string(5) "18877"

Тем не менее основная доказательная база применения ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы накоплена в ходе кардиологических исследований, и главным критерием назначения статинов остается профилактика сердечно–сосудистых заболеваний и осложнений. В последние годы в этой области растет интерес исследователей к малоизученным пока антиаритмическим свойствам статинов и влиянию этих препаратов на сократительную функцию миокарда.
Объем данной публикации не позволяет детально обсудить возможные патогенетические механизмы влияния статинов на внутрисердечную проводимость и сократимость миокарда, поэтому ограничимся кратким обзором фактических данных.
Действие статинов
при сердечной недостаточности
Сердечная недостаточность – сложный и многофакторный синдром, исход самых разных заболеваний [1]. Поэтому оценка действия любого препарата на симптомы и прогноз при этом состоянии является весьма непростой задачей. К настоящему времени большинство данных о влиянии статинов на прогноз сердечной недостаточности получено в ходе ретроспективного анализа результатов их назначения в постинфарктном периоде, а также при гиполипидемической терапии пациентов с ИБС. В 1997 г., анализируя данные крупного рандомизированного исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), J. Kjekshus и соавт. сообщили о способности симвастатина снижать частоту развития сердечной недостаточности у лиц с ИБС [2]. В 2002 г. W.S. Aronow и соавт. подтвердили снижение риска развития сердечной недостаточности у пожилых лиц с постинфарктным кардиосклерозом, принимающих статины [3]. Назначение ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы в первые сутки острого коронарного синдрома значительно улучшает клинический прогноз по сравнению с началом их приема в более поздние сроки. Безусловно, одним из ведущих механизмов улучшения прогноза статинами у лиц с ИБС, в том числе и в отношении сердечной недостаточности, следует признать снижение частоты повторных инфарктов миокарда. Ретроспективный анализ материалов исследования OPTIMAAL служит веским тому подтверждением (табл. 2).
Однако терапия статинами оказалась эффективной в отношении сердечной недостаточности не только ишемического генеза [21]. В 2004 г. T. Horwich и соавт. сообщили о когортном исследовании, включавшем 551 пациента с сердечной недостаточностью со средней левожелудочковой фракцией выброса 25±7% [4]. Статины получали 45% пациентов (73% пациентов с ИБС и 22% пациентов без ИБС). Группа получавших статины была старше (57 против 48 лет), у них чаще встречался сахарный диабет (33% против 16%) и артериальная гипертония (64% против 43%) по сравнению с контрольной группой. Исходные левожелудочковая фракция выброса и уровень холестерина в группах были равными. Прием статинов позволил снизить потребность в трансплантации сердца как у пациентов с ИБС, так и среди пациентов с неишемической этиологией сердечной недостаточности. Многофакторный анализ подтвердил независимую важность приема статинов, как предиктора повышения выживаемости при сердечной недостаточности.
В 2004 г. K. Node и соавт. сообщили, что в рандомизированном клиническом испытании, включавшем 63 больных с дилатационной кардиомиопатией, 14–недельная терапия низкими дозами симвастатина (5–10 мг/сут.) существенно повышала функциональный класс пациентов и левожелудочковую фракцию выброса по сравнению с плацебо [5]. Фракция выброса левого желудочка исходно составила 34±4% в группе статинов и 33±5% в группе плацебо. Через 14 недель в группе плацебо она не изменилась, а в группе статинов увеличилась до 41±4%, достигнув достоверного различия с контролем (р<0,05).
Анализ результатов исследования PRAISE, включавшего 1153 больных с тяжелой сердечной недостаточностью (исходная левожелудочковая фракция выброса <30%), выявил снижение риска смерти на 62% среди лиц, получавших статины. Показано, что ежегодно лечение статинами каждых 5 пациентов с сердечной недостаточностью способно предотвратить 1 летальный исход [6].
