрузки, улучшение качества жизни, снижение смертности, уменьшение риска инфаркта миокарда. Для лечения ИБС следует использовать только пролонгированные АК (как дигидропиридиновые, так и недигидропиридиновые). Многочисленные клинические исследования показали, что АК (дилтиазем SR, фелодипин, амлодипин и др.) снижают частоту и продолжительность эпизодов ишемии миокарда и приступов стенокардии, увеличивают переносимость физических нагрузок, т.е. оказывают выраженный антиангинальный (антиишемический) эффект [19]. Антиангинальный эффект АК обусловлен их способностью, с одной стороны, уменьшать потребность миокарда в кислороде за счет снижения АД, а также силы и частоты сердечных сокращений (только для недигидропиридиновых АК). С другой стороны, АК увеличивают коронарный кровоток за счет снижения коронарного сопротивления и устранения спазма коронарных артерий, улучшения коллатерального кровотока. АК улучшают диастолическую функцию миокарда у больных ИБС и АГ как за счет уменьшения зон дискинезии (из–за антиишемического действия), так и за счет снижения постнагрузки (из–за снижения АД). Особенно показаны АК пациентам с вазоспастической (вариантной) стенокардией [20].
Очень важны при лечении пациентов с ИБС анти­склеротические (антиатерогенные) свойства АК. АК стабилизируют клеточные мембраны, препятствуя проникновению свободного холестерина в стенку сосуда. АК, блокируя кальциевые каналы тромбоцитов, уменьшают их агрегацию. Антиатерогенное действие этой группы препаратов обеспечивается также их антипролиферативными (уменьшают пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, снижают высвобождение факторов роста и синтез коллагена) и антиоксидантными свойствами (уменьшают продукцию супероксида и перекисное окисление липидов). Антисклеротический эффект АК подтвержден многочисленными клиническими ис­сле­дованиями. Так, в исследовании PREVENT лечение АГ амлодипином у больных с ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза привело к уменьшению толщины интимы сонных артерий [21].
В настоящее время АК считаются препаратами второго ряда у больных стенокардией напряжения (после ?–адреноблокаторов). При монотерапии пролонгированные АК оказывают антиангинальный эффект, сопоставимый с ?–адреноблокаторами. Однако важнейшим преимуществом ?–адреноблокаторов, которое ставит именно эту группу препаратов на первое место при стабильной стенокардии напряжения, является их способность улучшать прогноз пациентов, снижая смертность, особенно у больных после инфаркта миокарда. АК следует назначать больным со стабильной стенокардией напряжения в тех случаях, когда ?–адреноблокаторы противопоказаны (бронхиальная астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), заболевания периферических артерий – облитерирующий эндартериит, перемежающаяся хромота, синдром Рейно). В этой ситуации наиболее рациональным будет лечение пролонгированными недигидропиридиновыми АК. При наличии у больного АВ–блокады II–III степени, синдрома слабости синусового узла для лечения стенокардии рационально использовать пролонгированные дигидропиридиновые АК.
Для лечения пациентов со стабильной стенокардией напряжения можно использовать как дигидопиридиновые (фелодипин и др.), так и недигидропиридиновые АК (верапамил и дилтиазем). Дигидропиридиновые АК имеют преимущества в ситуациях, когда есть противопоказания к ?–адреноблокаторам: при синусовой брадикардии (ЧСС<60 в мин.), синдроме слабости синусового узла (СССУ), АВ–блокадах II–III степени.
У части пациентов для эффективного лечения стенокардии необходимо использовать комбинированную антиангинальную терапию. Рациональной является комбинация БАБ и дигидропиридинового АК, при этом наблюдается даже усиление эффекта каждого из препаратов. При совместном применении дигидропиридиновых АК и БАБ препараты взаимно уменьшают побочные эффекты друг друга, связанные с их влиянием на сино­атриальный и АВ–узлы. [22]. Напротив, комбинация БАБ и недигидропиридинового АК нежелательна из–за потенцирования отрицательных ино–, хроно– и дромотропного эффектов этих препаратов (с развитием в ряде случаев выраженной брадиаритмии). При комбинации недигидропиридиновых АК с нитратами верапамил (или дилтиазем) препятствует развитию тахикардии, вызванной нитратами. Комбинация дигидропиридиновых АК с нитратами может привести к потенцированию побочных действий (тахикардия, головная боль).
Таким образом, пролонгированные АК применяются у больных ИБС (стабильной стенокардией) для профилактики ангинозных приступов, при вазоспастической стенокардии и безболевой ишемии миокарда как в виде монотерапии (обычно при противопоказаниях к БАБ), так и в комбинации с БАБ.
Антагонисты кальция в лечении
хронического легочного сердца
Хроническое легочное сердце формируется в течение длительного времени при ХОБЛ, кифосколиозе, ожирении, рецидивирующей тромбоэмболии легочной артерии, первичной легочной гипертензии. Лечение хронического легочного сердца направлено в первую очередь на уменьшение легочной гипертензии, а при его декомпенсации к лечению присоединяются препараты для лечения сердечной недостаточности. Диги­дро­пиридиновые АК являются препаратами первого ряда в лечении хронического легочного сердца. Это свя­зано с их способностью снижать сопротивление ле­гоч­ных сосудов и уменьшать давление в легочной артерии [23]. По данным клинических исследований, амлодипин и фелодипин при использовании в эквивалентных дозах в равной мере снижали давление в легочной артерии [24]. Для лечения хронического легочного сердца используются максимально переносимые дозы дигидропиридиновых АК. По этой причине предпочтительнее использование пролонгированных АК, что по­зво­лит уменьшить выраженность таких побочных реакций, как тахикардия, системная гипотония, покраснение ли­ца, отеки ног.
