А. Мухин
A. Mukhin

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) считаются наиболее частыми осложнениями, возникающими при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП), хотя известно, что профиль этих нарушений неодинаков у различных препаратов данной фармакологической группы.
Авторы публикации представили результаты наиболее крупного с их точки зрения, фармакоэпидемиологического исследования, посвященного желудочно-кишечным осложнениям (ЖКО), возникающим при лечении ревматоидного артрита НСПВП. Были изучены частота и последовательность возникновения разнообразных нарушений ЖКТ, связанных с применением НСПВП, у 1921 больного; общий период наблюдения, необходимый для оценки динамики состояния больных, составил 2,5 года. Исследователи учитывали влияние антацидных препаратов, в том числе и сукральфата, а также блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов (ранитидина, фамотидина и др.) на развитие нарушений ЖКТ. Необходимые сведения были получены исследователями из подробных опросников, которые каждые полгода заполнялись больными, систематически принимавшими НСПВП для лечения ревматоидного артрита, а также из историй болезни в случае госпитализации больных. На основании имеющихся данных была составлена модель, отражающая основные направления динамики состояния больных в процессе многолетней терапии НСПВП с точки зрения риска развития нарушений ЖКТ.
Все патологические явления со стороны ЖКТ были подразделены на побочные эффекты и осложнения терапии НСПВП. Тошнота, рвота, боли в верхней или нижней части живота, изжога, понос, наличие крови в кале, не требовавшие госпитализации больных, рассматривались исследователями как побочный эффект (ПЭ) терапии. Все состояния, включая боли в животе, тошноту, рвоту или понос, в связи с которыми больные нуждались в лечении в стационаре, были определены как осложнения. К ним также относились кровотечения из верхнего или нижнего отдела ЖКТ, клинически выраженный гастрит, язвенная болезнь, нарушения эвакуации содержимого желудка, госпитализация в связи с гастроскопией.
Результаты и обсуждение. Более чем у 15% включенных в исследование больных применение НСПВП сопровождалось ПЭ, а 42 больных были помещены в стационар в связи с ЖКО. Обращает на себя внимание то, что в общей сложности 64% из госпитализированных больных до возникновения необходимости стационарного лечения принимали препараты для профилактики нарушений со стороны ЖКТ. Хотя в исследовании было установлено, что ЖКО возникали чаще у тех, у кого имел место ПЭ, у 81% госпитализированных больных до развития серьезных нарушений не обнаруживалось каких-либо признаков поражения ЖКТ. Этот результат исследования, несомненно, очень важен для выработки правильной тактики ведения больных, принимающих НСПВП, так как свидетельствует, что раннее появление ПЭ не может считаться исключительным прогностическим фактором развития ЖКО. Для более точного выявления группы больных, имеющих риск развития серьезных ЖКО, авторы предлагают обязательно учитывать и другие важные факторы, включая пожилой возраст, применение НСПВП в комбинации с преднизолоном, наличие серьезных коморбидных заболеваний и пр. Помимо этого, авторы считают, что признание необходимости профилактики серьезных ЖКО также не может базироваться только на факте появления ПЭ. А
вторы подчеркивают неоднозначность результатов, полученных при изучении эффективности антацидных препаратов и блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов для профилактики ЖКО. Ранее в ряде исследований было установлено, что, хотя эти препараты могут уменьшать субъективно неприятные симптомы со стороны ЖКТ, они ни предотвращают появления в ЖКТ язв, вызываемых НСПВП. Несмотря на это, и те, и другие препараты продолжают широко применяться в комбинации с НСПВП. Так, из общего числа больных их принимали 30%. Как оказалось, те больные, у которых профилактика нарушений со стороны ЖКТ была начата еще до появления каких-либо симптомов, имели более высокий риск развития серьезных ЖКО, чем те, кто не получал профилактической терапии (относительный риск 2,69; 95% интервал достоверности 1,36 - 5,31). Эти закономерности сохранялись даже с учетом того, что у ряда больных причиной проведения профилактики могло быть предварительно выявленное наличие факторов риска развития ЖКО. В связи с этим авторы высказали предположение, что подавление симптомов со стороны ЖКТ антацидными препаратами или блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов формирует у врача и больного ложное чувство безопасности применения НСПВП, что может подтолкнуть врача к назначению повышенных доз этих препаратов в течение более длительного времени. Результатом такой терапевтической тактики обычно является развитие тяжелых ЖКО. Проведение профилактики может также маскировать ранние проявления патологического состояния ЖКТ, что не дает врачу оснований для своевременного прекращения терапии НСПВП или замены препарата. В связи с этим авторы публикации обращают внимание на аналог простагландина мизопростол, который также применяется для предупреждения развития ЖКО, вызываемых НСПВП. В публикации приведены ссылки на некоторые исследования, показавшие, что этот препарат способен не только уменьшать выраженность клинических проявлений ЖКО, но и снижать риск развития язв в ЖКТ при терапии НСПВП.

Литература:

Singh G, Ramey DR, Morfeld D, et al. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 1996;156:1530-7.

КРОВОТЕЧЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ НЕПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ: НАЧАЛЬНОЕ ПРОСПЕКТИВНОЕ СОВМЕСТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (ISCOAT)

Т. Добротворская
T. Dobrotvorskaya

Широкое применение во всех странах непрямых антикоагулянтов (АК) с целью предотвращения или лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с сосудистыми заболеваниями требует детального анализа возникающих осложнений. Основным осложнением данного вида терапии являются кровотечения. Их делят на фатальные, большие и малые.
Целью представляемого исследования явилось изучение частоты данных осложнений. Работа выполнена в 34 центрах Итальянской федерации антикоагулянтной терапии с участием 2745 амбулаторных больных (43% из них были женщины) преимущественно в возрасте 60 - 79 лет; больные старше 80 лет составляли 8%; длительность наблюдения - 267 дней или суммарно 2011 человеко-лет; 64% больных получали варфарин (B), остальные - аценокумарин (А).
В процессе наблюдения 22 больных были переведены с B на A и 28 больных с A на B. При обследовании больных, получавших АК, использовали международный нормализующий коэффициент - International normalised ratio (INR); у 71% больных его поддерживали на уровне 2,8 и ниже, у остальных - на уровне выше 2,8. Спектр заболеваний и состояний был следующим: венозный тромбоз и тромболитический синдром - у 32,5% пациентов, показатель INR y этой группы был в пределах 2 - 3; неишемические поражения сердца - у 24,1% (дилатационная кардиомиопатия, мерцательная аритмия, внутриполостной тромбоз и др), показатель INR был в пределах 2 - 3; ишемическая болезнь сердца - у 17,7% (больные, перенесшие инфаркт миокарда, операции аортокоронарного шунтирования и чрескожную транслюминальную ангиопластику), INR 2,5 - 4,5; поражение предсердий и сосудов - у 10,2% (периферические, церебральные, после сосудистых операций, после периферических эмболий), INR 2,5 - 4; клапанные протезы - у 10,8% (биологические, искусственные), INR 2 - 3; клапанные пороки - у 6,7%, INR 2,5 - 4,5; другие заболевания - у 1,1%.
Повторные осмотры с определением протромбина, INR, контакты с семейными врачами проводили каждые 15 - 20 дней; все данные подвергали компьютерной обработке в специальном координационном центре.
Помимо АК, больные принимали антигипертензивные средства, вазодилататоры, нитраты, аспирин и другие дезагреганты, кордарон, аллопуринол, противодиабетические препараты. За период лечения умерли 102 больных: 5 - от фатальных кровотечений, другие - от рака (34 больных), острого инфаркта миокарда (6), сердечной недостаточности (22), внезапной смерти (12), неспецифических сердечно-сосудистых осложнений (4), ишемического инсульта (3), легочной эмболии (9), сепсиса (2), острого гепатита (1), дыхательной недостаточности (1). В проведенном исследовании частота фатальных, больших и малых кровотечений, возникших в основном в течение первых 90 дней от начала лечения, составила соответственно 0,25, 1,1 и 6,2 на 100 человеко-лет, что оказалось ниже аналогичных показателей в исследованиях других авторов, сообщавших о следующей частоте кровотечений; 0,8, 4,9 и 15 и 0,4, 2,4 и 8,5 на 100 человеко-лет. 1/5 всех кровотечений возникала при очень низком INR (менее 2), это свидетельствует о том, что в некоторых случаях отсутствует связь между интенсивностью терапии АК и риском кровотечения. Умеренное возрастание риска выявлено при INR 3,0 - 4,4 и резкое возрастание - при INR выше 4,5.
Выявлена прямая зависимость между возрастом и частотой интракраниальных кровотечений. Тем не менее автор подчеркивает возможность, при необходимости, длительной терапии непрямыми АК даже пациентов пожилого и старческого возраста при условии тщательного амбулаторного мониторинга, повторного исследования уровня протромбина и сохранении INR в рекомендованных пределах. Следует избегать повышения его уровня до 4,5 и более.

Литература:

Palareti G, Leali N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort,prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996;348:423-8.

МЕХАНИЗМЫ ФЕНОМЕНА РАЗМИНКИ

А. Пшеницин
A. Pshenitsin

Под феноменом разминки (ФР), впервые описанным у пациентов со стенокардией напряжения более 50 лет назад, обычно подразумевают улучшение переносимости физических нагрузок, выполняемых вслед за первым нагрузочным исследованием. В качестве потенциальных причин этого явления в литературе фигурируют несколько все еще недостаточно хорошо изученных и в определенной мере противоречивых факторов, к которым относят улучшенное снабжение миокарда кислородом (результат дилатации стенозированного участка коронарной артерии, раскрытия коллатералей или перераспределения миокардиальной перфузии); адаптацию миокарда к ишемии и менее выраженное рабочее напряжение мышцы сердца по типу тренирующего эффекта.
На основе анализа результатов трех последовательно выполненных тестов на тредмиле (2-й проводили через 10 мин после 1-го, а 3-й - через 2 ч) F. Tomai и соавт. попытались более детально оценить механизмы, лежащие в основе ФР. Было обследовано 15 больных с документированной коронарной болезнью сердца, положительным результатом нагрузочной пробы (ишемическая депрессия сегмента ST на 2 мм и более); пациентам предварительно (за 4 - 5 дней) отменили антиангинальные препараты (кроме сублингвального нитроглицерина). Основные анализируемые параметры каждого теста: время до появления ишемической реакции (депрессия сегмента ST на 1,5 мм и/или приступ стенокардии), а также частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), так называемое "двойное произведение" (ЧСС . систолическое АД . 102, усл. ед.) и метаболический эквивалент потребления кислорода, которые определялись в начале теста, при возникновении ишемии миокарда и на высоте нагрузки (в основном при достижении возрастного уровня пульса, при депрессии ST на 3 мм и более, выраженной степени стенокардии или физическом утомлении).
Авторы констатировали наличие ФР при выполнении повторных нагрузочных проб через несколько минут ("ранний" ФР) и через 2 ч ("поздний" ФР) после окончания первого исследования. Сравнительный анализ данных показал, что при 2-м и 3-м тестах происходило сходное и равнозначное увеличение (по сравнению с 1-й пробой) времени до появления ишемической депрессии сегмента ST на 1,5 мм (соответственно 454 ±133 и 410 ±161 c против 354 ±127 с; p < 0,01), а у 6 пациентов со стенокардией - аналогичное увеличение времени до появления болевых ощущений (соответственно 356 ё 208 и 310 ±203 c против 257 ё 204 c; р < 0,01). Однако так называемый индекс "ишемического порога" (величина "двойного произведения" при появлении ишемии миокарда) во 2-м тесте оказался выше, чем в 1-м и 3-м (232 ±47 усл. ед. против 210 ±39 и 209 ±43 усл. ед.; р < 0, 01).
Учитывая отмеченные различия в толерантности к повторным физическим нагрузкам пациентов с ИБС, авторы пришли к заключению, что ФР во 2-м тесте (с увеличением "ишемического порога"), вероятно, обусловлен улучшением миокардиальной перфузии и/или адаптацией миокарда к ишемии. Лучшую же переносимость физической нагрузки при более позднем исследовании (без увеличения "ишемического порога") авторы статьи объясняют наличием тренирующего эффекта, опосредованного периферическими механизмами и возникающего в результате выполнения двух предшествующих нагрузок. Следовательно, основу ФР у больных с коронарной болезнью сердца, по мнению F. Tomai и соавт., могут составлять различные механизмы, зависящие как от времени проведения повторных проб, так и от наличия предшествующей тренировки.

