В исследовании SHIFT также продемонстрированы снижение относительного риска по первичному комбинированному исходу кардиоваскулярной смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности, улучшение функции ЛЖ и качества жизни при лечении ивабрадином.
В России хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) как причину развития ХСН, по данным Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН, 2010 г.), отмечают в 13% случаев. Диагностика сердечной недостаточности при ХОБЛ представляет определенные трудности, т. к. она в значительной степени маскируется проявлениями острой и хронической дыхательной недостаточности [2]. Лечение ХОБЛ, согласно глобальной инициативы GOLD 2011, 2013 гг., включает назначение бронхолитиков (β2-агонисты короткого и длительного действия, М-холинолитики короткого и длительного действия, метилксантины), ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), комбинированных β2-агонистов длительного действия + ИГКС, системных ГКС (для длительного приема не рекомендуются), ингибиторов фосфодиэстеразы IV (для GOLD III, GOLD IV). При обострении назначаются антибиотики, муколитики, кислородотерапия [4, 5].
Согласно данным наблюдательного исследования, у пациентов с СН, получающих ингаляционные β2-агонисты, повышен риск смерти и госпитализации [7], что, вероятно, свидетельствует о необходимости более тщательного наблюдения за пациентами с тяжелой СН, получающими ингаляционные β2-агонисты по поводу ХОБЛ.
Блокаторы кальциевых каналов у этой категории больных могут усилить застойную сердечную недостаточность и привести к появлению периферических отеков [1].
Терапия селективными β1-адреноблокаторами оказывает существенное влияние на выживаемость пациентов с СН, а наличие ХОБЛ является самой важной причиной, по которой данная категория пациентов не получает лечение в полном объеме [3, 8].
Лечение больных с сочетанной патологией всегда представляет определенные трудности; таким образом, попытки активного медикаментозного воздействия на одно заболевание сопряжены с реальной угрозой ятрогенного обострения сопутствующей патологии.
Проводилось изучение влияния ингибитора If-каналов ивабрадина на клиническую симптоматику ХСН у больных ХОБЛ тяжелого течения в фазе обострения.
Материалы и методы
В исследование включили 120 больных с синдромом ХСН при ХОБЛ тяжелого течения в фазе обострения. Диагноз ХОБЛ установлен согласно рекомендациям GOLD 2010 г., синдром ХСН устанавливался согласно Рекомендациям ЕОК по ХСН (2012 г.) на основании 4 критериев: типичных симптомов, типичных признаков, нормальной ФВ ЛЖ и структурно-функциональных изменений сердца (расширение ЛП, диастолическая дисфункция ЛЖ).
Критерии включения в исследование:
1. ХОБЛ (GOLD III, GOLD IV, 2010 г.), фаза обострения.
2. Синусовый ритм (ЧСС выше 70 уд./мин.).
3. Легочная гипертензия (выше 20 мм рт.ст. в покое).
4. Хроническое легочное сердце.
5. ХСН.
6. Информированное согласие больного на участие в исследовании.
Критерии исключения из исследования:
1. Острые формы сердечно-сосудистых заболеваний (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения).
1. Хроническая форма фибрилляции предсердий.
2. Пароксизмальные нарушения ритма.
3. Сахарный диабет.
Всем больным исходно, через 1 и 3 нед. проводили ЭКГ в покое, определялась ЧСС. Проводили ЭхоКГ (в те же временные интервалы) на аппарате Fillips NNVVISERCHD – изучались стандартные параметры гемодинамики, размер левого желудочка в диастолу (КДРд ЛЖ), размер левого желудочка в систолу (КДРс ЛЖ), конечный диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ), конечный систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ), ударный объем (УО), фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), левое предсердие (ЛП), правое предсердие (ПП), толщина стенки правого желудочка (ТС ПЖ), конечный диастолический размер правого желудочка в диастолу (КДРд ПЖ), систолическое давление в легочной артерии (Ppa), отношение скоростей Е/А ЛЖ и ПЖ. Для исследования функции внешнего дыхания (ФВД) проводилась компьютерная спирометрия с помощью аппарата Master Screen Body (Jaeger), изучались показатели объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), отношение ОФВ1/ФЖЕЛ. Проводился ежедневный самостоятельный контроль АД (СКАД) с помощью аппарата Digital Automatic Blood Pressure Monitor M4 (Omron) с регистрацией ЧСС. Толерантность к физической нагрузке оценивалась по тесту 6-минутной шаговой пробы с последующей оценкой выраженности одышки по Borg, оценка клинического состояния при ХСН проводилась по шкале ШОКС исходно, через 1 и 3 нед., определялось насыщение крови кислородом (SaО2) до и после физической нагрузки с помощью напалечного пульсоксиметра MD300C в эти же временные промежутки.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA V.6.0 (StatsoftI nc, США). Получены средние статистики: средняя арифметическая с ошибкой среднего арифметического. Использован ранговый дисперсионный анализ по Фридмену (Friedman ANOVA), непараметрический тест Вилкоксона (Wilcoxon matchedpairs test), непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена (r), двухфакторный дисперсионный анализ. Нулевую гипотезу об отсутствии различий групп отвергали при p<0,05.