Дозу АК следует титровать, начиная лечение с небольшой дозировки, постепенно увеличивая ее до максимально переносимой. Дозу АК следует подбирать, учитывая давление в легочной артерии, измеренное при ЭхоКГ–исследовании или при катетеризации правых отделов сердца [23].
У пациентов с тяжелой правожелудочковой недостаточностью терапия АК обычно недостаточно эффективна, чаще проявляется побочное действие препаратов. Клинический эффект от АК при легочном сердце примерно только в 25% случаев заметен в начале лечения, у большинства пациентов клиническое улучшение появляется через 3–4 недели, однако только треть больных отвечает на терапию АК [25]. Показано, что снижение давления в легочной артерии у пациентов с хроническим легочным сердцем на фоне терапии АК улучшает прогноз этих больных [26].
В настоящее время современные пролонгированные антагонисты кальция широко используются в клинической практике. Применение этих препаратов показано при артериальной гипертонии, особенно у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, заболеваниями периферических артерий, ХОБЛ и бронхиальной астмой (особенно при хроническом легочном сердце), ИБС (стабильной стенокардией напряжения, если противопоказаны БАБ), у больных пожилого возраста с сис­то­лической АГ. При лечении АГ важна способность АК не только эффективно снижать АД, но и улучшать прогноз пациентов, снижая сердечно–сосудистую смертность, риск инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Малое число побочных эффектов при лечении пролонгированными дигидропиридиновыми АК и хорошая переносимость терапии, а также метаболическая нейтральность этих препаратов ставят их в число препаратов выбора в лечении больных АГ.

Литература
1. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T. et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA. 1995; 274: 620–625.
2. Opie L.H., Yusuf S., Kubler W. Current status of safety end efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular disease: a critical analysis based on 100 studies. Prog. Cardiovasc. Dis. 2000; 43: 171–196.
3. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–2997.
4. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet. 2004; 363 (9426): 2022–2023.
5. Чазов Е.И., Чазова И.Е. (под ред.). Руководство по артериальной гипертонии. Медиа Медика 2005; 734 стр.
6. Dalhof B., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am. J. Hypertens. 1992; 5: 95–110.
7. Schiffrin B., Pu Q., Park J.B. Effect of amlodipine compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients. Am. J. Hypertens. 2002; 15(2 Pt 1): 105–110.
8. Zhang X., Kichuk M.R., Mital S. et al. Amlodipine promotes kinin–mediated nitric oxide production in coronary microvessels of falling human hearts. Am. J. Cardiol. 1999; 84: 27L–33L.
9. Lund–Johansen P. Exercise and antihypertensive therapy. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 98a–107a.
10. Blood pressure Lowering treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other bloodpressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. 2000; 355: 1955–1964.
11. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». 2004.
12. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2007; 25: 1105–1187.
13. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. Систолическая артериальная гипертония у пожилых. Русский медицинский журнал. 1997; 5(20): 28–36.
14. Преображенский Д.В., Стеценко Т.М., Колпакова Е.В. и др. Артериальная гипертензия у лиц пожилого возраста: распространенность, особенности патогенеза и лечения. Consilium medicum. 2005; 7(12).
15. Sever P.S., Dahlof B., Poulter NR, et al. for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicenter randomized controlled trial. Lancet. 2005; September 4.
16. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ. 2003; 326: 1427–1443.
17. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755–1762.
18. Hasebe N. Controlled–release nifedipine and candesartan low–dose combination therapy in patients with essential hypertension: the NICE Combi (Nifedipine and Candesartan Combination) Study. J. Hypertension. 2005; 23(2): 445–453.
19. Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М.: Практика, 2006. 1648 с.
20. Ольбинская Л. И., Морозова Т. Е.. Современные аспекты фармакотерапии ишемической болезни сердца. Лечащий врач. 2003; № 6: 14–19.
21. Pitt B. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigaters. Circulation. 2000; 102(13): 1503–1510.
22. Deanfeald J.E., Detry J.M., Sellier P. et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery disease: effect of drug regime and irregular dosing in the CAPE II trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40 (5): 917–925.
23. Чазова И.Е. Современные подходы к лечению легочного сердца. Русский медицинский журнал. 2000; 8 (2): 83–86.
24. Sajkov D., Wang T., Frith P.A. et al. A comparison of two long–acting vasoselective calcium antagonists in pulmonary hypertension secondary to COPD. Chest. 1997; 111(6):1622–1630.
25. Fisnman A.P. Pulmonary hypertension – beyond vasodilator therapy. The New Eng. J. Med. 1998; 5: 338.
26. Rich S., Kaufmann E., Levy P.S. The effect of high doses of calcium channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl. J. Med. 1992; 327: 76–81.