Литература:

Tomai F, Crea F, Danesi A, et al. Mechanisms of warm-up phenomenom. Eur Heart J 1996;17:1022-7

ВЛИЯНИЕ ТАМОКСИФЕНА НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА У ЗДОРОВЫХ ЖЕНЩИН

А. Мухин
A. Mukhin

Таблица

Тамоксифен (tamoxifen citrate) был недавно предложен в качестве средства профилактики рака молочной железы (РМЖ), однако имеются данные о том, что препарат способен вызывать рак эндометрия и тромбоз сосудов. Венозная тромбоэмболия наблюдалась при приеме тамоксифена у женщин с РМЖ, однако до настоящего времени неизвестно, может ли препарат вызывать такие же осложнения при использовании в профилактических целях у практически здоровых женщин. Препарат в основном оказывает антиэстрогенное действие, но обладает и эстрогенными свойствами, которые могут обусловливать развитие тромбоза.
Для выявления осложнений, которые могут возникать у здоровых женщин при длительном профилактическом применении тамоксифена, было начато 5-летнее исследование, в ходе которого предполагается его систематический прием в дозе 20 мг/сут. Исследователи рассчитывают включить в данную работу 20 тыс. женщин без признаков РМЖ в возрасте от 35 до 70 лет, которым была ранее проведена операция гистерэктомии. Хотя окончательные результаты этой работы будут получены только через несколько лет, авторы настоящей публикации предприняли попытку предварительного изучения влияния препарата на некоторые показатели гемостаза. С этой целью у первых 77 женщин, вошедших в программу 5-летнего исследования тамоксифена, по результатам 6-месячного приема препарата или плацебо была изучена динамика уровня ферментов, отвечающих за процессы коагуляции.
Результаты. Группы женщин, принимавших тамоксифен или плацебо, были сопоставимы по основным показателям, однако уровень фибриногена до начала терапии в этих двух группах оказался различным, что, возможно, было связано с относительно небольшим числом наблюдений. Внимание привлек тот факт, что уровень фибриногена продолжал снижаться с течением времени независимо от того, принимали женщины тамоксифен или плацебо. Авторами было высказано предположение, что эти изменения скорее всего были связаны с сезонным колебанием уровня фибриногена, а не с участием женщин в исследовании.
Клинические анализы показали отсутствие изменений в картине белой крови в обеих группах женщин. Во всей когорте было отмечено снижение уровня гемоглобина и гематокрита, однако наиболее выраженным оно было через 6 мес приема тамоксифена (см. таблицу). Помимо этого, в картине крови женщин, получавших активный препарат, произошло уменьшение числа тромбоцитов (р < 0,01). При изучении показателей коагуляции оказалось, что акивность фактора Виллебранда несколько повышалась в обеих группах к концу 1-го месяца исследования, после чего происходило снижение его уровня, которое, однако, только при приеме тамоксифена достигало статистической значимости. При исследовании белков, имеющих антикоагуляционную активность, отмечено существенное снижение содержания протеина C у получавших тамоксифен (р < 0,01), в то время как уровень антитромбина снижался во всей когорте. Было выявлено уменьшение содержания фибринопептида A, что, однако, не зависело от того, принимали женщины активный препарат или плацебо. С другой стороны, при исследовании компонентов, участвующих в фибринолизе, не было выявлено каких-либо изменений содержания активатора плазминогена в крови.
В исследовании было выявлено влияние препарата на липидный профиль, однако достигаемое через 1 мес снижение уровня холестерина в последующем не прогрессировало. Тамоксифен приводил к существенному снижению содержания липопротеидов низкой плотности, хотя уровень липопротеидов высокой плотности достоверно повышался не только в терапевтической группе, но и в группе плацебо (см. таблицу).
Выводы. Исследование подтвердило, что тамоксифен способен вызывать некоторые изменения в системе гемостаза, среди которых существенное значение имеет снижение содержания антикоагулянтов. В то же время авторы подчеркивают, что это не несло с собой риска развития венозного тромбоза, поскольку содержание антитромбина и протеина С в плазме оставалось значительно выше уровня, опасного с точки зрения развития тромбоза, т. е. 50 - 60% от нормы. Кроме того, представляется существенным, что применение тамоксифена не приводило к активации ферментов, ответственных за процессы коагуляции. Все это позволило авторам прийти к следующему заключению: в исследовании не было получено доказательств того, что тамоксифен вызывает такую неустойчивость системы механизмов коагуляции, которая может привести к повышению риска тромбоза. Вместе с тем авторы подчеркивают, что только результаты запланированного многолетнего исследования позволяют однозначно установить, связана ли с применением тамоксифена опасность развития тромбоэмболических осложнений.
   Важной исследовательской находкой авторы считают выявленную у препарата способность влиять на реологические свойства крови, что выразилось в снижении на фоне его приема числа тромбоцитов, уровня гемоглобина и гематокрита. Предполагается, что это, так же как уменьшение содержания антикоагулянтов и холестерина, могло явиться результатом увеличения объема плазмы крови, вызванного тамоксифеном. Хотя точная причина уменьшения содержания холестерина неизвестна, это изменение липидного профиля, дополненное снижением уровня липопротеидов низкой плотности, следует расценивать как дополнительное положительное влияние препарата на метаболические процессы.

