Следует отметить важнейшую роль кожного зуда в формировании внутренней картины болезни у страдающего ребенка. На сегодняшний день АД как хроническое заболевание относится к контролируемым, но неизлечимым заболеваниям. В этой связи такой показатель, как качество жизни больного, является одним из ведущих маркеров контроля болезни в целом. Показано, что именно зуд кожи имеет определяющее влияние на итоговое качество жизни у пациентов с АД [5]. Пиковое нарастание ощущения кожного зуда в вечерние и ночные часы приводит к нарушениям сна; расчесы и дискомфорт могут вести к стигматизации и социальной дезадаптации. Таким образом, понимание механизмов кожного зуда и фармакологические и нефармакологические инструменты его контроля являются краеугольным камнем терапии и, шире, динамического наблюдения пациентов с АД, особенно в педиатрической практике.
Современная база доказательных медицинских знаний отличается разнообразием подходов к пониманию патогенеза и возможных терапевтических мишеней в отношении кожного зуда при АД у детей. Начало XXI в. ознаменовалось большим числом часто противоречивых публикаций по молекулярным основам зуда как патологического процесса. Получены новые сведения об особом неврологическом восприятии кожного зуда как ощущения; обсуждаются наличие и значимость специфических периферических немиелинизированных
Молекулярные медиаторы зуда АД у детей
Протеазы
Экспериментально показано, что ферменты, которые относятся к группе эндогенных сериновых протеаз: трипсин, триптаза у человека при внутрикожном введении вызывают ощущение кожного зуда [7]. Введение этих и других протеаз вызывает расчесывание и у лабораторных животных [8]. В коже больных АД эндогенные протеазы находятся в активированном состоянии [7]. У протеаз много биологических функций, но можно выделить механизм, через который возникает зуд, — это взаимодействие с особыми рецепторами, активируемыми протеазами (PAR). Известно 4 вида таких рецепторов, их обозначают
В моделях на животных показано возникновение расчесывания в результате активации рецепторов PAR1 и PAR4, но большинство исследований сосредоточено на роли PAR2 рецепторов в происхождении зуда [8]. Активация рецептора PAR2 селективными агонистами как у человека, так и у лабораторных животных вызывает выраженный зуд и расчесывание [7].
Агонистами рецепторов группы PAR могут выступать различные эндогенные и экзогенные протеазы, при взаимодействии с этими рецепторами все они вызывают ощущение зуда. Интересно, что трипсин активирует все 4 подтипа PAR рецепторов, а триптаза избирательно активирует PAR2 [9]. Важным звеном патогенеза АД и зуда, связанного с аллергическим воспалением, являются тучные клетки — богатый источник триптазы [10].
Различные клетки (в первую очередь поврежденные эпителиоциты и лимфоциты) становятся источниками пептидаз семейства калликреина (KLKs), особенно KLK5 и KLK14. Эти белки также могут активировать PAR2, они обнаружены в активированном состоянии в участках пораженной кожи при АД у людей [11].
Многие аллергены содержат экзогенные протеазы, стимулирующие рецепторы PAR: например, протеазы клещей домашней пыли, тараканов (активируют PAR2) [12, 13].
Рецепторы PAR представлены на клетках различных типов. В патогенезе кожного зуда важно, что они хорошо представлены на нейронах — чувствительных нервных окончаниях и в спинальных ганглиях. При этом экспрессия PAR2 на нейронах у детей с АД резко увеличивается [6, 11]. При активации рецептора PAR2 стимуляция нервного волокна происходит через ионный канал TRPV1. В экспериментальной модели на мышах показано, что вызванное трипсином расчесывание ингибируется антагонистами рецептора TRPV1 либо в случае генетического выключения экспрессии гена TRPV1 [14].
Наличие экспрессии рецепторов PAR2 на других клетках (не нейронах) свидетельствует о том, что при активации PAR2 зуд может возникать непрямым путем. Например, стимуляция PAR2 на кератиноцитах приводит к расчесыванию с участием LTB4 [15].
Лейкотриены
Внутрикожное введение цистеиниловых LT, в частности LTB4, вызывает локальное воспаление, которое у некоторой части испытуемых людей сопровождается зудом [16]. У мышей внутрикожное введение LTB4 провоцирует расчесывание, а антагонисты рецептора LTВ4 купируют этот эффект [15].
Неизвестно, связаны ли индуцированные LTВ4 зуд и расчесывание с прямым воздействием на сенсорные нервные окончания, либо они вторичны и появляются в результате воспалительного процесса. Интересно, что и сами LT могут выступать одним из комплексов посредников при реализации зуда, вызванного введением других медиаторов. Так, расчесывание у мышей, спровоцированное SР, подавляется ингибиторами
Субстанция Р
SP представляет собой нейропептид, обнаруживаемый главным образом в нервных окончаниях кожи, воспринимающих боль (ноцицептивных). Это вещество может высвобождаться и влиять на проницаемость сосудистой стенки и иммунный ответ, приводя к процессам, которые обобщены термином «нейрогенное воспаление» [18]. Такую же роль SP играет и при аллергическом воспалении, при этом его источником служат не нервные, а тучные клетки кожи человека [19]. При экспериментальном внутрикожном введении людям SP провоцирует ощущение зуда как у здоровых индивидуумов, так и у пациентов с АД [19, 20]. Более того, у пациентов с АД была показана повышенная плотность
Считается, что у людей в основе механизма зуда, провоцируемого SP, в значительной мере лежит высвобождение гистамина из тучных клеток [19, 20]. Назначение антагонистов
Интерлейкин-31
В исследованиях показано заметное повышение концентрации
В коже
Брадикинин
Уже более 30 лет известно, что у всех здоровых добровольцев при внутрикожном введении брадикинина появляется чувство сильной, жгучей боли. Приблизительно у 60% испытуемых развивается слабый или умеренно выраженный кожный зуд, однако он отмечается лишь после того, как ослабевает боль [26]. Интересны данные, опубликованные в 2006 г., о том, что при введении брадикинина больным с АД в участки пораженной кожи развивается в первую очередь интенсивный зуд, а болевые ощущения выражены в существенно меньшей степени [20].
Серотонин
Одним из эндогенных биогенных аминов, который может провоцировать кожный зуд даже у здоровых людей, является серотонин. Описанный механизм формирования зуда заключается в стимуляции залпового потенциала действия в
На основании данных исследований селективных агонистов и антагонистов у мышей выделен особый подтип серотониновых рецепторов, который связан с формированием зуда, индуцируемого серотонином [28]. На нервных клетках человека специального подтипа рецепторов, ответственных за формирование зуда, вызванного серотонином, к настоящему моменту не выделено. Тем не менее примечательно, что зуд, связанный с истинной полицитемией, может подавляться применением пизотифена, антагониста серотониновых рецепторов
Ацетилхолин
Внутрикожное введение ацетилхолина у здоровых людей провоцирует зуд, но, как и в случае с серотонином, он является более слабым пруритогеном, чем гистамин [27]. Ацетилхолин также может вызывать чувство боли [27]. На относительное ощущение боли и зуда могут оказывать влияние воспалительные заболевания кожи. Например, введение ацетилхолина у здоровых людей стабильно вызывает ощущение боли, а у пациентов с АД — ощущение зуда [29].
В эксперименте у мышей ацетилхолин провоцирует расчесывание кожи, которое подавляется применением антагонистов
Гистамин
Гистамин — самый изучаемый пруритоген. Внутрикожное введение гистамина вызывает интенсивное чувство зуда, но не болезненные ощущения. В коже гистамин вырабатывается главным образом тучными клетками кожи и тесно связан с симптомами аллергического воспаления. Таким образом, зуд, вызванный острым воздействием аллергенов, является следствием высвобождения из тучных клеток гистамина, вероятно, взаимодействующего с прурецептивными
Гистамин связывается с рецепторами, спаренными с
Были получены экспериментальные данные, позволяющие предположить, что развитие зуда у мышей опосредуют Н1- и
Связывание гистамина
Таким образом, гистамин, по данным экспериментальных и клинических исследований, является одним из наиболее мощных пруритогенов. Кроме того, он выступает в качестве регулятора синтеза или выделения клетками некоторых других пруритогенов (ацетилхолина, серотонина), либо сам может быть одной из конечных
Антигистаминные препараты традиционно использовались для терапии зудящих дерматозов, особенно аллергической природы. Современные знания позволяют предполагать, что, используя антигистаминные средства, мы достигаем не только прямого эффекта нарушения взаимодействия гистамина с его рецепторами, но и косвенно влияем на метаболизм и экспрессию других медиаторов пруритогенеза.
Современные антигистаминные препараты
Было предпринято несколько попыток различных классификаций антигистаминных препаратов. Наряду с выделением групп по химической структуре наиболее клинически ориентированным представляется разделение на препараты первого поколения (старые) и современные антигистамины. Современные антигистаминные препараты отличаются неспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер,
Второй важной особенностью современных антигистаминных препаратов является способ их взаимодействия с гистаминовым рецептором. Молекулы препаратов первого поколения были прямыми конкурентными ингибиторами и связывались непосредственно с участком прикрепления гистамина, не меняя конформацию рецептора. Вследствие этого для них была характерна тахифилаксия,
Появление новых молекул (неседативного поколения) этой группы препаратов, направленное в первую очередь на борьбу с нежелательными явлениями (проникновением через гематоэнцефалический барьер) и тахифилаксией, сопровождалось появлением сведений из клинических исследований о неэффективности некоторых современных антигистаминов в терапии АД (в частности, в отношении уменьшения зуда). Появление таких результатов клинических исследований привело к исключению АД из спектра показаний к применению, например, препаратов дезлоратадина. В то же время другие молекулы, относящиеся к группе современных неседативных антигистаминов, сохранили АД в качестве показания к применению.
В этом отношении интересна публикация обзора Кокрейновской библиотеки [38], в котором авторы рассматривали возможность монотерапии АД антигистаминными препаратами. Ключевыми выводами обзора стали положения об отсутствии доказательств эффективности монотерапии ангистаминами при АД и оснований для исключения антигистаминных препаратов из комплексных схем терапии АД, что соответствует реальной клинической практике. Кроме того, длительное применение современных антигистаминных препаратов приводит и к изменению проницаемости сосудистой стенки, и к меньшим концентрациям хемоаттрактантов и других биологически активных веществ в очаге аллергического воспаления,
Фармакологические свойства левоцетиризина
Левоцетиризин — это
Блокирование уртикарной реакции левоцетиризином не менее чем на 70% длилось в среднем 21,4 ч после однократного приема данного препарата [44]. При сравнении антигистаминных препаратов in vivo показано, что левоцетиризин обладает наилучшей способностью предотвращать развитие гиперемии, волдыря и ощущения зуда в месте подкожного введения раствора гистамина по сравнению с такими соединениями, как дезлоратадин, эбастин, фексофенадин, мизоластин, лоратадин [45].
Для левоцетиризина, применяемого в терапевтических концентрациях, как и для других препаратов последнего поколения, кроме прямого антигистаминного действия характерна противовоспалительная активность. В исследованиях in vitro показано, что левоцетиризин оказывает тормозящее влияние на компоненты воспалительного каскада: привлечение и миграцию эозинофилов, высвобождение растворимых молекул
Проведены тщательные и подробные исследования влияния левоцетиризина на познавательную способность и психомоторную функцию. Показателями качества проведенных исследований являются: применение двойного контроля — положительного (препарат с известным седативным эффектом и сходными временными параметрами фармакокинетики) и отрицательного (плацебо), а также то, что добровольцы — участники исследования проходили тестирование нескольких различных видов деятельности ЦНС. Все это делалось для получения достоверных, непротиворечивых результатов [48]. В исследованиях не получено доказательств в пользу седативной активности левоцетиризина и влияния препарата на психомоторные функции испытуемых.
В целом подгруппа
Супрастинекс — эффективный и доступный препарат левоцетиризина
С начала 2011 г. в Российской Федерации используется Супрастинекс — препарат левоцетиризина венгерской фармацевтической компании «Эгис». Препарат выпускается в виде таблеток 5 мг и раствора для перорального капельного применения 5 мг / 1 мл. Рекомендован к использованию с 2 лет. Компания «Эгис» пользуется заслуженной репутацией фармацевтического производства, выпускающего высококачественную продукцию; при изготовлении Супрастинекса соблюдаются все требования стандарта GMP. Производитель в соответствии с международными нормами клинических исследований, национальными регуляторными требованиями и принципами, определенными в Хельсинкской декларации, выполнил рандомизированное двойное перекрестное исследование, доказывающее биоэквивалентность Супрастинекса и оригинального препарата левоцетиризина [49]. Отечественные дерматологи и аллергологи обращают внимание на выраженный клинический противозудный эффект Супрастинекса [50]. Отдельно отмечаются широкий спектр показаний к применению Супрастинекса, наличие специальной педиатрической лекарственной формы и возможность его использования как при сочетании различных аллергических заболеваний, так и с целью минимизации риска развития респираторной аллергии у пациентов с имеющимся АД [51].
Положительный опыт применения препарата описан в публикациях ведущих российских экспертов в области детской аллергологии, посвященных терапии аллергического ринита и АД у детей [52, 53]. Подчеркивается именно контролирующая, а не только симптоматическая роль включения Супрастинекса в комплексные схемы терапии аллергических заболеваний у детей. Несмотря на отсутствие доказательств, удовлетворяющих современным критериям доказательной медицины и неоднозначные результаты исследования EPAAC, применение длительных курсов левоцетиризина у детей с АД для отдельных подгрупп пациентов может обладать профилактическим эффектом в отношении прогрессирования атопического марша. Показано, что у детей с ранней ингаляционной сенсибилизацией применение левоцетиризина курсом более 6 мес. влияло на частоту формирования бронхиальной астмы и заметно снижало риск формирования тяжелого течения респираторной патологии [53, 54]. Огромное значение имеет и то, что безопасность такого и даже более долгосрочного (непрерывно до 18 мес.) применения левоцетиризина имеет солидную международную доказательную базу [55].
Заключение
Таким образом, несмотря на сложный и многоуровневый патогенетический механизм кожного зуда при АД у детей, ведущей и практически достижимой терапевтической мишенью на сегодня остаются гистамин и его рецепторы. Применение в комплексной терапии АД современных антигистаминных препаратов, например, левоцетиризина, не противоречит имеющимся данным доказательной медицины и неоднократно демонстрировало свою клиническую эффективность. Наличие в арсенале российских аллергологов, дерматологов, педиатров такого современного и доступного препарата, как Супрастинекс, позволяет уверенно контролировать и предотвращать у детей проявления АД и атопической болезни в целом.