Результаты и обсуждение
В исследование включены пациенты, находившиеся на лечении в реанимационном и пульмонологическом отделениях Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова (г. Уфа) по поводу лечения обострения ХОБЛ. У всех больных в анамнезе была ХОБЛ со средней продолжительностью заболевания 12,84±0,53 лет, а в последние 1–2 года наблюдалось прогрессирование ухудшения общего состояния, нарастала одышка, по данным медицинской документации регистрировалась неоднократная (≥2) госпитализация за последний год. В отделении реанимации и интенсивной терапии проходили лечение 12,5% больных (в среднем 4,5±1,21 к/дн). Среди сопутствующих заболеваний у 24,1% пациентов имелись ИБС, стабильная стенокардия напряжения II функционального класса (ФК), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), у 17,5% – артериальная гипертензия (АГ) I–II степени. Диагностическая и санационная фибробронхоскопия проведена 109 (72,67%) пациентам.
Тест с физической нагрузкой (6-минутная шаговая проба) проводился в 1–2-е сут. при поступлении в пульмонологическое отделение или после перевода из реанимационного отделения. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.
У пациентов преобладали жалобы на кашель с выделением трудноотделяемой слизистой и слизисто-гнойной мокроты, одышку в покое. Одышка различной степени выраженности наблюдалась у всех больных: в 75% случаев проявлялась в виде чувства нехватки воздуха, в 12,5% – в виде удушья, в 95,8% – в виде одышки при небольшой физической нагрузке, в 26,6% – в виде одышки в покое. Около половины больных (46,6%) жаловались на боли и дискомфорт в области сердца. Учащенное сердцебиение, перебои в работе сердца отмечали подавляющее большинство больных – в 84,2% случаев. Также пациенты жаловались на общую слабость, повышенную утомляемость и появление отеков нижних конечностей (табл. 2).
При объективном обследовании акроцианоз наблюдался у 56,6% обследуемых больных, у 25% пациентов имели место явления диффузного цианоза. Сухие свистящие хрипы выслушивались у всех пациентов. Средняя частота дыхательных движений составила 23,50±1,26 в мин., регистрировалось снижение сатурации кислорода в крови (SaO2) до 90,74±0,69%.
Тяжесть одышки, оцененная с помощью вопросника мМRC, составила в среднем 3,09±0,03 балла. Увеличенная ЧСС наблюдалась у всех больных, составляя в среднем 101,02±0,81 уд./мин. Акцент II тона на легочной артерии выявлялся при аускультации у пациентов в 75,8% случаев. В среднем систолическое артериальное давление (САД) составляло 119,31 ±1,41 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) – 68,34±0,77 мм рт. ст. При оценке клинического состояния по шкале ШОКС и дистанции 6-минутной шаговой пробы синдром ХСН соответствовал III функциональному классу (табл. 3).
Увеличение размеров печени и наличие периферических отеков отмечено у 25 (25,8%) больных.
Эхокардиографические показатели сердца у исследуемых пациентов характеризовались увеличением ТПС ПЖ, снижением соотношения Е/А правого желудочка, увеличением показателя систолического давления в легочной артерии. Наряду с изменениями правых отделов сердца отмечались патологические структурно-функциональные изменения левых отделов. Выявлялось незначительное увеличение среднего размера левого предсердия до 35,12±0,30 мм, что косвенно свидетельствует о повышении давления наполнения и снижении функции левого желудочка (ЛЖ). Нарушения систолической функции ЛЖ (снижение ФВ менее 50%) не было выявлено ни в одном наблюдаемом случае, средние значения ФВ ЛЖ приближались к верхней границе нормы и достигали 64,28±0,43%. Диастолическая дисфункция ЛЖ регистрировалась у 87,33% пациентов, проявлялась уменьшением соотношения E/А. Преимущественным типом диастолической дисфункции ЛЖ был релаксационный. У 5 (3,3%) пациентов с крайне тяжелым течением наблюдался псевдонормальный тип наполнения ЛЖ.
