Г.А. Новичкова
Российская детская клиническая больницаА.М. Тимаков
Морозовская городская клиническая больницаГ.А. Клясова
ГНЦ РАМН РФОсновой современных успехов лечения злокачественных заболеваний крови является применение интенсивной полихимиотерапии (ПХТ) в максимально толерантных дозах. Главными побочными эффектами агрессивной ПХТ являются более или менее длительные иммуносупрессия и гранулоцитопения, результатом которых становятся тяжелые бактериальные и грибковые инфекции. Инфекционные осложнения являются второй (после резистентности самих опухолей) по частоте причиной смертности при лейкемиях и лимфомах. Появление эффективных антибиотиков широкого спектра действия и отработка современных алгоритмов эмпирической антибактериальной терапии привели к тому, что смертность от бактериальных инфекций снизилась за 25 лет более чем в 10 раз. За тот же период смертность от системных грибковых инфекций не только не сократилась, но и имеет тенденцию к повышению, и в наши дни грибковые инфекции являются доминирующей причиной «инфекционной» летальности у онкогематологических больных.
Несмотря на изменения в спектре грибковых инфекций, самыми частыми возбудителями продолжают оставаться грибы рода Candida, главным образом С. albicans. Факторами риска развития системного кандидоза, помимо продолжительности миело– и иммуносупрессии, являются наличие длительно стоящих центральных венозных катетеров, проведение парентерального литания, применение антибиотиков широкого спектра действия и главное – колонизация грибами рода Candida двух и более локализаций (для С. tropicalis – одной локализации). Летальность при кандидозном сепсисе мало изменилась за последнее десятилетие и составляет в среднем 50%, поэтому основное внимание должно уделяться попыткам профилактики этого осложнения.
С давних пор предпринимались попытки профилактики системных кандидозов через снижение степени грибковой колонизации с помощью местных или системных антимикотиков. Ранние попытки были чаще всего безуспешными вследствие плохого комплаенса при применении полиеновых антимикотиков, а также недостаточной эффективности и неприемлемой токсичности в случае «старых» азолов (кетоконазол, миконазол). Разработка и внедрение флуконазола – малотоксичного, хорошо всасывающегося препарата с хорошим спектром антимикотической активности отчасти разрешила проблему профилактики системных кандидозов. В настоящее время флуконазол входит в режимы антимикробной профилактики в подавляющем большинстве центров, где такая профилактика вообще проводится. В связи с появлением большого количества аналогов оригинального препарата (Дифлюкана) появилась необходимость провести исследование эффективности каждого из этих агентов.
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния отечественного препарата Веро–флуконазол на колонизацию грибами рода Candida у детей с острыми лимфобластными лейкозами, получающих активную полихимиотерапию.
Пациенты и методы
В исследование включено 30 пациентов (20 мальчиков, 10 девочек) в возрасте от 6 мес до 12 лет (средний возраст 7 лет), страдающих острым лимфобластным лейкозом (27 – с первичным ОЛЛ, 3 – рецидивным), госпитализированных в отделения онкогематологии РДКБ и гематологии Морозовской больницы.
Все больные находились на программной терапии согласно современным протоколам, основанным на применении глюкокортикоидов, винкристина, антрациклинов, L–аспарагиназы, высоких доз метотрексата, циклофосфамида и цитозин–арабинозида. До начала приема Веро–флуконазола восемь детей получали глюкокортикоиды в среднем в течение 12 дней. Перед началом исследования мукозит определялся у 6 (20%) детей. Высокие дозы метотрексата применялись во время проведения исследования только у одного пациента.
До начала приема Веро–флуконазола 3 больных получали внутривенную антибактериальную терапию. Все 30 детей одновременно с началом терапии Веро–флуконазолом начали профилактическую антибактериальную терапию ципрофлоксацином ежедневно и триметоприм/сульфометоксазолом 3 дня в неделю. Расчетная доза Веро–флуконазола составила 5 мг/кг в сутки в два приема. Препарат назначался ежедневно в течение 14 дней в капсулах по 150 мг и 50 мг, доза округлялась в сторону ее увеличения до содержащейся в целом числе капсул. Реальная средняя суточная доза составила 6,1 мг/кг в день.
В первый день и на следующий день после окончания приема Веро–флуконазола у каждого больного брали мазок из зева на качественное определение и анализ кала на количественное определение содержания грибов рода Candida. Грибы характеризовались как Candida albicans и Candida non-albicans. Количественное содержание грибов в кале характеризовалось в колоние–образующих единицах (КОЕ) в 1 грамме фекалий. Исследования выполнялись в лаборатории микробиологии ГНЦ РАМН.
Результаты
Все 30 детей были колонизированны грибами рода Candida на момент начала исследования. У 16 человек (53%) была выявлена колонизация дрожжеподобными грибами в зеве. Из 16 выделенных штаммов 15 (94%) пришлось на С. albicans, 1 (6%) – на C. non–albicans. На момент начала исследования 26 человек (87%) были колонизированы грибами в кишечнике. Из выделенных штаммов 22 (85%) пришлось на С. albicans и 4 (15%) – на С. non–albicans. Среднее содержание грибов в стуле составило 141,9 х 103 КОЕ (4 х 103–106 КОЕ). К началу исследования нейтропения отмечалась у 8 человек (27%). Средняя продолжительность нейтропении составила 6,1 дня (2,1–15). Среднее число нейтрофилов на день начала исследования составило 1274 в 1 мкл (925–5960). На фоне терапии Веро–флуконазолом 18 больных (60%) получали терапию глюкокортикоидами. Средняя курсовая доза стероидов в пересчете на преднизолон составила 14,7 мг/кг (12–49). На фоне терапии Веро–флуконазолом 2 человека получали парентерально антибиотики широкого спектра. Средняя продолжительность антибиотикотерапии составила 5,5 дней. Применение парентеральных антибиотиков широкого спектра явилось фактором риска сохранения колонизации грибами по окончании исследования. Относительный риск составил 2,15 (95% доверительный интервал 1,45–3,21).
У 11 детей (37%) в ходе исследования была документирована нейтропения. Средняя продолжительность нейтропении составила 10,3 дня (8,1–21). В группе детей, у которых на фоне терапии Веро–флуконазолом не произошло снижения числа КОЕ грибов в кишечнике, этот показатель составил 20 дней, а в группе детей, у которых на фоне терапии Веро–флуконазолом было выявлено снижение числа КОЕ грибов в кишечнике, – 7,6 дней (р=0,003). В ходе исследования лихорадка возникла у 2 (6,7%) из 30 больных. В одном случае лихорадка была расценена как неясного генеза, во втором причиной явился бактериальный тонзиллофарингит. Средняя продолжительность лихорадки составила 1,5 дня. Ни один из случаев лихорадки не потребовал назначения амфотерицина В.
По окончании исследования грибы определялись у 15 человек (50%). Грибы в зеве определялись у 3 человек (10%) из 30 (табл. 1). 2 штамма относились к С. albicans, 1 – к С. non–albicans. Из 16 человек, колонизированных грибами в зеве до курса терапии Веро–флуконазолом, грибы исчезли у 13 человек (81%). Не было ни одного случая вновь возникшей колонизации зева грибами после терапии Веро–флуконазолом. У одного больного, колонизированного в зеве грибами С. non–albicans, эта колонизация сохранилась после завершения курса терапии Веро–флуконазолом.
Проведенное исследование показало обнадеживающую эффективность отечественного препарата Веро–флуконазол в отношении колонизации детей с ОЛЛ грибами Candida. Двухнедельный курс лечения привел к устранению колонизации зева у 13 детей из 16 и кишечника у 15 из 26 детей, колонизированных до начала терапии препаратом. Важно, что колонизация зева не развилась ни у одного больного, который не был колонизирован до начала терапии Веро–флуконазолом. Различная эффективность препарата в отношении колонизации разных анатомических локализаций полностью соответствует ранее проведенным исследованиям, показавшим наивысшую эффективность флуконазола именно при кандидозах верхних отделов желудочно–кишечного тракта и значительно менее выраженное влияние на кишечный резервуар. Также в полном соответствии с исследованиями, показано возрастание колонизации кишечника C. non–albicans. Последний факт является серьезным предупреждением для тех, кто использует длительную монопрофилактику флуконазолом, поскольку колонизация C. non–albicans представляет опасность развития грибковых инфекций у больных, продолжающих получать химиотерапию и находящихся в длительной нейтропении. В этом случае оправдано сочетанное применение флуконазола и полиенового антимикотика.
Проведенное исследование показало обнадеживающую эффективность отечественного препарата Веро–флуконазол в отношении колонизации детей с ОЛЛ грибами Двухнедельный курс лечения привел к устранению колонизации зева у 13 детей из 16 и кишечника у 15 из 26 детей, колонизированных до начала терапии препаратом. Важно, что колонизация зева не развилась ни у одного больного, который не был колонизирован до начала терапии Веро–флуконазолом. Различная эффективность препарата в отношении колонизации разных анатомических локализаций полностью соответствует ранее проведенным исследованиям, показавшим наивысшую эффективность флуконазола именно при кандидозах верхних отделов желудочно–кишечного тракта и значительно менее выраженное влияние на кишечный резервуар. Также в полном соответствии с исследованиями, показано возрастание колонизации кишечника . Последний факт является серьезным предупреждением для тех, кто использует длительную монопрофилактику флуконазолом, поскольку колонизация представляет опасность развития грибковых инфекций у больных, продолжающих получать химиотерапию и находящихся в длительной нейтропении. В этом случае оправдано сочетанное применение флуконазола и полиенового антимикотика.Важно также подчеркнуть, что никакая профилактика не бывает стопроцентно эффективной. Даже в нашем удачном исследовании у двух больных без кишечной колонизации в процессе лечения развилась колонизация Candida, хотя и в низком титре.
Проблема профилактики грибковых инфекций очень сложна. В первую очередь это связано с тем, что в развитии грибковых инфекций играет роль масса факторов, связанных с самим пациентом, проводимым лечением и госпитальным окружением, что значительно затрудняет набор однородных групп пациентов и проведение адекватных исследований достаточной статистической силы. Ясно, однако, что проблема колонизации грибами является одной из центральных, и ее разрешение с помощью профилактического лечения может значительно снизить риск тяжелых грибковых инфекций.
Выводы
1. Отечественный препарат Веро–флуконазол эффективно подавляет колонизацию зева и кишечника грибами рода Candida у детей с острыми лимфобластными лейкозами, получающих комбинированную полихимиотерапию.
2. Веро–флуконазол хорошо переносится больными. Частота и профиль побочных эффектов не отличаются от таковых у больных, получавших аналогичную полихимиотерапию, но не принимавших Веро–флуконазол, т.е. побочные эффекты не могли быть отнесены только на счет Веро–флуконазола.
3. Возникновение колонизации кишечника Candida non–albicans требует сочетанного применения Веро–флуконазола с оральным полиеновым антимикотиком (амфотерицин В).
1. Morgenstern GR, Prentice AG, Prentice HG, el al. A randomized controlled trial of itraconazole versus fluconazole for the prevention of fungal infections in patients with haematological malignancies. U.K. Multicentre Antifungal Prophylaxis Study Group.
2. Prentice HG, Kibbler CC, Prentice AG. Towards a targeted, risk–based, antifungal strategy in neutropenic patients. // Br J Haematol, 1999;105: 901–11.
3. Guiot HF, Fibbe WE, van‘t Wout JW. Risk factors for fungal infection in patients with malignant hematologic disorders: implications for empirical therapy and prophylaxis. // Clin Infect Dis, 1994; 18: 525–32.
4. Richardson MD, Kokki MH . Antifungal therapy in ‘bone marrow failure’. // Br J Haematol, 1998; 100: 619–28.
5. Lortholary 0, Dupont B. [Azole antifungal agents in the prevention of fungal infections in neutropenic patients and bone marrow graft recipients]. // Ann Med Interne (Paris), 1997; 148: 258–6.
