string(5) "19041"

Таким образом, распространенность ХСН в нашей стране и частота обращаемости пациентов с симптомами ХСН в поликлинику делает проблему оптимизации лечения ХСН – актуальной. А ее важность для практикующего терапевта невозможно переоценить.
В чем проблема? Современный стандарт лечения больных ХСН [2] подразумевает использование 5 классов препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), b–адреноблокаторы, мочегонные, антагонисты альдостерона, дигоксин) в качестве обязательных. Причем алгоритм начала лечения, составленный с учетом функционального класса ХСН и наличия или отсутствия мерцательной аритмии, всегда основан на начале лечения с иАПФ. В основе такого построения алгоритма лечения лежат в первую очередь результаты исследования CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study), в ходе которого было доказано, что присоединение к традиционной терапии ХСН диуретиками и нитратами иАПФ эналаприла через 6 месяцев приводит к снижению риска смерти на 40%, причем этот эффект сохраняется в течение года – 31% снижения риска смерти [3]. Клинический эффект иАПФ в лечении ХСН был определен Garg R. (1995) в мета–анализе, показавшем, что терапия иАПФ по сути радикально изменила исходы ХСН, снизив смертность на 23% [4].
Таким образом, исторически иАПФ стали изучаться и сравниваться с традиционной терапией в лечении ХСН ранее других классов препаратов. С середины 90–ых годов XX века начинается изучение роли b–адреноблокаторов. Исследовались эффекты присоединения b–адреноблокаторов к традиционной терапии ХСН, уже включавшей в себя в качестве базового препарата иАПФ. В исследованиях COPERNICUS и CIBIS–II было доказано, что присоединение b–адреноблокаторов эффективно влияет на исходы ХСН, снижая риск развития летальных исходов на 34–35%.
Таким образом, стало ясно, что b–адреноблокаторы обладают мощным собственным потенциалом по снижению риска смерти от ХСН. Поскольку в исследованиях с использованием b–адреноблокаторов они наслаивались на терапию иАПФ – в национальные руководства всех стран было внесено положение: «Терапия b–адреноблокаторами улучшает выживаемость пациентов с ХСН в стабильном клиническом состоянии. Однако, процедура начала терапии b–адреноблокаторами требует, чтобы пациенты находились, на терапии иАПФ, если у них нет противопоказаний и они находятся в относительно стабильном состоянии» [2,5].
Еще в начале 2000–х годов был впервые сформировано предположение, что терапия, основанная на выборе b–адреноблокатора в качестве первого препарата, по крайней мере теоретически, может обладать рядом преимуществ.
В пользу такого предположения свидетельствуют следующие факты: b–адреноблокаторы влияют не только на уровень активности симпатической нервной системы и ее основного гормона – норадреналина, но и на юкстагломерулярный аппарат, т.е. на уровень синтеза ренина, а, следовательно, и на уровень активности ренин–ангиогензин–альдостероновой системы (РААС) и ее основного гормона ангиотензина II. Важно подчеркнуть, что иАПФ, в отличие от b–адреноблокаторов, не могут оказать влияние на уровень активности норадреналина [6,7].
Данные, приведенные на рисунке 1, показывают, что уровень ангиотензина II в группе пациентов, получающих b–адреноблокатор, был достоверно ниже, чем в группе получавших иАПФ.
Вторым аргументом в пользу высказанного предположения можно считать частоту возникновения внезапной смерти у пациентов с ХСН. Данные исследования MERIT–HF убедительно показывает, что внезапная смерть является ведущей причиной смерти у пациентов с умерено выраженной клинической картиной ХСН (II–III ФК NYHA). У пациентов с IV ФK внезапная смерть становится второй по частоте причиной смерти после прогрессии ХСН (рис. 2).
Таким образом, влияние на частоту развития внезапной смерти является важной задачей в лечении ХСН. Роль b–адреноблокаторов в решении этой проблемы неоспорима. Данные исследований MERIT–HF, CIBIS–II, показали, что b–адреноблокаторы снижают риск возникновения внезапной смерти на 41–34% [8,9], в то время как роль иАПФ в снижении риска внезапной смерти менее очевидна [10]. иАПФ, снижая общую смертность во всех функциональных классах ХСН, оказались наиболее эффективными у пациентов с наиболее выраженной систолической дисфункцией. Снижая общую смертность, иАПФ оказались менее эффективными в предотвращении внезапной смертности. Метаанализ, выполненный Naccarella F. [11] в 2002 г., позволил предположить, что иАПФ, сохраняя свое лидирующее положение в предотвращении прогрессии ХСН, менее эффективны в предотвращении аритмогенной смерти.
