string(5) "19203"

У человека HER–2/neu выявляется в нормальных тканях, однако его гиперэкспрессия или амплификация гена характерна только для опухолевых клеток и обнаруживается у 25–30% больных раком молочной железы [Slamon, 1989], ассоциируется с более агрессивным течением заболевания [Slamon, 1987], рецептороотрицательным фенотипом опухолевых клеток и может служить предсказывающим фактором резистентности к антиэстрогенам [De Laurentiis, 2002], а также химиотерапии с использованием режима CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5–фторурацил). Эффективность антрациклин–содержащих режимов, по данным ряда авторов, существенно не зависит от уровня экспрессии HER–2/neu [Ravdin, 1998; Thor, 1998].
Высокая частота гиперэкспрессии HER–2/neu на поверхности клеток рака молочной железы и большое прогностическое значение делают этот рецептор важной мишенью противоопухолевой терапии.
Потенциальные механизмы действия трастузумаба весьма разнообразны: препарат влияет на экспрессию рецептора, передачу сигнала, ангиогенез, иммунный ответ.
В ходе доклинических исследований было показано, что трастузумаб обладает высоким аффинитетом к рецептору HER–2/neu и, связываясь с ним, предотвращает пролиферацию в культуре клеток рака молочной железы SK–BR–3, гиперэкспрессирующих протеин HER–2/neu рецептора, уменьшая фракцию клеток, находящихся в S–фазе клеточного цикла, и увеличивая процент клеток в фазах G0/G1 [Carter, 1992; Pegram, 1999]. В то же время не было отмечено влияния препарата на пролиферацию клеток здорового легочного эпителия линии WI–38, в которых гиперэкспрессия HER–2/neu не обнаруживалась.
Важным аспектом доклинического этапа изучения антител к HER–2 стала их способность влиять на противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов. Синергичное и аддитивное взаимодействие трастузумаба и различных противоопухолевых препаратов, выявленное в экспериментах in vitro на HER–2/neu положительных клетках рака молочной железы линии SK–BR–3 (табл. 1), стало основанием для клинического изучения подобных комбинаций.
Уровень экспрессии HER–2/neu на поверхности опухолевых клеток имеет определяющее значение при решении вопроса о назначении трастузумаба, поскольку эффективность препарата находится в прямой зависимости от этого показателя и максимальна у больных с гиперэкспрессией (3+). При отсутствии экспрессии HER–2/neu применение трастузумаба нецелесообразно. Для определения уровня экспрессии пригоден как свежий опухолевый материал, так и парафиновые блоки. Стандартным является иммуногистохимический метод. Однако в случае умеренной экспрессии (2+) желательна постановка молекулярно–генетического FISH–теста, позволяющего выявить амплификацию генов. По данным Mass с соавт., частота объективных эффектов у FISH–положительных больных составляет 20%, в то время как у FISH–отрицательных больных этот показатель равен 0% [Mass, 2000]. Таким образом, при умеренно выраженной экспрессии HER–2 (2+) назначение трастузумаба показано только в случае положительного FISH–теста.
Эффективность трастузумаба в монотерапии у ранее леченных больных диссеминированным раком молочной железы, по данным разных авторов, составляет 11,6–15%, а у больных, не получавших ранее терапии по поводу диссеминации процесса – 24–28% (табл. 2).
Комментируя наиболее крупное по числу участниц (n=222) исследование Cobleigh с соавт. (1999), хотелось бы обратить внимание читателей на сравнительно большую длительность объективных эффектов (9,1 мес.) и продолжительность жизни (13 мес.), достигнутые в этом исследовании, еще раз подчеркнув, что в нем участвовали многократно леченные больные с резистентными опухолями и исчерпанными возможностями терапии.
Оценка эффективности трастузумаба в монорежиме была только первым шагом в его изучении. В ходе дальнейших исследований были обнаружены значительные возможности препарата при совместном применении с другими противоопухолевыми препаратами (табл. 3).
Большой интерес представляют результаты рандомизированных исследований, убедительно продемонстрировавших способность трастузумаба улучшать непосредственные и отдаленные результаты лечения таксанами и антрациклин–содержащими комбинациями (табл. 4): частота объективных эффектов, их продолжительность и сроки жизни больных были статистически значимо выше при совместном применении химиотерапии и трастузумаба.
Говоря о совместном применении трастузумаба с другими цитостатиками, следует особо остановиться на проблеме кардиотоксичности. Нарушение функции миокарда – клинически наиболее значимое побочное действие трастузумаба, описанное при его применении как в монотерапии, так и в комбинации с некоторыми химиопрепаратами, причем в последнем случае частота кардиомиопатий выше, чем при использовании этих же режимов без трастузумаба [Perry, 1999]. Например, частота кардиотоксичности при введении доксорубицина и циклофосфамида (комбинация АС) составила 8%, тогда как при сочетании этого же режима с трастузумабом – 27%. При назначении паклитаксела в монотерапии и в сочетании с трастузумабом повреждение функции миокарда выявлено у 1 и 15% больных соответственно [Slamon, 2001].
