Возможная дополнительная ценность раcпыления ингаляционных кортикостероидов (nebulization) при лечении астмы

Bronchial asthma is characterized by an inflammatory reaction of the airways of which the cause is unknown. Therefore the treatment can only be symptomatic i.e. anti inflammatory. Inhalation steroids have a proved anti inflammatory effect and are indispensable for the treatment of asthma. Their local effect and negligible systemic effects render them, contrary to oral corticosteroids, extremely suitable for long-term treatment of bronchial asthma since they decrease, ie oral steroids, the inflammation and thusle hyperreactMly of the airways. Amelioration of theinflammaton {an reduce the need for oral steroids and other drugs, while reduction of the bronchial reactivity usually leads to an improvement of symptoms, Spraying corticosteroids seems to be very promising in the treatment of very serious or aeute asthma. In small children, who Qualify for inhalation steroids, spraying "ftini is fte only option. Also, spraying inhalallaar-ticosteroids can be useful in othef conditions lie pseudo croup.

Е. van Velzen, д-р. R. Aalbers, Dutch Astmacentre Davos, Switzerland; проф., д-р. D.S. Postma, Dep. Pulmonology, Academic Hospital Groningen, Netherlands.

В прошедшее десятилетие выяснилось, что при астме воспаление играет весьма важную роль. Воспаление характеризуется наличием в дыхательных путях клеточного инфильтрата, в котором преобладают эозинофильные и мононуклеарные клетки. Чтобы контролировать астму или же, другими словами, воспаление, в большинстве случаев необходима (и рекомендуется) терапия препаратами, тормозящими воспаление. Наиболее известными и широко используемыми ингибиторами воспаления являются кортикостероиды. Наряду с торможением воспалительной реакции они снижают чувствительность тканевых рецепторов к различным медиаторам и оказывают стабилизирующее воздействие, в частности, на слизистые и стенки сосудов. Это приводит к уменьшению бронхиальной гиперреактивности и поздней аллергической реакции, т. е. обоих показателей тяжести астмы.

Клинический эффект ИК

  ИК применяются в основном при лечении пациентов, у которых на фоне воспаления возникает экспираторная обструкция дыхательных путей. Среди пациентов с заболеваниями легких больные астмой составляют самую большую группу, в которой ИК применяются с хорошим результатом, в то время как при лечении пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких все еще не удается достичь стабильных результатов. Для пациентов этой последней группы индивидуальная оценка степени реагирования больного на препарат остается исключительно важной.
   Двумя кортикостероидными препаратами, которые используются в ингаляционной терапии и многократно сравниваются Друг с другом, являются беклометазон (Aerobec, Aldecin, Becloforte, Becotide, Clenil) и будесонид (Pulmicort). Использование недавно зарегистрированного препарата флутика-зона (Flixotide) в настоящей статье обсуждаться не будет. Доказано, что беклометазон и будесонид при использовании в качестве поддерживающей терапии оказывают лечебное воздействие, сравнимое с таковым оральных кортикостероидов или даже лучшее, однако при их применении не наблюдается побочных явлений, часто возникающих при терапии оральными кортико-стероидами. При поддерживающей терапии ИК доза оральных стероидов может быть снижена или они могут быть вовсе отменены. После начала лечения ИК наблюдается улучшение симптоматики и легочной функции, показателями чего являются изменение числа баллов по шкале симптомов астмы и объема форсированного выдоха за 1с (ОФВ₁) и максимальной скорости выдоха (МСВ). Явное улучшение ОФВ₁ и МСВ наблюдается преимущественно в течение первых 3 мес использования ИК, после чего наступает фаза плато. Противоположным образом обстоит дело с бронхиальной гиперреактивностью, которая остается сниженной даже спустя много месяцев. Доказан до-зозависимый эффект: при более высоких дозировках бронхиальная гиперреактивность снижается в большей степени. ИК в дозировке выше 400 мкг как ингибиторы воспаления оказывают большее положительное влияние на  бронхиальную гиперреактивность, чем, например, кромогликаты [недокромил (Tilade), 16 мг в день]. Уменьшение бронхиальной гиперреактивности наблюдается как у детей, так и у взрослых. В ряде исследований показано, что ИК уменьшают количество обострений при всех формах астмы. Групповое исследование, проводившееся в Канаде и охватывавшее более 12 000 человек, показало, что благодаря ИК уменьшается риск фатального или почти фатального обострения астмы. При использовании ИК снижается потребность в b-симпатомиметиках и других медикаментах. Кроме того, повышается чувствительность дыхательных путей к (b₂-симпатоми-метикам, главным образом при острой астме. При отмене ИК все вышеописанные положительные изменения быстро исчезают.
   Действие ИК наблюдается не только на клиническом, но и на клеточном и "активаторном" уровнях. По крайней мере через 6 нед применения ИК количество тучных клеток, эозинофилов и Т-лимфоцитов в промывной жидкости легких и в биоптатах бронхов существенно уменьшается. Наряду с этим в периферической крови сильно снижаются HLA-DR-экспрес-сия, число эозинофилов и количество ЕСР ("eosinofiel cation protein"), медиатора, который высвобождается из активированных эозинофилов. Однако это наблюдается не у всех пациентов.

