Трастузумаб в лечении рака молочной железы: от теории к практике

Импакт фактор - 0,651*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Читайте в новом номере

Антиплагиат

Для цитирования: Стенина М.Б. Трастузумаб в лечении рака молочной железы: от теории к практике. РМЖ. 2006;14:1028.

Трастузумаб (Герцептин®, Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд., Швейцария; Genentech Inc., США) представляет собой гуманизированные (гиперхимерные) моноклональные антитела против белковых трансмембранных рецепторов эпидермального фактора роста человека 2–го типа HЕR–2/neu или c–erbB2 [McKeage, 2002].

У человека HER–2/neu выявляется в нормальных тканях, однако его гиперэкспрессия или амплификация гена характерна только для опухолевых клеток и обнаруживается у 25–30% больных раком молочной железы [Slamon, 1989], ассоциируется с более агрессивным течением заболевания [Slamon, 1987], рецептороотрицательным фенотипом опухолевых клеток и может служить предсказывающим фактором резистентности к антиэстрогенам [De Laurentiis, 2002], а также химиотерапии с использованием режима CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5–фторурацил). Эффективность антрациклин–содержащих режимов, по данным ряда авторов, существенно не зависит от уровня экспрессии HER–2/neu [Ravdin, 1998; Thor, 1998].
Высокая частота гиперэкспрессии HER–2/neu на поверхности клеток рака молочной железы и большое прогностическое значение делают этот рецептор важной мишенью противоопухолевой терапии.
Потенциальные механизмы действия трастузумаба весьма разнообразны: препарат влияет на экспрессию рецептора, передачу сигнала, ангиогенез, иммунный ответ.
В ходе доклинических исследований было показано, что трастузумаб обладает высоким аффинитетом к рецептору HER–2/neu и, связываясь с ним, предотвращает пролиферацию в культуре клеток рака молочной железы SK–BR–3, гиперэкспрессирующих протеин HER–2/neu рецептора, уменьшая фракцию клеток, находящихся в S–фазе клеточного цикла, и увеличивая процент клеток в фазах G0/G1 [Carter, 1992; Pegram, 1999]. В то же время не было отмечено влияния препарата на пролиферацию клеток здорового легочного эпителия линии WI–38, в которых гиперэкспрессия HER–2/neu не обнаруживалась.
Важным аспектом доклинического этапа изучения антител к HER–2 стала их способность влиять на противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов. Синергичное и аддитивное взаимодействие трастузумаба и различных противоопухолевых препаратов, выявленное в экспериментах in vitro на HER–2/neu положительных клетках рака молочной железы линии SK–BR–3 (табл. 1), стало основанием для клинического изучения подобных комбинаций.
Уровень экспрессии HER–2/neu на поверхности опухолевых клеток имеет определяющее значение при решении вопроса о назначении трастузумаба, поскольку эффективность препарата находится в прямой зависимости от этого показателя и максимальна у больных с гиперэкспрессией (3+). При отсутствии экспрессии HER–2/neu применение трастузумаба нецелесообразно. Для определения уровня экспрессии пригоден как свежий опухолевый материал, так и парафиновые блоки. Стандартным является иммуногистохимический метод. Однако в случае умеренной экспрессии (2+) желательна постановка молекулярно–генетического FISH–теста, позволяющего выявить амплификацию генов. По данным Mass с соавт., частота объективных эффектов у FISH–положительных больных составляет 20%, в то время как у FISH–отрицательных больных этот показатель равен 0% [Mass, 2000]. Таким образом, при умеренно выраженной экспрессии HER–2 (2+) назначение трастузумаба показано только в случае положительного FISH–теста.
Эффективность трастузумаба в монотерапии у ранее леченных больных диссеминированным раком молочной железы, по данным разных авторов, составляет 11,6–15%, а у больных, не получавших ранее терапии по поводу диссеминации процесса – 24–28% (табл. 2).
Комментируя наиболее крупное по числу участниц (n=222) исследование Cobleigh с соавт. (1999), хотелось бы обратить внимание читателей на сравнительно большую длительность объективных эффектов (9,1 мес.) и продолжительность жизни (13 мес.), достигнутые в этом исследовании, еще раз подчеркнув, что в нем участвовали многократно леченные больные с резистентными опухолями и исчерпанными возможностями терапии.
Оценка эффективности трастузумаба в монорежиме была только первым шагом в его изучении. В ходе дальнейших исследований были обнаружены значительные возможности препарата при совместном применении с другими противоопухолевыми препаратами (табл. 3).
Большой интерес представляют результаты рандомизированных исследований, убедительно продемонстрировавших способность трастузумаба улучшать непосредственные и отдаленные результаты лечения таксанами и антрациклин–содержащими комбинациями (табл. 4): частота объективных эффектов, их продолжительность и сроки жизни больных были статистически значимо выше при совместном применении химиотерапии и трастузумаба.
Говоря о совместном применении трастузумаба с другими цитостатиками, следует особо остановиться на проблеме кардиотоксичности. Нарушение функции миокарда – клинически наиболее значимое побочное действие трастузумаба, описанное при его применении как в монотерапии, так и в комбинации с некоторыми химиопрепаратами, причем в последнем случае частота кардиомиопатий выше, чем при использовании этих же режимов без трастузумаба [Perry, 1999]. Например, частота кардиотоксичности при введении доксорубицина и циклофосфамида (комбинация АС) составила 8%, тогда как при сочетании этого же режима с трастузумабом – 27%. При назначении паклитаксела в монотерапии и в сочетании с трастузумабом повреждение функции миокарда выявлено у 1 и 15% больных соответственно [Slamon, 2001].