Механизм повреждающего действия препарата на миокард не совсем ясен. В настоящее время нет убедительных доказательств его прямого кардиотоксического влияния. Возможно, трастузумаб усиливает действие антрациклинов, оказывая синергичный или аддитивный эффект. Кроме того, предполагается, что в основе его кардиотоксичности могут лежать перекрестные антигенные реакции, обусловленные экспрессией HER–2 на кардиомиоцитах [Behr, 2001].
В связи с существенным усилением кардиотоксичности при совместном применении трастузумаба и антрациклинов такого рода режимы не разрешены к применению FDA. Возможно, решение этой проблемы будет найдено с помощью новых липосомальных лекарственных форм доксорубицина, практически не обладающих повреждающим действием на миокард.
Высокая противоопухолевая активность трастузумаба при лечении диссеминированной болезни послужила предпосылкой для его изучения в адъювантной и неоадъювантной терапии. В настоящее время проводятся соответствующие клинические исследования. Опубликованы первые результаты работ по предоперационной терапии: комбинация трастузумаба с доцетакселом и цисплатином позволила получить объективные противоопухолевые эффекты у 100% больных, причем у 25% из них достигнуты полные морфологические регрессии [Hurley, 2001]. Эффективность трастузумаба в сочетании с паклитакселом составила 73%; полные морфологические регрессии достигнуты у 18% больных [Burstein, 2001].
Что касается адъювантной терапии, то сегодня проводятся 4 крупномасштабных исследования: NCCTG № 9831, NSABP B–31, BCIRG 006 и HERA, в задачи которых, помимо оценки влияния трастузумаба на отдаленные результаты лечения рака молочной железы, входит также тщательное мониторирование функции сердечно–сосудистой системы, в связи с чем в каждом исследовании предусмотрена контрольная группа, в которой больные получают стандартный вариант адъювантной химиотерапии без трастузумаба.
Предварительные данные комбинированного анализа результатов исследований NCCTG № 9831 и NSABP B–31 были представлены на Международном конгрессе ASCO в 2005 г. Дизайн исследований был сходным и предполагал проведение 4 курсов химиотерапии по схеме АС, после которых проводились 4 курса паклитаксела в сочетании с трастузумабом (или без него), который назначался на срок 1 год. Абсолютное преимущество в течение 3 и 4 лет составило соответственно для безрецидивной выживаемости 12 и 18%, для отдаленного метастазирования – 9 и 16%, для общей выживаемости – 2,5 и 4,8%. Следует отметить, что 19% больных прекратили лечение трастузумабом в связи с кардиотоксичностью [Rоmond, 2005].
Кроме того, протоколом исследования NSABP B–31 было предусмотрено сравнение одновременного и последовательного назначения паклитаксела и трастузумаба, поскольку больные были рандомизированы на 3 группы:
– группа 1: АС Ґ паклитаксел;
– группа 2: АС Ґ паклитаксел Ґ трастузумаб;
– группа 3: АС Ґ паклитаксел + трастузумаб Ґ трастузумаб.
Оказалось, что одновременное с паклитакселом назначение трастузумаба (группа 3) улучшило безрецидивную выживаемость на 36% (р=0,014) по сравнению с последовательным (группа 2) (Perez, 2005).
В исследовании HERA больные с T>1 см и N0 после получения стандартной адъювантной химиотерапии были рандомизированы на 3 группы:
– наблюдение;
– трастузумаб в течение 1 года;
– трастузумаб в течение 2 лет.
Согласно данным промежуточного анализа назначение трастузумаба в сравнении с группой наблюдения существенно улучшило показатели 2–летней выживаемости без признаков заболевания (85,8% по сравнению с 77,4%; p<0,0001), безрецидивной выживаемости (87,2% по сравнению с 78,6%; p<0,0001), выживаемости без отдаленных метастазов (89,7% по сравнению с 81,8%; p<0,0001) (Untch, 2005).
Трастузумаб (Герцептин®) – это первое моноклональное антитело, разрешенное к клиническому применению для терапии метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER–2/neu. Данные клинических исследований показали его эффективность как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, причем в последнем случае эффективность комбинации трастузумаба и химиотерапии была гораздо выше, чем только химиотерапии. Возможности препарата и оптимальные режимы его применения в адъювантной терапии изучаются. Пока не ясны отдаленные результаты лечения трастузумабом, в частности, его влияние на сердечно–сосудистую систему, что особенно актуально при лечении рака молочной железы на ранних стадиях. Очевидно, необходим поиск факторов риска развития кардиотоксичности, а также расшифровка ее механизмов. Перспективным направлением в изучении трастузумаба представляется оценка его комбинаций с другими таргетными препаратами, в частности, ингибиторами тирозинкиназы (эрлотинибом, гефитинибом, лапатинибом) и ингибиторами неоангиогенеза (бевацизумабом). Сегодня же с уверенностью можно утверждать, что в руках онкологов появилось мощное оружие, способное улучшить результаты лечения больных раком молочной железы.

Статья была напечатана в юбилейном сборнике «Этюды химиотерапии»,
посвященном 45–летию отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН,
под ред. проф. В.А. Горбуновой, 2006 г.