И, наконец, третий аргумент. Результаты крупных исследований IMPROVEMENT и England Screening Study [12,13] показали, что если иАПФ, выбранный в качестве первого препарата, титруется с целью достижения рекомендованных доз приема, то второй препарат – b–адреноблокатор, как правило, если и назначается, то остается на стартовых или минимальных дозах (рис. 3).
Данные, приведенные на рисунке 3, показывают, что от 20 до 70% пациентов, получающих различные иАПФ, достигают целевых рекомендованных уровней приема препарата. Если из анализа исключить пациентов, принимавших каптоприл (его целевой рекомендованный уровень составляет 150 мг/сут.), то % пациентов, не достигающих в ходе титрации рекомендованного уровня препарата, сократится до 40% при терапии эналаприлом, и лизиноприлом и 20% – при терапии периндоприлом.
b–адреноблокаторы не зависимо от конкретной формы препарата не получают в рекомендованных дозах > 50% пациентов. Т.е. количество пациентов, недополучающих b–адерноблокаторы, значительно превышает этот же показатель по иАПФ.
По данным Davies M.J. [13], проанализировавшего реальную картину лечения 3960 пациентов с ХСН в возрасте > 45 лет, показал, что b–адреноблокаторы назначаются крайне редко. Данные указывают, что в общей популяции частота назначения b–адреноблокаторов не превышает 9% в общей популяции, несколько выше эти цифры у пациентов с сохранной систолической функцией ЛЖ, с и без симптомов ХСН.
Таким образом, в реальной практике принцип титрации до достижения рекомендованных доз b–адреноблокаторов как правило не выполняется, что приводит к росту вероятности аритмий, в том числе фатальных, и меньшему протективному влиянию на зоны гибернирующего миокарда. Нельзя не согласится, что такая ситуация ухудшает прогноз больного ХСН.
Итак, все Национальные Рекомендации в качестве оптимальной стратегии рекомендуют использовать 2 препарата – иАПФ и b–адреноблокатор – наслаивая последний на предварительно оттитрированный до максимальных доз иАПФ. Однако, приведенные выше аргументы позволяют усомниться в незыблемости этого положения и сформулировать насущный клинический вопрос: «Имеет ли клиническое значение какой препарат выбран первым для лечения ХСН – иАПФ или b–адреноблокатор?»
При этом в клинической эффективности и целесообразности второй части Рекомендаций – о обязательном совместном применении двух оттитрированных до максимальных доз препаратов – не сомневается ни один врач.
Попытки решения проблемы
выбора первого препарата
До 2005 года в мире было выполнено 2 рандомизированных клинических исследования, посвященных решению этой проблемы. В исследование CARMEN (Carvedilol and ACE inhibitor in Remodeling Mild heart failure Evaluation Study) [14] было включено 572 пациента с умеренной ХСН (62% – ХСН II ФК, 9% – I ФК, пациенты с IV ФК в исследование не включались). В ходе рандомизации I группу (n=191) составили пациенты, получавшие только карведилол, вторую группу (n=190) составили пациенты, получавшие эналаприл и 3–ю группу составили (n=191) пациенты, получавшие оба препарата, причем в последней группе карведилол титрировался первым, т.е. до эналаприла.
У всех пациентов оценивалось ремоделирование ЛЖ методом трансторакальной ЭхоКГ исходно, через 6, 12 и 18 месяцев. Главной суррогатной точкой в этом исследовании была оценка динамики индекса конечно–систолического объема ЛЖ.
Основной результат этого исследования приведен на рисунке 4. Данные, приведенные на рисунке показывают, что карведилол продемонстрировал четкую тенденцию (в сравнении с результатами группы эналаприла) к большему сдерживанию ремоделирования ЛЖ. Наилучшие результаты были продемонстрированы в группе комбинированной терапии.
Таким образом, в первом клиническом исследовании по сравнению различных методик стартовой терапии умеренной ХСН было показано, что старт с b–адреноблокатора (условно карведилол можно назвать b–адреноблокатором) оказался эффективным и, по крайней мере, не хуже, чем старт с иАПФ. Если же учесть, что в 3–й группе старт терапии был осуществлен с карведилола и только потом началась титрация эналаприлом (т.е. по сути на b–адреноблокатор наслаивался иАПФ), то можно считать, что методика основанная на старте с b–адреноблокатора с последующей комбинацией препаратов по данным этого исследования оказалась клинически более эффективной.
Одним из выводов этого исследования было заключение: «Старт лечения ХСН с b–адреноблокатора не должен отвергаться».
В меньшем по количеству пациентов и продолжительности исследовании [15] анализировалась та же идея – возможен (оправдан) ли старт терапии ХСН с b–адреноблокатора. В исследование было включено 78 пациентов (60% пациенты c II–III ФК). 38 пациентов начали терапию с карведилола, а 40 – с иАПФ периндоприла. В ходе титрации в первой группе была достигнута достоверно большая доза b–адреноблокатора, чем во второй (43±17 мг/сут. против 33±18 мг/сут. p=0,03). Это различие привело к достоверно большему снижению функционального класса (D для первой группы = 1,2, D для второй группы 0,4 различие между группами достоверно р<0,05). Также достоверно различались: фракции выброса (рост соответственно на 15 (!)% и 3% (р<0,001) и уровень мозгового натрийуретического пептида.
Таким образом, главным выводом двух пилотных исследований стало подтверждение, основанное на малых выборках, новой клинической идеи – о методологической правомерности старта терапии ХСН как с b–адреноблокатора, так и с иАПФ.
Современный аспект решения методологической проблемы – стартовой терапии ХСН
В 2005 году было завершено крупнейшее исследование, тестировавшее идею о возможности старта терапии ХСН с b–адреноблокатора – CIBIS–III (Cardiac Insufficiensy Biopropol Study III). Этому исследованию предшествовали два крупных международных исследования – CIBIS и CIBIS–II. Результаты исследования CIBIS были представлены в 1994 г. Пациенты с ХСН разной этиологии и низкой ФВ ЛЖ в течение двух лет принимали b–адреноблокатор бисопролол (Конкор). В исследовании не было продемонстрировано достоверного снижения смертности, однако было выявлено достоверное снижение частоты госпитализаций по причине прогрессии ХСН. Это был первый поворотный момент в изменении наших воззрений на лечение больных с сердечной недостаточностью. Завершение исследования исследование CIBIS II поставило точку в спорах об обоснованности назначения b–адреноблокаторов пациентам с ХСН. Применение бисопролола позволило снизить риск смерти на 34%! Впервые было показано, что применение b–адреноблокаторов повышает выживаемость пациентов с ХСН. Однако по условиям протокола терапия b–адреноблокаторами начиналась после титрации дозы иАПФ только при стабильном клиническом состоянии пациента.
Данные, накопленные в последующие годы позволили предположить, что ограничения исследования CIBIS–II (назначение b–адреноблокаторов после титрации иАПФ и при стабильном состоянии пациента) могут быть преодолены, а b–адреноблокаторы, выбранные в качестве первого препарата, будут клинически эффективны.
На основании этих предположений было спланировано исследование CIBIS–III. CIBIS III – это первое многоцентровое международное исследование, оценивающее безопасность и эффективность начального лечения ХСН с монотерапии b–адреноблокатором (бисопрололом) по сравнению с монотерапией иАПФ (эналаприлом).
Основная идея исследования: начало терапии пациентов с ХСН с использованием селективного b–адреноблокатора бисопролола (Конкор), к которому в дальнейшем добавляется иАПФ также эффективно и безопасно, как и традиционное начало терапии с иАПФ эналаприла, к которому в дальнейшем добавляется бисопролол. Такой подход по мнению исследователей оправдан, так как наиболее частой причиной смерти у пациентов II–III ФК является внезапная сердечная смерть, а применение b–адреноблокаторов позволяет эффективно влиять на этот показатель. В реальной клинической практике начало титрации b–адреноблокатора осуществляется только после выписки из стационара, когда контакт врача с пациентом не может быть таким частым. Раннее же применение b–адреноблокатора еще на этапе стационара позволило бы титровать дозу b–адреноблокатора под непосредственным врачебным контролем, что не только повысило бы комплаентность и максимально рано позволило бы реализовать антиаритмическое действие препарата.
Предпосылки к проведению исследования. Активация нейрогуморальных систем играет важную роль в развитии ХСН, а подавление этой активации является важной задачей лекарственной терапии, используемой при ХСН. В современных рекомендациях по лечению ХСН предлагается начинать терапию с применения иАПФ, а b–адреноблокаторы использовать в дополнение к ним. Современная стандартная терапия ХСН подразумевает использование препаратов обоих классов. Однако может иметь значение последовательность начальной терапии.
Цель исследования: сравнить влияние начальной монотерапии бисопрололом или эналаприлом в течение 6 мес. с последующим сочетанным применением обоих препаратов в течение еще 18 мес. на смертность и частоту госпитализаций больных с ХСН, относящейся ко II или III ФК NYHA, и снижением ФВ ЛЖ <35%.
В исследование были включены 1010 больных в возрасте 65 лет и старше со слабовыраженной и умеренной стабильной ХСН, относящейся ко II и III ФК NYHA, и ФВ ЛЖ <35%.
Больных рандомизированно распределяли в группы 6–месячной монотерапии бисопрололом (n=505; сначала по 1,25 мг/сут., затем дозу постепенно повышали каждые 2 недели до 10 мг/сут.) или эналаприлом (n=505; сначала по 5 мг/сут., затем каждые 2 недели дозу повышали до 20 мг/сут.). Через 6 месяцев в группе бисопролола начинали дополнительно применять эналаприл, а в группе эналаприла — бисопролол. Продолжительность комбинированной терапии составила от 6 до 24 месяца (в зависимости от даты рандомизации), а общая продолжительность наблюдения — от 12 до 36 месяца (рис. 5).
Оценивались показатели: основной комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по поводу всех причин (время до развития первого из этих исходов), анализируемый в течение всего периода исследования. Дополнительный: комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по поводу всех причин, анализируемый в конце фазы монотерапии; частота исходов, входящих в основной комбинированный показатель, анализируемых как в течение всего периода исследования, так и в конце фазы монотерапии.
По результатам анализа данных в зависимости от назначенного лечения, основной комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по поводу всех причин в группах начальной терапии бисопрололом или эналаприлом составил 35,2 и 36,8% соответственно (абсолютное различие –1,6% при 95% ДИ от –7,6 до 4,4%; отношение риска 0,94 при 95% ДИ от 0,77 до 1,16; p=0,019). Таким образом, при выполнении такого анализа эффективность начальной терапии бисопрололом оказалась не ниже начальной терапии эналаприлом.
По результатам анализа данных в зависимости от реально полученного лечения, основной комбинированный показатель в группах начальной терапии бисопрололом или эналаприлом составил 32,4 и 33,1% соотв. (абсолютное различие –0,7% при 95% ДИ от –6,6 до 5,1%; отношение риска 0,97 при 95% от 0,78 до 1,21; p=0,046). Таким образом, результаты этого анализа не подтвердили гипотезу о том, что эффективность начальной терапии бисопрололом не ниже, чем начальная терапия эналаприлом.
В группах начальной терапии бисопрололом или эналаприлом умерли 65 и 73 больных соответственно (отношение риска 0,88 при 95% ДИ от 0,63 до 1,22; p=0,44), а госпитализированы 151 и 157 больных соответственно (отношение риска 0,95 при 95% ДИ от 0,76 до 1,19; p=0,66). Группы начальной терапии бисопрололом или эналаприлом не различались и по смертности от ССЗ (от этих заболеваний умерли 55 и 56 больных соответственно; отношение риска 0,97 при 95% ДИ от 0,67 до 1,40; p=0,86). Утяжеление ХСН, при котором требовалась госпитализация, или которое развивалось во время пребывания в стационаре, в группах начальной терапии бисопрололом либо эналаприлом отмечалось у 63 и 51 больного соответственно (отношение риска 1,25 при 95% ДИ от 0,87 до 1,81; p=0,23).
Во время фазы монотерапии желаемая доза бисопролола 10 мг/сут. была достигнута у 326 (65%) больных. При начальном использовании эналаприла желаемая доза 20 мг/сут. (по 10 мг 2 раза в сутки) была достигнута у 425 (84%) больных. Группы статистически значимо не различались по частоте развития побочных эффектов.
Отмечена статистически значимая взаимосвязь между ФВ ЛЖ и основным комбинированным показателем (p=0,001). Среди больных с исходной ФВ ЛЖ <28% начальная терапия бисопрололом (Конкор) оказалась статистически значимо эффективнее начальной терапии эналаприлом (отношение риска для основного комбинированного показателя составило 0,61 при 95% ДИ от 0,44 до 0,85; p=0,003). В то же время у больных с ФВ ЛЖ >28% выявлялась противоположная тенденция влияния начальной терапии бисопрололом или эналаприлом на основной комбинированный показатель (отношение риска 1,23 при 95% ДИ от 0,94 до 1,61; p=0,13). Такие результаты главным образом были обусловлены различием в частоте госпитализаций в фазе монотерапии по поводу всех причин, не связанных с ССЗ. В остальном при анализе в подгруппах были выявлены однородные результаты.
Результаты анализа, проводимого в зависимости от реально применявшегося лечения, не подтвердили гипотезу о том, что начальная терапия бисопрололом не менее эффективна, чем начальная терапия эналаприлом у больных с ХСН и ФВ ЛЖ <35%. Однако в целом данные, полученные в ходе выполнения исследования, могут свидетельствовать об одинаковой эффективности и безопасности начальной терапии бисопрололом или эналаприлом у таких пациентов.
В целом до недавнего времени отсутствовали убедительные данные об оптимальной последовательности начальной терапии при ХСН. Значение результатов исследования CIBIS III для доказательной кардиологии определяется тем, что это первое крупное исследование, результаты которого в целом свидетельствуют об одинаковой эффективности и безопасности начальной терапии бисопрололом (Конкор) и начальной терапии эналаприлом у больных с ХСН, относящейся ко II или III ФК NYHA, и снижением ФВ ЛЖ <35%.
Следует отметить, что в случае использования тактики, основанной на начальном применении бисопролола, выживаемость оказалась статистически незначимо более высокой. Начальная терапия бисопрололом по сравнению с начальной терапией эналаприлом приводила к меньшему числу смертельных исходов, развитию их в более поздние сроки, а также к снижению риска смерти на 28 и 31% в конце периода монотерапии и через 1 год лечения соответственно (рис. 6). В тоже время в отличие от влияния на выживаемость, тактика, основанная на начальной терапии бисопрололом, по сравнению с тактикой, основанной на начальной терапии эналаприлом, сопровождалась тенденцией к увеличению частоты утяжеления ХСН, при которой требовалась госпитализация или которая возникала во время пребывания в стационаре.
Достоверных различий между группами наблюдения по числу побочных эффектов в ходе всего периода наблюдения получено не было, хотя подавляющее большинство пациентов исследования получали бисопролол в дозе более 5 мг/сут., а эналаприл – 10 мг/сут.
Таким образом, монотерапия бисопрололом в начале лечения ХСН не только не уступает по эффективности, а по некоторым показателям превосходит монотерапию иАПФ. При этом бисопролол также безопасен, как и эналаприл при использовании в качестве монотерапии.
Таким образом, осознавая, что стартовая терапия ХСН может начинаться и с b–адреноблокаторов (по данным CIBIS–III) врач должен четко осознавать, что первые 6 месяцев этой терапии будут сопровождаться ростом числа госпитализаций. Одним из официальных объяснений этой ситуации является мнение о том, что титрацию доз бисопролола вели очень быстро (10 недель). Не вдаваясь в эту дискуссию, не имеющую отношения к теме статьи, отметим, что тенденция к снижению числа внезапных смертей в группе пациентов стартовавших с b–адреноблокатора, по–видимому более значимый аспект, чем рост числа госпитализаций.
