string(5) "19034"

Еще более широкую распространенность имеют хронические формы цереброваскулярной патологии, рассматриваемые в отечественной литературе как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ), или, в соответствии с классификацией МКБ 10, рубрифицируемые как «закупорка и стеноз прецеребральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга», «закупорка и стеноз церебральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга», «хроническая ишемия мозга», «прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия», «сосудистая деменция». Учитывая, что у большинства пациентов прогрессирующее течение ДЭ сопровождается эпизодами острой церебральной ишемии (инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА)), далеко не всегда можно разграничить острые и хронические формы цереброваскулярной патологии.
Механизмы развития ДЭ разнообразны – поражение головного мозга может быть следствием перенесенных повторных эпизодов острой церебральной ишемии (в том числе – и «немых инсультов»), однократного инсульта в «стратегической» зоне мозга, также возможно развитие хронического прогредиентного поражения мозгового вещества. Следует учитывать, что у многих больных имеет место сочетанное развитие ДЭ и нейродегенеративных заболеваний в рамках болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона.
Одним из важнейших факторов риска развития ДЭ является артериальная гипертензия. Хорошо установлен факт перестройки сосудистого русла при стойком повышении артериального давления с преимущественным поражением артериальных сосудов мелкого калибра. Наиболее уязвимыми при этом являются глубинные и перивентрикулярные отделы белого вещества головного мозга, кровоснабжающиеся пенетрирующими артериями мелкого калибра и не имеющие достаточных возможностей для коллатерального кровообращения. В этих условиях значительные колебания системного артериального давления – как его повышение, так и значительное снижение, могут значительно ухудшить гемодинамическую ситуацию, вызвать эпизод острой церебральной ишемии [Paran E. еt al., 2003]. Нестабильности церебральной гемодинамики при этом способствуют нарушения ауторегуляции мозговых сосудов, снижение реактивности артерий в ответ на физиологические стимулы – клино– и ортостаз, гипо– и гиперкапния [Ohtani R. еt al., 2003]. В этой связи уместно подчеркнуть необходимость аккуратного подхода к антигипертензивной терапии, проводить которую следует избегая резкого снижения уровня артериального давления [Roman G., 2004].
Важной причиной развития ДЭ является стенозирующее поражение магистральных артерий головы. Наиболее частая причина его – атеросклероз магистральных сосудов, в первую очередь внутренних сонных и позвоночных артерий, хотя нередко наблюдается поражение и проксимального сосудистого русла – в частности, подключичных и общих сонных артерий. Имеющиеся гетерогенные изъязвляющиеся атеросклеротические бляшки обладают не только высоким риском полной окклюзии артерии с развитием обширного инсульта, но и создают условия для формирования агрегатов клеток крови, являющихся субстратом для образования микроэмболов [Mathiesen E.B. еt al., 2004]. Относительно реже встречаются артерииты, фиброзно–мышечная дисплазия, экстравазальная компрессия артерий, врожденные аномалии церебральных сосудов (гипо– или аплазия одной из позвоночных артерий, неправильное формирование сосудов виллизиева круга на основании мозга).
Важной причиной поражения артерий как крупного, так и мелкого калибра, является сахарный диабет 2 типа. Риск поражения церебральных сосудов значительно возрастает при сочетании нарушений углеводного обмена и дислипопротеидемии, артериальной гипертензии [Karapanayiotides Th. еt al., 2004].
Разнообразные факторы, вызывающие нарушения церебральной гемодинамики, приводят к недостаточному поступлению в ткань мозга кислорода и глюкозы. Именно с их дефицитом связаны процессы развития инфаркта мозга. Следствием острого дефицита энергопродукции являются нарушение работы ионных насосов, внутриклеточное накопление ионов кальция, лактатацидоз. Исследования последних лет позволили обнаружить феномен эксайтотоксичности – повреждение нервной ткани в условиях острой ишемии и гипоксии вследствие кратковременного, но весьма значительного выброса из пресинаптических терминалей возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь – глутамата и аспартата [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001].
Механизмы формирования хронического ишемического поражения головного мозга могут отличаться от ишемии острой и включают в себя процессы нейродегенерации, программируемой гибели клеток, воспаления. Гистохимическое исследование мозговой ткани крыс, подвергшихся двусторонней перевязке сонных артерий, позволило выявить явления активации микроглии с усилением выработки медиаторов воспаления [Wakita H. et al., 1994]. Важно, что эти изменения регистрировались не только в раннем послеоперационном периоде, но выраженность их нарастала в отдаленные сроки – на 30–е и даже 90–е сутки. Максимальная выраженность активации микроглии, инфильтрация ткани мозга лимфоцитами наблюдалась в белом веществе. Примечательно также, что наиболее выраженные изменения отмечались в белом веществе и заключались в прогрессирующем поражении как миелиновой оболочки, так и аксональных цилиндров, при относительно меньшей выраженности изменений клеток коры больших полушарий. Аналогичные данные о преимущественном поражении белого вещества в условиях хронической ишемии были получены и в условиях частичной двусторонней перевязки сонных артерий у самцов мышей [Shibata M. et al., 2004]. Представляется исключительно важным, что поражение перивентрикулярного белого вещества, реакция активации микроглии, проникновение лимфоцитов в ткань мозга регистрировались, несмотря на тенденцию к нарастанию кровотока по мозговым артериям. Результаты приведенных исследований указывают на возможность инициации каскада дегенеративных изменений мозговой ткани эпизодом острой ишемии.
Последующими исследованиями была установлена роль апоптоза – запрограммированной гибели клеток в развитии дегенерации клеток белого вещества больших полушарий в условиях хронической гипоперфузии [Tomimoto H. et al., 2003]. В поддержании и прогрессировании нейродегенеративного процесса принимают участие и различные механизмы апоптоза, в числе и не связанные с активацией каспаз, а также формы гибели нейронов, характеризующиеся чертами как некротической, так и апоптотической гибели – апонекроз [Formigli L. et al., 2000; Yakovlev A. et al., 2004].
Способность мозговой ткани переживать как острую, так и хроническую ишемию в значительной степени определяется адекватностью трофического обеспечения [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001]. Восполнение его дефицита может явиться важным способом лечения данного контингента больных.
Данные экспериментальных исследований об особенностях патогенеза хронической мозговой гипоперфузии подтверждаются результатами методов эмиссионной компьютерной томографии у больных (ПЭТ, ОФЭКТ). Установлено, что нарушения мозгового кровотока у больных с сосудистой деменцией, как правило, носят мозаичный характер, при этом наиболее часто страдают гиппокамп, таламус, перикаллозальные области, чечевицеобразное ядро, глубинные отделы теменной и височной коры [Osawa A. et al. 2004]. Указанная локализация поражения во многом объясняется поражением артерий мелкого калибра, кровоснабжающих глубинные отделы больших полушарий. На этом фоне могут выявляться патологические очаги, свидетельствующие о перенесенных ранее инсультах, в том числе и «немых» – клинически не проявившихся развитием очагового неврологического дефицита [Okamoto K., 2002]. Возможно установить соответствие между локализацией зон сниженного кровотока, изменением структуры мозгового вещества (по данным МРТ) и характером неврологического дефицита, в частности, преимущественно корковый или подкорковый тип поражения [Дамулин И.В., 1999].
Отмечено преимущественное поражение белого вещества и большая частота лакунарных инфарктов у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и сахарного диабета, причем выраженность этих изменений в определенной степени соответствует тяжести неврологических расстройств [Semplicini A. et al., 2001]. Многоочаговое асимметричное снижение кровотока, выявляемое по результатам ОФЭКТ у больных с сосудистым поражением головного мозга, может являться отличительным признаком от болезни Альцгеймера, для которой характерной является гипоперфузия височно–теменных областей [Lojkowska W. et al., 2002].
Основными клиническими проявлениями ДЭ являются когнитивные нарушения, эмоциональные расстройства и очаговый неврологический дефицит. Особенности и выраженность симптоматики определяются локализацией и обширностью поражения, имеющимися компенсаторными возможностями организма. У большинства пациентов именно интеллектуально–мнестические расстройства являются первыми проявлениями сосудистой мозговой патологии. Ранними симптомами являются ограничение способности к запоминанию и удержанию новой информации, снижение темпа и качества умственной деятельности, повышенная утомляемость. Также могут наблюдаться расстройства высших мозговых функций (речи, гнозиса, праксиса).
Эмоциональные нарушения характеризуются снижением настроения, явлениями депрессии, утраты интереса к происходящему, сужением круга интересов. Помимо депрессивных нарушений, зачастую отмечаются астенические расстройства, возникновение которых может быть связано как непосредственно с сосудистым поражением мозга, так и сопутствующими факторами – изменением социального статуса пациента в связи прекращением трудовой деятельности, имеющимися другими заболеваниями. Наряду с двигательными нарушениями, степень их выраженности и темпы прогрессирования определяют течение заболевания, уровень социальной дезадаптации.
Среди наиболее частых клинических синдромов следует отметить вестибулярно–атактический, акинетико–ригидный, псевдобульбарный, пирамидный. У ряда больных наблюдаются нарушения черепной иннервации, в частности, глазодвигательные расстройства, а также сенсорные нарушения (зрительные, слуховые и др.). По мере прогрессирования процесса, при отсутствии адекватной терапии возможно усугубление уже имеющейся и присоединение новой неврологической симптоматики.
Тактикой ведения больных с ДЭ являются предупреждение прогрессирования заболевания, в том числе – профилактика повторных острых нарушений мозгового кровообращения, уменьшение выраженности когнитивных расстройств и очагового неврологического дефицита, проведение реабилитационных мероприятий, направленных на максимально возможную социальную адаптацию пациентов и повышение качества их жизни.
Убедительно доказана высокая эффективность воздействия на основные модифицируемые факторы риска сосудистых заболеваний, к которым относятся артериальная гипертензия, нарушения липидного и углеводного обмена. В результате проведенных многоцентровых рандомизированных клинических исследований была установлена возможность предупреждения инсульта благодаря применению антиагрегантов, антигипертензивных препаратов, нормализации углеводного и липидного обмена (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; UK Prospective Diabetes Study, 1998; Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002). В настоящее время получены данные о том, что эффективное воздействие на факторы риска позволяет не только уменьшить заболеваемость острыми расстройствами мозгового кровообращения, но и снизить частоту возникновения развития сосудистой деменции и замедлить темпы ее прогрессирования.
Современные представления о механизмах развития хронических расстройств мозгового кровообращения позволяют рассматривать и другие способы предупреждения и лечения этих состояний. В частности, имеются сведения об определенной эффективности препаратов, повышающих мозговой кровоток – вазодилататоров, которые могут быть использованы наряду с проводимой патогенетической терапией [Lopez–Arrieta P. et al., 2001; Birks J. et al., 2002]. Исходя из современных представлений о роли нарушений обмена нейротрансмиттеров в патогенезе хронических форм расстройств мозгового кровообращения, в частности, о токсических эффектах глутамата, о снижении активности некоторых систем (в частности, холинергической) перспективным представляется фармакологическая коррекция имеющихся нарушений. Большой интерес представляет возможность активации процессов нейропластичности – стимуляция ветвления отростков нейронов, формирования новых межнейрональных связей за счет образования синапсов [Гусев Е.И. и соавт., 2002].
Оригинальным отечественным препаратом, обладающим комплексным ноотропным действием, противоишемической активностью является Фенотропил – N–карбамоил–метил–4–фенил–2–пироллидон, способный оказывать воздействие на метаболизм нервной ткани наряду с психоактивирующим эффектом.
Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали положительное влияние Фенотропила на обменные процессы и кровообращение мозга, способность интенсифицировать течение окислительно–восстановительных процессов, повышать энергетический потенциал организма за счет утилизации глюкозы, повышать регионарный кровоток в ишемизированных участках мозга, увеличивать содержание норадреналина, дофамина и серотонина в мозге, не влияя на уровень содержания ГАМК и не оказывая существенного воздействия на его спонтанную биоэлектрическую активность, повышать устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям [Антонова М.И. и соавт., 2003]. Установлена способность препарата улучшать интегративную деятельность головного мозга, стимулировать концентрацию внимания и умственную деятельность, облегчать процессы обучения, повышать скорость передачи информации между полушариями головного мозга.
В рамках XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (2005 г.) состоялся симпозиум «Нейрометаболическая терапия: клиническая практика применения Фенотропила», посвященный различным аспектам применения препарата в клинической практике.
Большой интерес представляет возможность применения препарата в качестве лекарственного средства, повышающего устойчивость человека в различных стрессовых ситуациях. Несмотря на различия контингента наблюдавшихся лиц (занятые вахтовым операторским трудом в особых условиях деятельности, служащие, пребывающие в экстремальных условиях люди, здоровые испытуемые, находящиеся в привычных условиях учебно–тренировочной деятельности и др.), авторы пришли к выводу, что короткие курсы применения препарата (10–14 дней) в дозе 100–500 мг в сутки оказывает достоверно значимый положительный эффект. Важным итогом исследований стало выявление активирующего действия Фенотропила, проявляющегося в нормализации вегетативной регуляции, повышении устойчивости к интенсивным физическим нагрузкам и эмоциональному напряжению, повышением успешности выполнения интеллектуальных задач с достоверным повышением уровня внимания, оперативной памяти, темповых и скоростных характеристик интеллектуальной деятельности.
Установлено, что режим дозирования Фенотропила может варьировать в зависимости от характера и выраженности нарушений психической сферы. Так, в случае астено–невротического характера нарушений положительный эффект достигался применением невысоких доз Фенотропила (50–200 мг/сут.), а в случае астено–депрессивных проявлений для успешной коррекции состояния было необходимо более длительное лечение с применением 100–500 мг/сут. [Вахов В.П., Ахапкина В.И., 2005].
Назначение Фенотропила проводит к значимому повышению концентрации и устойчивости внимания, улучшению способности к распределению внимания и его устойчивости, функциональной подвижности нервных процессов, кратковременной памяти, абсолютной и относительной физической работоспособности у здоровых молодых лиц в процессе учебно–тренировочных занятий. Более выраженный эффект наблюдался при использовании меньших доз (100 мг в сутки) по сравнению с более высокими (200 мг в сутки) [Малюгин В.Н. и соавт., 2005].
Представляет интерес тот факт, что Фенотропил (100 мг однократно) оказывает более выраженный по сравнению с плацебо защитный эффект у здоровых добровольцев в условиях гипоксии, а также ускоряет развитие адаптации к гипоксии при курсовом лечении [Разсолов Н.А. и соавт., 2005].
Имеются сведения о положительном применении Фенотропила у больных, перенесших черепно–мозговую травму [Одинак М.М. и соавт., 2005]. Препарат оказался эффективен при лечении последствий черепно–мозговой травмы с наличием астенических расстройств, причем, по мнению авторов, его эффективность в суточной дозе 100 мг оказалась выше, чем у пирацетама в дозе 800 мг/сут., при том, что положительный эффект регистрировался в более ранние сроки. В этой же серии наблюдений авторы отметили его положительный эффект у больных с посттравматическим судорожным синдромом, однако небольшое число пациентов не позволяет однозначно высказаться об истиной эффективности Фенотропила при лечении больных с посттравматической эпилепсией.
Сочетание положительного воздействия на церебральный метаболизм с положительным психотропным эффектом обусловило целесообразность применения Фенотропила у больных с эмоциональными нарушениями. С целью оценки характера и выраженности эффективности Фенотропила у больных пожилого возраста, страдающих неврозоподобными расстройствами сосудистого генеза (дисциркуляторная энцефалопатия II ст.) с преобладанием астенической симптоматики, было проведено открытое сравнительное исследование пирацетама 1600 мг/сут., пикамилона 100 мг/сут., Фенотропила 100 мг/сут. и винпоцетина 15 мг/сут. с участием 147 больных. При анализе характера ведущего синдрома оказалось, что у половины пациентов имели место астенические, у 25,1% – астенодепрессивные и у 22,6% – астеноипохондрические расстройства. В результате проведенного курса терапии оказалось, что наиболее выраженное воздействие на астенические расстройства оказывало применение Фенотропила и пирацетама, что подтверждалось динамикой индекса редукции астенической симптоматики. Воздействие Фенотропила на выраженность других расстройств неврозоподобного уровня оказалось менее выраженным. У небольшого числа наблюдавшихся пациентов отмечались явления гиперстимуляции, в виде усиления тревожности и диссомнических расстройств, в большинстве случаев имевшие тенденцию к редукции в процессе продолжения лечения.
В ходе исследования было отмечено, что регистрируемая положительная динамика со стороны неврозоподобных расстройств сочеталась с изменением оценки больными своего состояния на фоне лечения. Редукция астенических явлений сопровождалась подъемом активности, а уменьшение выраженности других нарушений неврозоподобного уровня – улучшением настроения и общего самочувствия. Отмечалось также связываемое с собственно ноотропным действием нейрометаболических препаратов улучшение когнитивных функций, проявляющееся в основном во второй половине курса лечения. Полученные результаты позволили автору сделать заключение о целесообразности применения Фенотропила короткими терапевтическими курсами у больных с ДЭ, сопровождающейся развитием астенического синдрома [Егоров С.В. и соавт., 2002].
Получены данные о положительном эффекте Фенотропила на течение заболевания у больных с ДЭ [Спасенков Б.А. и соавт., 2005]. При двухлетнем наблюдении за группой из 148 больных с выраженными хроническими расстройствами мозгового кровообращения (ДЭ III ст.), получавшими Фенотропил в дозе 100–200 мг в сутки на протяжении трех недель два раза в год, была отмечена хорошая переносимость препарата, отсутствие нежелательных побочных эффектов, в частности, формирования лекарственной зависимости. Применение комплекса тестов, позволяющих оценить состояние когнитивных функций, позволило авторам констатировать стабилизацию неврологического дефицита, отсутствие прогрессирования заболевания в течение периода наблюдения.
В результате анализа динамики клинических проявлений у больных с острым инфарктом головного мозга при лечении Фенотропилом было установлено достоверное положительное влияние препарата на выраженность как общемозговых, так и очаговых неврологические симптомов [Бельская Г.Н. и соавт., 2004]. Исходная выраженность неврологического дефицита не отличалась в группе больных, получавших Фенотропил, и в группе сравнения (получали пирацетам в дозе 1600 мг/сут.). В результате проведенного курса приема Фенотропила (в дозе 100 мг перорально 1 раз в сутки в течение 30 дней) у пациентов основной группы имел место достоверно более выраженный регресс неврологического дефицита, более полное восстановление нарушенных двигательных функций и меньшая выраженность когнитивных нарушений. Положительные изменения регистрировались, начиная с 10–х суток, и заключались в улучшении концентрации внимания, более качественном выполнении проб с математическими действиями. К концу 30–дневного курса лечения отмечалось достоверное улучшение по следующим разделам теста MMSE: восприятие, концентрация внимания и счет, имело место и улучшение речевых функций.
В зависимости от выраженности ведущего патологического синдрома и способов оценки эффективности препарата, первые отчетливые признаки наблюдались уже на 2–й день терапии, а в экстремальных условиях деятельности – через 5–6 часов после однократного перорального приема [Вахов В.П., Ахапкина В.И., 2005].
Среди побочных эффектов были отмечены единичные эпизоды тревоги (компенсируемой в процессе деятельности), также единичны случаи трудности засыпания, связанные с применением препарата в вечернее время суток. Применение Фенотропила не сопровождалось увеличением времени реакции и не вызывало ухудшения координации движений. Вместе с тем авторы отмечают, что оптимизация назначения препарата (прием основной дозы в первой половине дня, подбор адекватной индивидуальной дозировки) способствует выбору правильной терапевтической тактики, снижению вероятности развития нежелательных побочных эффектов.

Литература
1. Антонова М.И., Прокопов А.А., Ахапкина В.И., Берлянд А. С. Экспериментальная фармакокинетика фенотропила у крыс. Химико–фармацевтический журнал, 2003; 10: 46–51.
2. Бельская Г.Н., Деревянных Е.А., Макарова Л.Д. и соавт. Опыт применения фенотропила при лечении больных в острой стадии инфаркта мозга. Атмосфера. Нервные болезни. 2005; 1: 25–29.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., 2001; 328c.
4. Гусев Е.И., Камчатнов П. Р. Пластичность нервной системы в норме и патологи. Журнал неврологии и психиатрии им. С.C. Корсакова. 2001; 10: 58–66.
5. Дамулин И.В. Сосудистая деменция. Невpол. жуpн. 1999; 4; 3: 4–11.
6. Одинак М.М., Емельянов А.Ю., Ахапкина В.И. Применение фенотропила при лечении последствий черепно–мозговых травм. Материалы ХII Конгресса «Человек и лекарство» 2005, 176.
7. Разсолов Н.А., Ахапкина В.И., Потиевский Б.Г. Влияние фенотропила на адаптацию авиационных специалистов к гипоксии. Материалы ХII Конгресса «Человек и лекарство» 2005, 198.
8. Спасенков Б.А., Ахапкина В.И., Спасенкова М.Г. Применение ноотропного препарата фенотропил в комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии. Материалы ХII Конгресса «Человек и лекарство» 2005, 206.
9. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71–86.
10. Birks J, Grimley EV, Van Dongen M. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (4):CD003120
11. Karapanayiotides Th., Piechowski–Jozwiak B., van Melle G., et al. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus. Neurology 2004; 62: 1558–1562.
12. Lojkowska W, Ryglewicz D, Jedrzejczak T. et al. SPECT as a diagnostic test in the investigation of dementia. J Neurol Sci. 2002 Nov 15;203–204:215–9.
13. Lopez–Arrieta, Birks J. Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia.Cochrane Database Syst Rev. 2001;(1):CD000147.
14. Mathiesen E.B., Waterloo K., Joakimsen O., et al. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Troms? Study. Neurology 2004; 62: 695–701.
15. Ohtani R,Tomimoto H, Kawasaki T. et al. Cerebral vasomotor reactivity to postural change is impaired in patients with cerebrovascular white matter lesions. J Neurol. 2003 Apr;250(4):412–7.
16. Okamoto K, Tanaka M, Kondo S.Treatment of vascular dementia. Ann N Y Acad Sci. 2002 Nov;977:507–12.
17. Paran E., Anson O., Reuveni H. Blood pressure and cognitive functioning among independent elderly. Am. J. of Hypertens. 2003; 16: 10: 818–826.
18. Roman G. C. Brain hypoperfusion: a critical factor in vascular dementia. Neurol Res. 2004 Jul;26(5):454–8.
19. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–1389.
20. Semplicini A., Maresca A., Simonella C. et al. Cerebral perfusion in hypertensives with carotid artery stenosis: a comparative study of lacidipine and hydrochlorothiazide. Blood Press. 2000;9(1):34–9.
21. Shibata M., Ohtani R., Ihara M., Tomimoto H. White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke. 2004 Nov;35(11):2598–603. Epub 2004 Oct
22. Wakita H, Tomimoto H, Akiguchi I, Kimura J. Glial activation and white matter changes in the rat brain induced by chronic cerebral hypoperfusion: an immunohistochemical study. Acta Neuropathol (Berl). 1994;87(5):484–92.
23. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Risk factors for coronary artery disease in non–insulin dependent diabetes mellitus. UKPDS 23. Br. Med. J., 1998, 316, 823–828.