Местные и системные побочные действия ИК

  При использовании обычных дозировок (менее 1200 мкг для взрослых) риск системных побочных действий практически отсутствует. Осиплости голоса и кандидоза полости рта и гортани можно избежать посредством тщательного смывания рта и горла водой после каждой ингаляции. Омывание также снижает риск системных воздействий. Вероятность этих побочных явлений при использовании дозированных аэрозолей можно также уменьшить посредством применения насадки. При высоких дозировках ИК (более 1200 мкг) уровень свободного кортизола в моче снижается, но клинически значимые побочные действия еще не были зафиксированы. О системных проявлениях при длительном использовании не сообщалось. При определении уровня остеокальцинина в сыворотке отмечался повышенный костный оборот спустя несколько недель лечения ИК до 2400 мкг. Однако еще не ясно, насколько длителен этот эффект. О снижении плотности костей или остеопорозе при кратковременном использовании не сообщалось.

Рис 1. Эндобронхиальный снимок бронхиального дерева у пациента с астмой после воздействия аллергена. Имеет место явный воспалительный процесс с отеком, покраснением , гиперсекрецией и обструкцией бронхов.

   При дозе менее 400 мкг системные побочные действия у детей в общем не ожидаются, однако при использовании более высоких доз в некоторых случаях наряду со сниженным уровнем свободного кортизола в моче наблюдалось отставание роста. Это отставание роста обычно обусловлено запоздалым пубертатным рывком. Если этот рывок происходит, то в большинстве случаев не отмечается различий в окончательном росте в сравнении с контрольной группой. Истинное нарушение роста вызывается скорее самой хронической болезнью, чем ИК, и наблюдается также при очень плохо контролируемой астме. В редких случаях у маленьких детей (2-5 лет) при использовании высоких доз (800-1200 мкг) отмечалось гиперактивное поведение. У маленьких детей выделение ИК происходит в 1,5 раза быстрее, чем у взрослых, в связи с чем при введении высоких доз вероятность системных побочных действий у них ниже. Если астма стабильна, то можно попытаться осторожно уменьшить дозу ИК, при этом необходим контроль симптомов и МСВ.

Рис 2. Снимок участка биоптата бронха, полученный с помощью микроскопа, с видимым мерцательным эпителем, утолщенной базальной мембраной, кровеносными сосудами и клетками воспаления в подслизистой. Прекрасно видно, как клетка выходит из кровеносного сосуда.

   При использовании в одинаковых дозах будесо-нид действует несколько лучше, чем беклометазон, что, возможно, объясняется лучшим сцеплением с кортикостероидными рецепторами в легких, однако необходимо определить возможную зависимость от формы введения. Благодаря лучшему депонированию будесонида в форме Turbuhaler в сравнении с беклометазоном в аэрозоле или Rotacap первый может давать больший эффект. Однако из-за весьма быстрого первичного пассажа в печени будесонид не обладает и 60% системной активности бекломе-тазона.

Распыление И К

  После внедрения в практику в 70-е годы аэрозоля и позднее также ингаляции пудры все шире применяются разработанные в 80-е годы жидкие корти-костероиды для распыления. К распылению b₂-симпатомиметиков и ипратропиума (Atrovent) прибегают уже длительно время. Местная биологическая доступность на дозу при этом выше, чем при использовании других форм ингаляции, однако она зависит от вида применяемого распылителя, объема потока и величины капель. Величина капель является важнейшим фактором при распылении. Именно она определяет место депонирования в дыхательных путях. Поперечная величина в 5 мкм считается наиболее желательной (речь идет о медиане величины капель: 50% величины капель менее 5 мкм). Капли больших размеров попадают главным образом в более крупные дыхательные пути и ротоглотку, а более мелкие капли -в более мелкие бронхи и альвеолы. Реактивный распылитель, по-видимому, лучше, чем ультразвуковой. Величина капель, как правило, больше именно при использовании ультразвуковых распылителей, кроме того, звуковые волны, производимые этой аппаратурой, иногда повреждают медикаменты.
   Первоначальные результаты применения бекло-метазона, до недавнего времени единственного доступного для распыления кортикостероида, разочаровали. Положительного эффекта можно ожидать главным образом у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей, в то время как у первых пациентов, принимавших участие в исследованиях, тяжесть астмы оценивалась как легкая до умеренной.
   Кроме того, использовались слишком низкие дозы ИК, а капли были слишком большими для того, чтобы препарат мог действовать в нужном месте дыхательных путей. Тем не менее клиническая целесообразность распыления И К доказана. V пациентов с очень тяжелой астмой, для которых обычны недостаточные мощность ингаляции и координация, распыление дает хороший результат и ведет к улучшению симптоматики. Существуют и другие преимущества. Внезапные обострения могут в некоторых случаях быть купированы путем распыления в течение 3-9 дней высоких доз (до 3000 мкг в день) ИК. Это позволяет избежать орального или внутривенного введения кортикостероидов. Желательно проведение исследования с участием больших выборок пациентов для оценки эффективности распыления ИК при острой астме, чтобы таким образом точно определить место этого метода лечения в нашем терапевтическом арсенале.

Распыление ИК у маленьких детей

  У грудных и маленьких детей, у которых еще не могут применяться другие формы ингаляции, распыление оказалось весьма целесообразным. Этой группе пациентов ИК показаны только при тяжелой астме. Использование ИК позволяет снизить потребность в оральных стероидах и распыляемых бронходилататоров, существенно уменьшить частоту ночных симптомов и "свистящего дыхания". Для распыления используют маску. Возникновения периораль-ного дерматита можно избежать путем протирания рта и лица вокруг рта влажным полотенцем.
   Исследование Lodrup Carlsen и со-авт. показало, что в этой группе пациент получает менее 20% распыленной дозы. С учетом этого следует прописывать более высокие дозы (200-800 мкг в день) для стабилизации астмы.
   Поскольку, как уже говорилось, выведение препаратов у маленьких детей происходит быстрее, можно не опасаться развития большего числа системных побочных явлений.
   ИК постепенно занимают свое место и в других областях. В рандомизирован-ном двойном слепом исследовании Husby и соавт. показана эффективность однократного распыления 2 мг будесо-нида при лечении умеренного до тяжелого ложного крупа. Через 2 ч после распыления наблюдалось значительное улучшение показателей по шкале ложного крупа, чего не происходило в группе плацебо. Это может означать, что при лечении ИК всех детей с умеренным до тяжелого приступом ложного крупа у части из них можно не прибегать к использованию системных кортикостероидов и, возможно, к интубации, благодаря чему ребенок не испытывает травмирующего воздействия. Разумеется, не следует упускать из виду, что излечение большого числа детей с ложным крупом может быть спонтанным. Следовательно, желательны дальнейшие исследования.

Литература:

  Полный список литературы можно по запросу получить у издателя.
   Взято из Mod Med 1995; 19:333-7 с разрешения главной редакции, авторов и издателя Bugamor International.