Все больные ХОБЛ получали стандартную терапию (GOLD 2011, 2013 г.): бронхолитики (тиотропия бромид или его комбинацию с β2-агонистами длительного действия), ингаляционные (ИГКС) и системные (СГКС) глюкокортикоиды, антибиотики, муколитики. Лечение ХСН проводилось антагонистами к рецепторам минералокортикоидов (АРМ) – спиронолактоном 50–75 мг/сут, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) – эналаприлом в дозе 5–10 мг/сут или блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БРА) валсартаном в дозе 40 мг/сут. β-блокаторы не назначались ввиду выраженного бронхообструктивного компонента у наблюдаемых больных, связанного с тяжестью заболевания и фазой обострения.
Пациенты были разделены на две группы: группа сравнения 60 человек и группа исследования 60 человек. Группы формировались методом случайной выборки, статистически значимо (p>0,05) не различались по возрасту, половой принадлежности, клиническим характеристикам, исходной ЧСС, проводимой стандартной терапии и поэтому были расценены как идентичные. В каждой группе было одинаковое число больных с сопутствующей патологией со стороны сердечно-сосудистой системы. Группы рандомизированы по приему ивабрадина (с титрованием до максимальной дозы 7,5 мг 2 р./сут) или стандартному лечению ХОБЛ в фазе обострения (GOLD 2011, 2013 г.). Динамическое наблюдение осуществлялось в течение 18 дней.
При сравнении исходных клинико-инструментальных показателей в изучаемых группах ни в одном случае не наблюдалось статистически значимых различий (р>0,05). Большинство пациентов имели сниженный уровень оксигенации крови. ЧДД у пациентов обеих групп составила 22,40±1,08 и 23,62±1,14 уд./мин. соответственно. В обеих группах регистрировалась синусовая тахикардия, ЧСС составила 99,46±7,99 в группе сравнения и 102,53±13,59 уд./мин. – в группе исследования. У большинства пациентов по результатам теста с 6-минутной ходьбой установлен III ФК ХСН (по NYHA).
При исследовании гемодинамических показателей в группах сравнения и исследования наблюдалось увеличение толщины стенки правого желудочка 6,0±0,35 мм и 6,03±0,35 мм соответственно, повышение уровня среднего давления над легочной артерией до 38,0±2,8 мм рт. ст. и 39,15±2,46 мм рт. ст., снижение пиковых скоростей Е/А левого желудочка. Систолическая функция ЛЖ во всех группах была сохранной, средние значения ФВ ЛЖ приближались к верхней границе нормы и составляли 63,64±1,02% и 62,35±1,61% соответственно. Данные нашей работы согласуются с результатами исследований Н.А. Кароли, R. Yilmaz, M. Gencer, E. Ceylan, R.У. Demirbag. Диастолическая дисфункция левого желудочка проявлялась в виде уменьшения отношения пиков E/А ЛЖ, была выявлена у 73,0% всех исследуемых больных. Преимущественным типом диастолической дисфункции ЛЖ был релаксационный.
Диаграмма распределения ЧСС у исследуемых больных (рис. 1) наглядно показывает, что наиболее часто ЧСС регистрировалась в диапазоне от 90 до 100 уд./мин. При тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести ХОБЛ различий в ЧСС выявлено не было (p >0,25).
У пациентов, получавших ивабрадин, отмечалась хорошая переносимость препарата. За весь период наблюдения ни в одном случае не зарегистрировано побочных эффектов, никто из пациентов не отмечал усиления кашля, одышки, появления дыхательного дискомфорта.
Оценка клинического состояния при ХСН у больных ХОБЛ обеих групп на фоне лечения улучшалась. Получены статистически значимые различия между группами по результатам шкалы ШОКС, на фоне стандартного лечения отмечалось снижение показателей ШОКС до 5,25±0,18 баллов, на фоне назначения ивабрадина – до 4,09±0,18 баллов. Дополнительное назначение ивабрадина привело к улучшению клинического состояния у больных ХСН при обострении ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения (p<0,05) (рис. 2).