Основные клинические перспективы
По сути важнейшим является вопрос к чему может привести внедрение в повседневную практику результатов CIBIS–III. Закончившееся недавно обсервационное исследование MAHLER Survey [16] убедительно показало, что приверженность рекомендациям (в том числе дозам рекомендованных препаратов) приводит к достоверному снижению числа госпитализаций. Так в группе полного соответствия рекомендациям госпитализация по причине ХСН составила 6,7%, в то время как в группе низкого соответствия рекомендациям (0–33%) – составила 14,7%, т.е. была ї в 2 раза выше.
Данные, приведенные в начале статьи показывают, что значительное количество пациентов не соответствует требованиям рекомендаций в первую очередь из–за частоты назначений b–адреноблокаторов и их доз, достигаемых в ходе исследования. Так по данным MAHLER исследования в 6 Европейских страна иАПФ получает 69% больных ХСН и 53% – b–адреноблокаторы.
В этой связи появление новой методологии стартовой терапии может привести к:
1) снижению вероятности внезапной смерти на начальных этапах лечения ХСН,
2) росту числа пациентов получения b–адреноблокатора,
3) росту числа пациентов выходящих на целевые уровни b–адреноблокаторов.

Литература
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. от имени рабочей группы ОССН. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных с ХСН в реальной практике (по обращаемости) ЭПОХА–О–ХСН. ЖСН, 2003;3(4):116–120.
2. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН. ЖСН, 2003;6(4):276–297.
3. Kjekshus J., Swedberg K., Snapinn S. et al. Effects of enalapril on long–term mortality in severe congestive HF. Am J Cardiol 1992;69:103–107.
4. Garg R, Yusuf S. et al. Overview of randomized trials of angiotensin–converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA. 1995; 273:1450–1456.
5. Swedberg К, Cleland J, Dargie H, et al Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). Eur Heart J. 2005;26:1115–1140.
6. Campbell DJ, Aggarwal A, Esler M, Kaye D. Beta–blockers, angiotensin II, and ACE inhibitors in patients with heart failure. Lancet, 2001;358:4609–1610.
7. Teisman AC, van Veldhuisen DJ, Boomsma F, et al. Chronic beta–blocker treatment in patients with advanced heart failure; effects on neurohormones. Int J Cardiol. 2000;73:7–14.
8. MERIT–HF Study group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT–HF). Lancet, 1999;353:2001–2007.
9. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Biso–prolol Study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet, 1999;353:9–13.
10. Lane RE, Cowie MR, Chow AW. Prediction and prevention of sudden cardiac death in heart failure. Heart. 2005;91:674–680.
11. Naccarella F, Noccorelli GV, Moranaa SS, et al. Do ACE inhibitors or angiotensin II antagonists reduce total mortality and arrhythmic mortality? A critical review of controlled clinical trials. Con Opin Cardiol 2002;17:6–18.
12. Cleland JG, Cohen–Solal A, Aguilar JC, et al IMPROVEMENT of Heart Failure Programme Committees and Investigators. Improvement programme in evaluation and management; Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of The European Society of Cardiology Management of heart failure in primary care (the IMPROVEMENT of Heart Failure Programme): an international survey. Lancet. 2002;360:1631–1639.
13. Davies M, Hobbs F, Davis R,et al. Prevalence of left–ventricular systolic dysfunction and heart failure in the Echocardiographic Heart of England Screening study: a population based study. Lancet. 2001;358:439–444.
14. Remme WJ. Riegger G, Hildebrandt P, et al. The benefits of early combination treatment of carvedilol and an ACE–inhibitor in mild heart failure and left ventricular systolic dysfunction. The carvedilol and ACE–inhibitor remodelling mild heart failure evaluation trial (CARMEN). Cardiovasc Drugs Ther. 2004;18:57–66.
15. Sliwa K, Norton GR, Kone N, Candy G, Kachope J, Woodiwiss AJ, ‘ Libhaber C, Sareli P, Essop R. Impact of initiating carvedilol before angiotensin–converting enzyme inhibitor therapy on cardiac function in newly diagnosed heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1825–1830.
16. M. Komajda, P. Lapuerta, N. Hermanc et. al. Adherence to guidelines is a predictor of outcome in chronic heart failure: the MAHLER survey E.H.J. 2005,26,1659–1659.