Литература:

Mannucci PM, Bettega D, Chantaragkul V, et al. Effect of tamoxifen on measurements of hemostasis in healthy women. Arch Intern Med 1996;156:1806 -10.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РИБОЗИМОВ

Е. Потешных
E. Poteshnykh

Рибозимы (Р3), открытые группой Altman и Cech в 1982 г., представляют собой уникальный класс молекул РНК, не только являющихся хранителями генетической информации, но и обладающих каталитической активностью. Открытие Р3 опрокинуло центральную догму биохимии о том, что все ферменты являются белками.
   Механизм действия. Р3 основан на образовании комплементарных к матричной РНК (мРНК) пар, которые связываются с последней и в дальнейшем препятствуют ее трансляции. Избирательное блокирование мРНК приводит к прекращению синтеза соответствующих белков и может являться эффективным методом лечения вирусных инфекций (например, ВИЧ). Нуклеотидные последовательности, блокирующие мРНК, использовались и ранее, однако Р3 отличаются тем, что они не только связываются с мРНК, но и разрушают ее. Впервые это было показано для интронов Tetrahymena группы I, участвующих в цис-реакции (внутримолекулярной) отщепления сегмента образующейся РНК при слайсинге, что приводит к образованию готового транскрипта РНК.
   Обнаружен целый ряд Р3 со способностью к цис-расщеплению, принимающих участие в репликации вирусов. По виду третичных структур их делят на "молотки", "шпильки" и "топоры".
   Выделением каталитического домена головного участка "молотка" из домена его субстрата было показано, что Р3 могут принимать участие и в транс-реакциях (межмолекулярных), где отдельная нить РНК играет роль субстрата.
   Р3, как олигонуклеотиды, могут соединяться с молекулами, которые быстро захватываются клеткой (холестерин, L-лизин), но последующее воздействие лизосомальных ферментов во внутриклеточной везикуле может привести к распаду. Альтернативным способом доставки Р3 в клетку без лизосомального разрушения является использование нейтральных липосом, в которых Р3 инкапсулированы, или катионных липосом, с поверхностью которых Р3 связываются путем ионного взаимодействия.
   Клиническое применение. Потенциальными мишенями для катализируемого Р3 расщепления являются белки вирусов, белки, регулирующие клеточный цикл, факторы транскрипции и др. Например, Р3 типа "шпильки" ингибируют репликацию ВИЧ на 70% и синтез антигена p24 на 95%, вызывая 10000-кратное снижение продуцирования вируса. То, что Р3 атакуют сразу несколько участков генома вируса, является особенно ценным в связи с приобретением вирусом устойчивости к лекарствам . В раковых клетках часто наблюдаются мутации белка Ras, отвечающего за включение механизмов пролиферации, роста и дифференциации. Показано, что Р3 могут разрушать мутантные ras транскрипты, отличающиеся от нативной мРНК всего на одно основание. Серьезной проблемой опухолевой химиотерапии является развитие резистентности. Внедрение "молотообразных" Р3, например, в Т-клетки лейкемии линии Molt-3 человека, приводит к 35-кратному увеличению чувствительности мультирезистентного гена (MDR)-1 к винкристину и к 300-кратному снижению резистентности к другим лекарствам.    Потенциальная возможность восстанавливать с помощью Р3 мутантные РНК открывает новые перспективы их применения. Так, Р3, содержащие интрон группы I из Tetrahymena, соединяясь с участком 3 измененной РНК, могут восстановить измененный участок, нацеливаясь на транс-слайсинг. Мутация подавляющих развитие опухоли генов, таких как p53, приводит к потере контроля над клеточной пролиферацией. Возможно, однажды удастся нормализовать клеточный контроль, восстановив измененный белок p53.

Литература:

Kiehntopf M, Esquivel EL, Brach MA, et al. Clinical applications of ribozymes. Lancet 1995;345:1027-31.