Согласно записям в дневниках, большинство пациентов группы исследования отмечали субъективное улучшение состояния и переносимости физической нагрузки. Через 3 нед. лечения у пациентов повысилась толерантность к физической нагрузке, которая проявилась в статистически значимом увеличении пройденного расстояния и уменьшении одышки по шкале Borg (p<0,05), по сравнению с данными группы сравнения (рис. 3).
На фоне стандартного лечения пройденное расстояние за 6 мин. увеличилось на 14,49% (с 237,05 до 277,23 м), на фоне назначения ивабрадина – на 22,58% (с 236,25 до 305,48 м) (р<0,05) (рис. 4).
У всех пациентов групп сравнения и групп исследования на фоне лечения (рис. 5) регистрировалось статистически значимое снижение ЧСС (р< 0,05). Но снижение ЧСС до целевых величин (ЧСС < 70 уд./мин., ВНОК 2010 г.) было достигнуто только при назначении ивабрадина в дозе 15 мг/сут независимо от исходной ЧСС. При назначении ивабрадина в дозе 10 мг/сут снижение ЧСС наблюдалось на 4–5-й день приема препарата, целевого уровня ЧСС достичь не удалось. На фоне приема ивабрадина в дозе 15 мг/сут снижение ЧСС уже со 2-го дня приема препарата отмечалось у 92% больных, но статистически значимое снижение ЧСС наблюдалось через 2 нед. от начала лечения (p <0,001).
С целью изучения зависимости эффективности применения ивабрадина у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения с синдромом ХСН от исходной ЧСС проведен многофакторный дисперсионный анализ. Анализ включал два фактора: ЧСС (две категории – меньше 100 уд./мин., больше 100 уд./мин.) и лечение ивабрадином (две категории – до и после лечения). Для этого группа исследования, учитывая распределение значений исходной ЧСС (рис. 1), была поделена на 2 подгруппы: с ЧСС <100 уд./мин. и ЧСС >100 уд./мин. (рис. 6, 7). Результаты анализа показали отсутствие зависимости эффективности лечения ивабрадином от исходной ЧСС у исследуемых больных.
При анализе влияния факторов на толерантность к физической нагрузке было отмечено улучшение показателя на фоне лечения ивабрадином независимо от исходной ЧСС (рис. 6).
Таким образом, двухфакторный анализ свидетельствует о значимости влияния ивабрадина на результаты 6-минутной шаговой пробы.
Анализ влияния двух факторов (ЧСС и лечение ивабрадином) на оценку клинического состояния при ХСН ШОКС у исследуемых больных также показал, что положительное влияние ивабрадина при синусовой тахикардии не зависит от исходной ЧСС (рис. 7).
Анализ влияния двух факторов (ЧСС и лечение ивабрадином) на выраженность одышки по опроснику Borg исследуемых больных показал, что положительное влияние ивабрадина зависит от исходной ЧСС. У пациентов с исходной ЧСС >100 уд./мин. отмечалась большая степень уменьшения одышки, оцениваемой по данному опроснику (p<0,05).
Таким образом, улучшение оценки клинического состояния при ХСН по шкале ШОКС и повышение толерантности к физической нагрузке у больных ХСН при тяжелом течении ХОБЛ в фазе обострения на фоне лечения ивабрадином не зависят от исходной ЧСС. Эффективность лечения ивабрадином одинакова как при ЧСС от 70 до 100 уд./мин., так и при выраженной тахикардии. Уменьшение одышки по опроснику Borg на фоне лечения ивабрадином в большей степени отмечается у больных с ЧСС >100 уд./мин.
Выводы
1. У больных с тяжелой и крайне тяжелой степенью ХОБЛ, длительностью заболевания более 10 лет регистрируется ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка.
2. Включение ивабрадина в комплексное лечение больных ХСН при обострении тяжелого течения ХОБЛ приводит к улучшению клинического состояния: уменьшению симптомов ХСН, статистически значимому повышению толерантности к физической нагрузке, повышению функциональной способности, снижению выраженности одышки. Уменьшение одышки по опроснику Borg на фоне лечения ивабрадином в большей степени отмечается у больных с исходной ЧСС >100 уд./мин.
3. Ивабрадин в дозе 15 мг/сут может быть рекомендован для ведения больных ХСН с сохранной систолической функцией при тяжелом течении ХОБЛ в фазе обострения.