В отечественном исследовании пациентам в подостром периоде инфаркта миокарда, сопровождающемся развитием нарушений ритма, артериальной гипертензии, а также признаками дилатации миокарда со снижением фракции выброса до 35%, с первых суток пребывания в стационаре назначался симвастатин (Вазилип) в дозе 10 мг в сутки в два приема в сочетании с традиционной медикаментозной терапией [32]. На фоне лечения самочувствие больных улучшилось, исчезли признаки коронарной и левожелудочковой недостаточности, нормализовались показатели липидного обмена: достоверно снизился уровень общего холестерина (до 5,26±0,98, р<0,001), ЛПНП (2,04±0,06, р<0,0001), индекс атерогенности снизился до 4,58±0,78, р<0,001, с колебаниями от 2,0 до 5,2. Таким образом, включение статинов в схему реабилитации больных с инфарктом миокарда способствует улучшению состояния больных.
Каковы же механизмы влияния статинов (Вазилип, аторвастатин, правастатин и др.) на функциональные и прогностические показатели при сердечной недостаточности? В ходе клинических и экспериментальных работ установлены несколько эффектов статинов, не зависящих от исходного липидного спектра плазмы, но, вероятно, имеющих значение в модификации патогенеза течения и осложнений сердечной недостаточности (табл. 3). В первую очередь, это так называемые «противовоспалительные» и «иммуномодулирующие» свойства статинов – способность снижать в плазме уровни интерлейкина–6, фактора некроза опухоли, мозгового натрийуретического пептида [11]. Немаловажно и положительное влияние статинов на функцию сосудистого эндотелия [16]. Увеличение сократительной функции миокарда на фоне приема статинов пока не получило исчерпывающего объяснения [24,25].
В настоящее время проводятся несколько рандомизированных испытаний эффективности статинов при сердечной недостаточности. Среди них – CORONA (Controlled ROsuvastatin Multi–national Trial in Heart Failure) – многоцентровое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование, изучающее эффект низких доз розувастатина (10 мг в сутки) при СН ишемической природы у больных пожилого возраста (старше 60 лет). Несомненный интерес представляет и GISSI–HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico–Heart Failure) – итальянское исследование, сравнивающее эффекты розувастатина и w–3 полиненасыщенных жирных кислот у больных с сердечной недостаточностью любой этиологии. Исследование UNIVERSE (Rosuvastatin impact on Ventricular Remodelling Lipids and Cytokines) проводится в Австралии и посвящено влиянию розувастатина на ремоделирование миокарда при сердечной недостаточности.
Влияние статинов
на нарушения сердечного ритма
Способность статинов предотвращать развитие некоторых видов аритмий отмечена сравнительно недавно [7,14,23]. Мета–анализ некоторых крупных испытаний позволяет предполагать профилактическое влияние статинов на риск внезапной смерти [26]. Основой этого фатального осложнения считают злокачественные желудочковые аритмии – тахикардию и фибрилляцию [7,31]. В уже упомянутом исследовании 4S прием симвастатина сопровождался уменьшением частоты внезапной смерти. Аналогичный эффект правастатина был отмечен в 1998 г. в исследовании LIPID [15]. В 2000 г. J. De Sutter и соавт. сообщили о способности статинов снижать риск повторных злокачественных желудочковых аритмий у пациентов с имплантированным кардиовертером–дефибриллятором [10]. В 2003 г. Y. Young–Xu и соавт. впервые сообщили о достоверно меньшем риске развития мерцательной аритмии у больных стабильной ИБС, принимающих статины [14]. Проспективное когортное 8–летнее наблюдение за 449 пациентами без мерцательной аритмии в анамнезе показало, что даже с учетом всех факторов риска и сопутствующего приема b–адреноблокаторов у 263 пациентов, принимавших статины, вероятность развития мерцательной аритмии была существенно меньше, чем среди больных, не принимавших эти препараты (отношение шансов=0,48 при 95% доверительном интервале 0,28–0,83). Многофакторный регрессионный анализ с учетом возраста пациентов, уровня холестерина плазмы, левожелудочковой функции, артериального давления, потребления алкоголя, сопутствующих сердечной недостаточности и постинфарктного кардиосклероза, подтвердил независимую значимость приема статинов в профилактике возникновения мерцательной аритмии (отношение шансов =0,37 при 95% доверительном интервале 0,18–0,76).
В 2004 г. K. Kumagai и соавт. в экспериментальном исследовании установили, что аторвастатин способен уменьшать продолжительность индуцированных пароксизмов мерцательной аритмии и увеличивать продолжительность рефракторного периода предсердий за счет противовоспалительного действия [8].