Механизм повреждающего действия препарата на миокард не совсем ясен. В настоящее время нет убедительных доказательств его прямого кардиотоксического влияния. Возможно, трастузумаб усиливает действие антрациклинов, оказывая синергичный или аддитивный эффект. Кроме того, предполагается, что в основе его кардиотоксичности могут лежать перекрестные антигенные реакции, обусловленные экспрессией HER–2 на кардиомиоцитах [Behr, 2001].
В связи с существенным усилением кардиотоксичности при совместном применении трастузумаба и антрациклинов такого рода режимы не разрешены к применению FDA. Возможно, решение этой проблемы будет найдено с помощью новых липосомальных лекарственных форм доксорубицина, практически не обладающих повреждающим действием на миокард.
Высокая противоопухолевая активность трастузумаба при лечении диссеминированной болезни послужила предпосылкой для его изучения в адъювантной и неоадъювантной терапии. В настоящее время проводятся соответствующие клинические исследования. Опубликованы первые результаты работ по предоперационной терапии: комбинация трастузумаба с доцетакселом и цисплатином позволила получить объективные противоопухолевые эффекты у 100% больных, причем у 25% из них достигнуты полные морфологические регрессии [Hurley, 2001]. Эффективность трастузумаба в сочетании с паклитакселом составила 73%; полные морфологические регрессии достигнуты у 18% больных [Burstein, 2001].
Что касается адъювантной терапии, то сегодня проводятся 4 крупномасштабных исследования: NCCTG № 9831, NSABP B–31, BCIRG 006 и HERA, в задачи которых, помимо оценки влияния трастузумаба на отдаленные результаты лечения рака молочной железы, входит также тщательное мониторирование функции сердечно–сосудистой системы, в связи с чем в каждом исследовании предусмотрена контрольная группа, в которой больные получают стандартный вариант адъювантной химиотерапии без трастузумаба.
Предварительные данные комбинированного анализа результатов исследований NCCTG № 9831 и NSABP B–31 были представлены на Международном конгрессе ASCO в 2005 г. Дизайн исследований был сходным и предполагал проведение 4 курсов химиотерапии по схеме АС, после которых проводились 4 курса паклитаксела в сочетании с трастузумабом (или без него), который назначался на срок 1 год. Абсолютное преимущество в течение 3 и 4 лет составило соответственно для безрецидивной выживаемости 12 и 18%, для отдаленного метастазирования – 9 и 16%, для общей выживаемости – 2,5 и 4,8%. Следует отметить, что 19% больных прекратили лечение трастузумабом в связи с кардиотоксичностью [Rоmond, 2005].
Кроме того, протоколом исследования NSABP B–31 было предусмотрено сравнение одновременного и последовательного назначения паклитаксела и трастузумаба, поскольку больные были рандомизированы на 3 группы:
– группа 1: АС Ґ паклитаксел;
– группа 2: АС Ґ паклитаксел Ґ трастузумаб;
– группа 3: АС Ґ паклитаксел + трастузумаб Ґ трастузумаб.
Оказалось, что одновременное с паклитакселом назначение трастузумаба (группа 3) улучшило безрецидивную выживаемость на 36% (р=0,014) по сравнению с последовательным (группа 2) (Perez, 2005).
В исследовании HERA больные с T>1 см и N0 после получения стандартной адъювантной химиотерапии были рандомизированы на 3 группы:
– наблюдение;
– трастузумаб в течение 1 года;
– трастузумаб в течение 2 лет.
Согласно данным промежуточного анализа назначение трастузумаба в сравнении с группой наблюдения существенно улучшило показатели 2–летней выживаемости без признаков заболевания (85,8% по сравнению с 77,4%; p<0,0001), безрецидивной выживаемости (87,2% по сравнению с 78,6%; p<0,0001), выживаемости без отдаленных метастазов (89,7% по сравнению с 81,8%; p<0,0001) (Untch, 2005).
Трастузумаб (Герцептин®) – это первое моноклональное антитело, разрешенное к клиническому применению для терапии метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER–2/neu. Данные клинических исследований показали его эффективность как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, причем в последнем случае эффективность комбинации трастузумаба и химиотерапии была гораздо выше, чем только химиотерапии. Возможности препарата и оптимальные режимы его применения в адъювантной терапии изучаются. Пока не ясны отдаленные результаты лечения трастузумабом, в частности, его влияние на сердечно–сосудистую систему, что особенно актуально при лечении рака молочной железы на ранних стадиях. Очевидно, необходим поиск факторов риска развития кардиотоксичности, а также расшифровка ее механизмов. Перспективным направлением в изучении трастузумаба представляется оценка его комбинаций с другими таргетными препаратами, в частности, ингибиторами тирозинкиназы (эрлотинибом, гефитинибом, лапатинибом) и ингибиторами неоангиогенеза (бевацизумабом). Сегодня же с уверенностью можно утверждать, что в руках онкологов появилось мощное оружие, способное улучшить результаты лечения больных раком молочной железы.

Статья была напечатана в юбилейном сборнике «Этюды химиотерапии»,
посвященном 45–летию отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН,
под ред. проф. В.А. Горбуновой, 2006 г.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Pierre Fabre
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен