string(5) "18772"

Причины и факторы
риска ишемического инсульта
К основным факторам риска ишемического инсульта и ТИА относят пожилой и старческий возраст, артериальную гипертонию, гиперхолестеринемию, атеросклероз церебральных и прецеребральных (сонных и позвоночных) артерий, курение, заболевания сердца (мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, аневризму левого желудочка, искусственный клапан сердца, ревматическое поражение клапанов сердца, кардиомиопатии, инфекционный эндокардит), сахарный диабет [1–4].
В большинстве (90–95%) случаев ишемический инсульт вызван атеросклерозом церебральных и прецеребральных артерий, поражением мелких церебральных артерий вследствие артериальной гипертонии, сахарного диабета или кардиогенной эмболией. Относительно редкие причины ишемического инсульта: васкулит, заболевание крови (эритремия, серповидноклеточная анемия, тромбоцитемия, лейкемия), иммунологические нарушения (антифосфолипидный синдром), венозный тромбоз, расслоение прецеребральных или церебральных артерий, прием оральных контрацептивов.
Артериальная гипертония представляет один из главных факторов риска ишемического инсульта и ТИА. Установлена прямая связь между уровнем артериального давления и риском развития ишемического инсульта: увеличение диастолического артериального давления на 7,5 мм рт.ст. сочетается с увеличением риска инсульта почти в 2 раза [9]. Артериальная гипертония приводит к развитию ишемического инсульта напрямую, вызывая в перфорирующих артериях мозга липогиалиноз и фибриноидный некроз, а также опосредованно через стимулирование атеросклероза прецеребральных, крупных и средних церебральных артерий и развитие сердечных заболеваний, например, инфаркта миокарда и мерцательной аритмии, осложняющихся кардиогенной эмболией.
Атеросклероз представляет наиболее частое заболевание церебральных и прецеребральных артерий, вызывающее ишемические нарушения мозгового кровообращения. Атероматозные бляшки поражают прецеребральные (сонные, позвоночные), крупные и средние церебральные артерии, преимущественно в местах их деления, извитости и слияния. В прецеребральных артериях они образуются главным образом в области проксимальных отделов внутренней сонной и позвоночной артерий. Церебральные артерии чаще поражаются в области Виллизиева круга. Рост атеросклеротической бляшки осложняется ее изъязвлением и тромбообразованием вследствие адгезии тромбоцитов, что приводит к частичной или полной закупорке артерии и вследствие этого – к ишемии в зоне ее кровоснабжения. Фрагменты тромба и атеросклеротической бляшки могут быть источником эмболии более дистального отдела артерии (артерио–артериальная эмболия). Атеротромбоз и эмболия (артерио–артериальная эмболия) составляют причину около половины всех ишемических инсультов.
Кардиогенная эмболия является причиной около 20% ишемических инсультов. Она обычно возникает вследствие формирования эмболических фрагментов на клапанах сердца или образования внутрисердечного тромба. К доказанным кардиогенным факторам риска эмболии мозга относят фибриляцию предсердий (мерцательную аритмию), искусственный клапан сердца, ревматическое поражение клапанов сердца, недавний (до 1 месяца) инфаркт миокарда, внутрисердечный тромб, внутрисердечное объемное образование (миксома). Возможными кардиогенными факторами риска эмболии мозга считают синдром слабости синусового узла, незаросшее овальное отверстие, атеросклеротические отложения в грудной аорте, инфаркт миокарда давностью 2–6 месяцев, гипо– или акинетический сегмент левого желудочка, кальцификацию митрального или аортального клапана. Неревматическая мерцательная аритмия составляет большинство случаев кардиальной эмболии в мозг; как правило, она вызвана ишемической болезнью сердца на фоне атеросклероза коронарных артерий и артериальной гипертонии. Риск развития инсульта при мерцательной аритмии достигает 4,5% в год, если больной не принимает антикоагулянты и (или) антитромбоцитарные средства. Ревматическое поражение сердца может привести к эмболии мозга уже в острой стадии заболевания (вследствие отрыва вегетатирующих образований на клапанах сердца), но чаще вызывает кардиоэмболический инсульт в хронической стадии после появления мерцания предсердий. У больных ревматическим эндокардитом с мерцательной аритмией инфаркт мозга развивается в 30% случаев по клиническим данным и в 50% случаев по данным аутопсий. При инфекционном эндокардите примерно у 20% больных возникает эмболия сосудов мозга. Операции на сердце, особенно на клапанном аппарате, сопряжены с повышенным риском церебральной ишемии. Для всех искусственных клапанов сердца общий риск эмболии составляет около 2% в год, если не применяются антикоагулянты. Инфаркт миокарда примерно в 2% случаев осложняется ишемическим инсультом, чаще это происходит в течение двух недель с момента развития сердечного заболевания. Пролапс митрального клапана часто встречается у здоровых лиц и не рассматривается как причина кардиогенной эмболии в мозг за исключением тех редких случаев, когда он осложняется грубой митральной регургитацией, тромбом левого предсердия, инфекционным эндокардитом или мерцательной аритмией. Парадоксальная эмболия в мозг может возникнуть вследствие попадания эмболов из венозной системы или правого предсердия в случаях незаращенного овального окна, дефекта межпредсердной или межжелудочковой перегородки. Незаросшее овальное окно имеется у 15–25% людей, из них почти у 15% оно функционирует и может привести к попаданию венозных эмболов в церебральные артерии с развитием инфаркта мозга.
Поражение мелких (40–80 мкм в диаметре) перфорирующих ветвей средней мозговой артерии, задней мозговой артерии и основной артерии вследствие артериальной гипертензии, сахарного диабета, возрастных изменений приводит к развитию лакунарного инсульта, который составляет 15–30% случаев ишемического инсульта. Лакунарные инсульты представляют небольшие по величине (до 15 мм в диаметре) инфаркты мозга, которые локализуются в белом веществе полушарий головного мозга, в стволе мозга и мозжечке. Коллатеральное кровообращение в бассейнах перфорирующих артерий слабо выражено, поэтому стеноз или закупорка этих артерий вследствие липогиалиноза, фибриноидного некроза, микроатеромы или тромбоза приводит к развитию локальной ишемии и небольшого инфаркта в бассейне пораженной артерии.
Гемодинамический ишемический инсульт может возникнуть при стенозе прецеребральных и (или) церебральных артерий, когда артериальное давление падает ниже нижней границы ауторегуляции мозгового кровообращения, что вызывает гипоперфузию головного мозга. Значительное снижение артериального давления возможно вследствие различных причин: глубокий сон, резкий подъем из горизонтального положения или длительное пребывание в вертикальном положении (ортостатическая артериальная гипотензия), передозировка гипотензивных препаратов, инфаркт миокарда, нарушение сердечного ритма, кровотечение, гиповолемия и др. Локальная ишемия чаще отмечается в зонах смежного кровоснабжения передней, средней и задней мозговых артерий или в бассейне наиболее суженной прецеребральной либо церебральной артерии. В редких случаях гемодинамические ишемические нарушения мозгового кровообращения возникают по механизму «обкрадывания» – ишемии мозга вследствие отвлечения крови в периферическую систему кровообращения. При длительных гемодинамических нарушениях может развиться стойкая локальная ишемия с формированием инфаркта мозга.
Расслоение прецеребральных и реже церебральных артерий составляет причину около 2% случаев ишемического инсульта, оно чаще встречается у молодых женщин. Расслоение внутренней сонной артерии и позвоночной артерии может возникнуть вследствие травмы, неудачной манипуляции на шейном отделе позвоночника или аномалии развития. Образовавшаяся под интимой артерии гематома вызывает сужение ее просвета и может быть причиной тромбоза или эмболии.
Церебральный артериит представляет редкую причину ишемического инсульта. Артериит способен привести к стенозированию артерии до полной ее окклюзии или быть источником артерио–артериальной тромбоэмболии. В качестве причин инфекционного артериита известны сифилис, малярия, риккетсиозные заболевания, туберкулез, аспергилез, мукомикоз, опоясывающий герпес, трихиноз, мансониевый шистомиоз, болезнь Лайма. Неинфекционный артериит церебральных артерий может возникнуть при системной красной волчанке, узелковом полиартериите, гранулематозном ангиите, височном артериите, болезни Такаясу, болезни Бехчета, гранулематозе Вегенера, ревматоидном артрите, синдроме Шегрена, саркоидозе.
Гематологические нарушения могут привести к гиперкоагуляции и повышенной вязкости крови, что предрасполагает к развитию тромбозов в церебральных артериях (реологический инсульт). При эритремии (полицитемии) повышается количество эритроцитов, увеличивается вязкость крови, и у 10–20% больных возникают ишемические инсульты. Тромбоцитемия сопровождается повышением числа тромбоцитов и гиперкоагуляцией крови, что также может осложниться ишемическим нарушением мозгового кровообращения. При тромбоцитопенической пурпуре возникает повреждение эритроцитов, что приводит к гемолитической анемии и множественному тромбообразованию в мелких артериях, включая и церебральные; окклюзия церебральных артериол вызывает формирование множественных мелких инфарктов мозга. Серповидно–клеточная анемия сопровождается изменением структуры эритроцитов, приводящей к повышенной вязкости крови и вследствие этого к множественной окклюзии мелких сосудов, что может быть причиной инфарктов мозга. Различные типы диспротеинемии (макроглобулинемия, криоглобулинемия, множественная миелома) могут вызывать гиперкоагуляцию и ишемические нарушения мозгового кровообращения. Образование антифосфолипидных антител, включая волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела (антифосфолипидный синдром), представляет не столь редкую причину инфаркта мозга, особенно в молодом возрасте. Лейкемия сопровождается лейкоцитозом и вследствие этого повышенной вязкостью крови, что может привести к инфаркту. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания может возникнуть при различных патологических процессах, сопровождающихся массивным разрушением тканей (например, ожоги, тяжелые инфекционные заболевания, массивные травмы тканей) и привести к мелким множественным инфарктам мозга и других органов.
Вторичная профилактика
ишемического инсульта
Вторичная профилактика инсульта основана на коррекции выявленных факторов риска его развития и профилактике церебральных тромбозов и эмболий. К наиболее значимым корригируемым факторам относят артериальную гипертонию, заболевания сердца, атеросклеротический стеноз сонной артерии, курение сигарет и сахарный диабет.
Курение сигарет повышает риск развития инсульта почти на 40% у мужчин и на 60% у женщин, поэтому больным, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, рекомендуется отказаться от дальнейшего курения или существенно уменьшить количество выкуриваемых сигарет. Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска инсульта, и после 5 лет воздержания от курения риск развития инсульта у бывшего курильщика мало отличается от риска развития инсульта у никогда не курившего человека.
Пациентам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, рекомендуется отказаться от регулярного употребления алкоголя. Умеренное употребление алкоголя (не более 20–30 г чистого этанола в сутки) обсуждается как средство предупреждения атеросклероза и уменьшения риска развития первого ишемического инсульта, однако эффективность этого средства не доказана в отношении вторичной профилактики ишемического инсульта.
Молодым женщинам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, рекомендуется не использовать оральные контрацептивы и перейти на другие способы предупреждения беременности.
Больным сахарным диабетом, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, необходимы строгий контроль уровня глюкозы в крови, диета, использование препаратов сульфонилмочевины или инсулина. Эффективное лечение сахарного диабета уменьшает развитие многих сосудистых осложнений, но частота развития повторного инсульта снижается лишь незначительно.
После перенесенного ишемического инсульта или ТИА целесообразно ограничение употребления продуктов, богатых холестерином. В случае сочетанной ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии целесообразно использование статинов (симвастатин, правастатин, аторвастатин). Мета–анализ нескольких исследований показал, что статины (симвастатин, правастатин, аторвастатин и др.) представляют эффективное средство первичной профилактики инсульта у больных, страдающих ишемической болезнью сердца. Снижение холестерина липопротеидов низкой плотности на 1,0 ммоль/л снижает риск инсульта в среднем на 10%, на 1,8 ммоль/л – на 17% [12]. Эффективность статинов в отношении вторичной профилактики ишемического инсульта активно изучается в настоящее время.
Коррекция повышенного артериального давления рассматривается, как одно из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики ишемического инсульта. В качестве нелекарственных методов снижения артериального давления рекомендуется уменьшение потребления соли с пищей, а при избыточном весе – достижение и поддержание идеальной массы тела, что требует снижения общей калорийности пищи и регулярных физических нагрузок (занятия лечебной гимнастикой, пешие прогулки), интенсивность которых индивидуальна.
У больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, гипотензивную терапию следует проводить с осторожностью, чтобы избежать значительного снижения артериального давления и уменьшения кровоснабжения головного мозга, что особенно вероятно у пожилых больных с наличием стенозов или закупорок внечерепных и внутричерепных артерий [4].
У больных с I степенью (мягкой) артериальной гипертензии доказана эффективность только некоторых средств – ингибиторов АПФ (рамиприла, комбинации периндоприла и индапамида) и блокатора рецепторов ангиотензина – эпросартана. В исследовании MOSES сравнение эффективности блокатора кальциевых каналов нитрендипина и блокатора рецепторов ангиотензина эпросартана у больных с систолической артериальной гипертонией, перенесших инсульт, показало эффективность только эпросартана в отношении вторичной профилактики ишемического инсульта [14]. На гипертензии можно использовать различные антигипертензивные средства: b–адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых фоне лечения целевое снижение артериального давления достигнуто примерно у 75% больных при приеме как эпросартана, так и нитрендипина, однако только при лечении эпросартаном установлено достоверное снижение частоты повторных инсультов на 25%, а также отмечено снижение общей смертности и всех сосудистых событий в среднем на 20%. При нормальном артериальном давлении у больных, перенесших инсульт или ТИА, установлена эффективность комбинации периндоприла (4 мг/сут.) и индапамида (по 1,5–2,5 мг/сут.) [13].
Антитромбоцитарная терапия представляет одно из ведущих направлений по вторичной профилактике ишемического инсульта [1–6]. Пациентам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, рекомендуется в течение 3–х лет (или постоянно) прием одного из антитромбоцитарных средств: ацетилсалициловой кислоты, дипиридамола (Курантила), клопидрогела или тиклопидина.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) в последние годы рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг/сут., потому что прием более высоких доз препарата повышает риск кровоизлияний и осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта. Мета–анализ нескольких рандомизированных исследований показал: регулярный прием АСК снижает риск развития инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти в среднем на 13% [5]. При использовании малых (менее 160 мг), средних (160–325 мг) и высоких (500–1500 мг) доз АСК не отмечено существенных различий в частоте развития инсульта, но при использовании малых доз реже встречались осложнения со стороны желудочно–кишечного тракта.
Другим антитромбоцитарным средством, используемым для вторичной профилактики инсульта, является дипиридамол (Курантил), который снижает  агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, обладает сосудорасширяющим действием, оказывает антиатеросклеротическое и ангиопротективное действие.
Механизм действия препарата основан на увеличении содержания аденозина и повышении концентрации цАМФ, что вызывает дилатацию гладкой мускулатуры сосудистой стенки и препятствует агрегации тромбоцитов. Другим важнейшим механизмом антиагрегантного и антиадгезивного действия дипиридамола является снижение синтеза тромбоксана А2 тромбоцитами и повышение синтеза PGI2 сосудистой стенкой, препятствующей адгезии тромбоцитов.
Важно, что Курантил оказывает на агрегацию тромбоцитов не подавляющее, а модулирующее действие: независимо от исходных показателей скорости агрегации, Курантил вызывает их нормализацию к середине курса лечения с последующей стабилизацией в пределах нормы. Этот факт имеет важное практическое значение, т.к. позволяет реже контролировать гемореологические показатели у больных.
Результаты исследования ESPS2, в котором сравнивалась эффективность дипиридамола по 400 мг/сут. и АСК по 50 мг/сут., показали существенное преимущество комбинации дипиридамола и АСК над изолированным приемом этих антитромбоцитарных средств. Комбинированная терапия дипиридамолом и АСК снижает риск развития повторного инсульта на 22,1%, что достоверно выше, чем прием только АСК или дипиридамола [10].
Тиклопидин применяется по 250 мг 2 раза. Результаты исследования TASS показали, что прием тиклопидина по 250 мг два раза в сутки приводит к более значительному снижению частоты развития инсульта, чем использование АСК [11]. В течение трех лет лечения инсульт (фатальный и нефатальный) развился у 19%, принимавших АСК в суточной дозе 650 мг в сутки, и только у 17% больных при лечении тиклопидином. Сопоставление побочных эффектов этих препаратов показало, что прием АСК чаще осложняется желудочно–кишечным дискомфортом и кровотечением, использование тиклопидина – угнетением функции костного мозга (кроветворения), сыпью и диареей. При лечении тиклопидином требуется регулярный контроль общего анализа крови (каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения) и отмена препарата при развитии осложнений.
Клопидогрел представляет другое производное тиенопиридина, химически сходное с тиклопидином, но имеющее меньше побочных эффектов. Результаты исследования CAPRIE показали, что прием 75 мг клопидрогела более значительно, чем прием 325 мг АСК, снижает частоту инсульта, инфаркта миокарда или острой сосудистой смерти [8]. Проспективное наблюдение почти 20 тысяч больных, перенесших ишемический инсульт, инфаркт миокарда или имеющих заболевание периферических артерий, показало, что в группе больных, получавших 75 мг клопидогрела в сутки, инсульт, инфаркт миокарда или острая сосудистая смерть возникают достоверно реже (5,32% в год), чем в группе больных, получавших 325 мг АСК (5,83%).
Непрямые антикоагулянты (варфарин по 2,5–10 мг/сут.) рекомендуются больным с мерцательной аритмией, внутрижелудочковым тромбом, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического ишемического инсульта. Дозу варфарина подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализующее отношение (МНО), которое сохраняют на уровне 2–4. Результаты мультицентровых исследований показывают, что у пациентов, перенесших инсульт на фоне мерцательной аритмии, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2,5–4 ишемические события развиваются в год только в 8% при относительно низкой частоте больших кровотечений (2,8% в год).
Хирургическое лечение – каротидная эндартерэктомия – обсуждается при выявлении стеноза внутренней сонной артерии на стороне ишемического инсульта или ТИА. В настоящее время доказана эффективность каротидной эндартерэктомии при выраженном стенозе (сужении 70–99% диаметра) внутренней сонной артерии у больных, перенесших ТИА или малый церебральный инфаркт [7]. Каротидная эндартерэктомия может быть проведена и при умеренной степени (сужении 30–69% диаметра) стеноза внутренней сонной артерии у больных, перенесших ТИА или малый инсульт, а также при выраженной либо умеренной степени стеноза внутренней сонной артерии у больных с легким или умеренным неврологическим дефицитом после перенесенного инсульта. Однако эффективность хирургического лечения в этих случаях еще не доказана. При решении вопроса о хирургическом лечении следует учитывать не только степень стеноза сонной артерии, но и распространенность атеросклеротического поражения вне– и внутричерепных артерий, выраженность патологии коронарных артерий, наличие сопутствующих соматических заболеваний.
В тех случаях стеноза внутренней сонной артерии, когда каротидная эндартерэктомия противопоказана или стеноз расположен в недоступном для этой операции месте, можно использовать ангиопластику и установку стента. В последние годы каротидная ангиопластика начинает чаще использоваться. Она нередко рассматривается как альтернатива каротидной эндартерэктомии, однако вопрос об ее эффективности еще не получил своего разрешения.
Для профилактики инсульта в тех редких случаях, когда выявляется артериит, заболевания крови или другие изменения, требуется особое лечение. При инфекционном артериите лечение определяется основным заболеванием (антибактериальная, противогрибковая или противовирусная терапия), при неинфекционном артериите используются кортикостероиды (преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут.) в изолированном виде или в сочетании с цитостатиками (например, азатиоприн 2 мг/кг/сут.). При полицитемии снижают объем крови с помощью флеботомии для поддержания гематокрита на уровне от 40% до 45%, а при тромбоцитозе используют миелосупрессанты (радиоктивный фосфор и др.). В случаях тромбоцитемии рекомендуется тромбоцитоферез, если он не недоступен, то используют миелосупрессанты. При тромбоцитопенической пурпуре применяют плазмафарез, введение свежезамороженной плазмы и кортикостероиды (преднизолон в дозе 1–2 мг/кг/сут.). Больным с серповидно–клеточной анемией назначают повторные трансфузии эритроцитов. В случаях диспротеинемии эффективен плазмаферез. У больных с антифосфолипидным синдромом используют антикоагулянты и антитромбоцитарные средства, возможно проведение плазмафереза и применение кортикостероидов (преднизолон 1–1,5 мг/кг/сут.), а в случаях повторных ишемических инсультов – цитостатиков. При лейкемии применяют цитотоксические препараты и трансплантацию костного мозга. Лечение больных с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания включает терапию основного заболевания и применение гепарина. В случаях выявления сосудистой мальформации, расслоения артерий, патологии сердца обсуждается возможность хирургического лечения с целью профилактики повторного ишемического инсульта.
Реальности и перспективы
вторичной профилактики
ишемического инсульта
Вопрос о том, какая часть пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА, получает в настоящее время в России адекватную профилактику повторного инсульта, сравнительно мало изучен. Результаты собственных исследований по оценке терапии, проводимой в поликлиниках Москвы, показывает, что только небольшая часть пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА, получает адекватную профилактику повторного ишемического инсульта. Длительный прием (в течение не менее трех лет) антитромбоцитарных средств проводит не более 10–20% больных, каротидная эдартерэктомия и длительное лечение статинами осуществляются в единичных случаях. Среди пациентов с артериальной гипертензией преобладает нерегулярный прием препаратов в зависимости от самочувствия, зачастую без строгого контроля артериального давления. Многие пациенты регулярно (или курсами) принимают только препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, при этом не используются антитромбоцитарные средства и другие эффективные методы вторичной профилактики инсульта.
Таким образом, в настоящее имеются эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта: антитромбоцитарные препараты (Курантил, АСК, и др.), антигипертензивные средства, варфарин, каротидная эндартерэктомия (при выраженном стенозе внутренней сонной артерии) и некоторые другие. Их широкое использование при ведении больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, способно привести к существенному снижению заболеваемости повторным ишемическим инсультом и смертности от него в нашей стране.

Литература
1. Болезни нервной системы. Руководство для врачей // Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М. Медицина, 2004, Т.1, с. 231–302.
2. Ворлоу Ч.П., М.С.Деннис, Ж.ван Гейн и др. // Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. Пер. с англ. СПб, 1998 – 629 с.
3. Виберс Д.О.,.Фейгин В.Л, Браун Р.Д. // Руководство по цереброваскулярным заболеваниям. Пер. с англ. М., 1999 – 672 с.
4. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. // Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М., 2001 – 192 с.
5. Antiplatelet Trialist Collaboration // BMJ 2002; 324: 71–86.
6. Alberts M.J. Secondary prevention of stroke and the expanding role of the Neurologist // Cererovasc. Dis. 2002; 13 (suppl. 1): 12–16.
7. Barnett H., Taylor D., Eliasziw M. et al. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis // N. Engl. J. Med. 1998; 339:1415 – 1425.
8. CAPRIE Streering Commitee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE) // Lancet 1996; 348: 1329–1339.
9. Chalmers J., MacMahon S., Anderson C. et al. Clinician’s Manual on Blood Pressure & Stroke Prevention., Second edition – London: Science Press, 2000. – P. 78
10. ESPS Group: The European Stroke Prevention Study // Lancet, 1987; 2: 1351–1354.
11. Haas W.K., Easton J.D., Adams H.p. et al. A randomised trial comparing ticlopedine hydrochloride with aspirin for the prevention of stoke in high risk patients // N.Engl.J.Med. 1989; 329: 501–507.
12. Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ishemic heart disease, and stroke: systematic review ahd meta–analys // BMJ 2003; 326:1423–1430.
13. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril–based blood–pressure–lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient schaemic attack // Lancet 2001; 358: 1033 – 1041.
14. Staessen J.A.,Fagard R.,Thijs L. Et al. Randomised double–blind comparsion of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension // Lancet 1997; 350: 757–764.