В мае 2005 г. на ежегодной научной сессии Американского Общества сердечного ритма сообщалось о способности статинов снижать риск развития мерцательной аритмии при сердечной недостаточности. Использовались результаты многоцентрового сравнительного проспективного наблюдения ADVANCENT. Анализ данных 25000 пациентов с сердечной недостаточностью (средний возраст 66 лет, средняя левожелудочковая фракция выброса 31%) показал, что за время наблюдения мерцательная аритмия впервые развилась у 27% больных. I. Hanna и соавт. показали, что в обследованной выборке риск появления мерцательной аритмии был на 23% ниже среди лиц с гиперлипидемией, лечившихся статинами, чем у тех, кто несмотря на повышенные уровни липидов эти препараты не получал (p<0,001). При этом вероятность развития аритмии у пациентов, принимавших статины, не отличалась от таковой у лиц с нормальной липидограммой. Важной особенностью этого исследования следует считать тот факт, что пациенты, помимо статинов, получали все медикаментозные препараты в соответствии с современными рекомендациями по лечению сердечной недостаточности (диуретики, b–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов). Многофакторный анализ подтвердил, что профилактическое действие статинов в отношении предотвращения как пароксизмальной, так и постоянной аритмии не зависело от пола, возраста пациентов, сопутствующих заболеваний и общепринятого медикаментозного лечения.
Среди механизмов антиаритмического действия статинов наиболее вероятным считают предотвращение острой ишемии миокарда [23,27,30]. Однако значение противовоспалительных свойств ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы также интенсивно изучается. Действие статинов на уже существующую мерцательную аритмию практически не изучено. Вероятнее всего, оно окажется минимальным. В 2004 г. норвежские исследователи сообщили, что в ходе открытого многоцентрового испытания предварительное 3–недельное назначение статинов перед плановой электрокардиоверсией и последующий прием этого препарата в течение 6 недель не изменили частоту рецидивирования мерцательной аритмии [28].
Однако рандомизированных проспективных испытаний эффективности статинов в профилактике мерцательной аритмии и других нарушений сердечного ритма не проводилось, и поэтому судить об ингибиторах ГМГ–КоА–редуктазы, как о новых антиаритмических препаратах, пока преждевременно. Тем не менее в будущем у статинов есть шансы стать средством лечения у двух больших категорий кардиологических больных, причем исключительно за счет нелипидных механизмов действия.

Литература
1. Агеев Ф.Т., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. «Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения» РМЖ, 2000. №8. С.15–16
2. Kjekshus J., Pedersen T., Olsson A. et al. «The effects of simvastatin on the incidence of heart failure» J. Card. Fail.– 1997.– Vol.3.– P.249–254
3. Aronow W.S., Ahn C. «Frequency of congestive heart failure in older persons with prior myocardial infarction and serum low–density lipoprotein cholesterol > or = 125 mg/dl treated with statins versus no lipid–lowering drug» Am. J. Cardiol.– 2002.– Vol.90.– Р.147–149
4. Horwich T., MacLellan W.R., Fonarow G. «Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non–ischemic heart failure» J.Am.Coll.Cardiol. 2004;43(4):642–648
5. Node K., Fujita M., Kitakaze M. et al. «Short–term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy» Circulation. 2003;108:839–843
6. Kumagai K, Nakashima H, Saku K. «The HMG–CoA reductase inhibitor atorvastatin prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditis model». Cardiovasc Res. 2004;62(1):105–111
7. Нестеренко Л.Ю., Мазыгула Е.П., Голицын С.П. «Принципы лечения желудочковых нарушений ритма сердца у больных с сердечной недостаточностью». Consilium Medicum 2001;2(5): 52–56
8. Kumagai K, Nakashima H, Saku K. «The HMG–CoA reductase inhibitor atorvastatin prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditis model». Cardiovasc Res. 2004;62(1):105–111
9. Рудакова А.В. «Статины и сердечная недостаточность» «ФАРМиндекс–Практик» 2005; выпуск 7: С. 32–37
10. De Sutter J, Tavernier R, De Buyzere M, et al. «Lipid lowering drugs and recurrences of life–threatening ventricular arrhythmias in high–risk patients». J Am Coll Cardiol. 2000;36:766–772
11. Tousoulis D, Antoniades C, Vassiliadou C, et al «Effects of combined administration of low dose atorvastatin and vitamin E on inflammatory markers and endothelial function in patients with heart failure» Eur J Heart Fail. 2005 Jul 26; [Epub ahead of print]
12. Tveit A, Grundtvig M, Gundersen T, et al «Analysis of pravastatin to prevent recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion». Am J Cardiol. 2004;93(6):780–782
13. Mozaffarian D., Nye R., Levy W. «Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure» Am. J. Cardiol. 2004;93(9):1124–1129
14. Young–Xu Y, Jabbour S, Goldberg R, et al «Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease». Am J Cardiol 2003;92:1379–1383
15. The Long–term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357
16. Tousoulis D, Antoniades C, Bosinakou E, et al «Effects of atorvastatin on reactive hyperemia and inflammatory process in patients with congestive heart failure» Atherosclerosis. 2005;178(2):359–63.
17. Muck AO, Seeger H, Wallwiener D «Inhibitory effect of statins on the proliferation of human breast cancer cells» Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42(12):695–700
18. Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, et al «Statins and the risk of colorectal cancer» N Engl J Med. 2005, 26;352(21):2184–92
19. Saab F.A., Eagle K.A., Kline–Rogers E. et al. «Comparison of outcomes in acute coronary syndrome in patients receiving statins within 24 hours of onset versus at later times» Am. J. Cardiol. 2004;94(9):1166–1168
20. Hognestad A., Dickstein K., Myhre E. et al. «Effect of combined statin and beta–blocker treatment on one–year morbidity and mortality after acute myocardial infarction associated with heart failure» Am. J Cardiol. 2004;93(5):.603–606
21. Ashton E., Liew D., Krum H. Should patients with chronic heart failure be treated with «statins»? Heart Fail Monit., 2003;3:82–86
22. Faggiotto A, Paolerti R. Statins and blockers of the renin–angiotensin system: vascular protection beyond their primary mode of action. Hypertension. 1999;34(part 2):987–996
23. Young–Xu Y, Jabbour, Robert Goldberg, et al «Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease» Am J Cardiol 2003;92:1379–1383
24. Bauersachs J, MD; Galuppo P, PhD; Fraccarollo D, Christ M «Improvement of left ventricular remodeling and function by hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibition with cerivastatin in rats with heart failure after myocardial infarction» Circulation. 2001;104:982–985
25. Koichi Node, MD, PhD; Masashi Fujita, MD; Masafumi Kitakaze, et al «Short–term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy» Circulation. 2003;108:839–843
26. Chiu JH, Abdelhadi RH, Chung MK, et al «Effect of statin therapy on risk of ventricular arrhythmia among patients with coronary artery disease and an implantable cardioverter–defibrillator» Am J Cardiol. 2005 Feb 15;95(4):490–1
27. Kumagai K, Nakashima H, Saku K «The HMG–CoA reductase inhibitor atorvastatin prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditis model» Cardiovasc Res. 2004 Apr 1;62(1):105–11
28. Tveit A, Grundtvig M, Gundersen T, et al «Analysis of pravastatin to prevent recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion» Am J Cardiol. 2004 Mar 15;93(6):780–2
29. Siu CW, Lau CP, Tse HF «Prevention of atrial fibrillation recurrence by statin therapy in patients with lone atrial fibrillation after successful cardioversion» Am J Cardiol. 2003 Dec 1;92(11):1343–5
30. Chen J, Nagasawa Y, Zhu BM, et al «Pravastatin prevents arrhythmias induced by coronary artery ischemia/reperfusion in anesthetized normocholesterolemic rats» J Pharmacol Sci. 2003; 93(1):87–94
31. van Boven AJ, Jukema JW, Crijns HJ, Lie KI «Heart rate variability profiles in symptomatic coronary artery disease and preserved left ventricular function: relation to ventricular tachycardia and transient myocardial ischemia. Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS)». Am Heart J. 1995 Nov;130(5):1020–5.
32. Казанцева Н.Н., Аникина Т.И., Голевцова З.Ш., Гайдамак В.И. Опыт клинического применения Вазилипа в подостром периоде инфаркта миокарда. Актуальные вопросы кардиологии, 2005 №1.