string(5) "18763"

Чтобы по достоинству оценить значение b–адреноблокаторов, следует отметить важную роль, которую играют нарушения со стороны симпатико–адреналовой системы в патогенезе сердечно–сосудистых заболеваний. Регуляторное влияние симпатико–адреналовой системы опосредуется катехоламинами, к которым в первую очередь относятся адренергический нейромедиатор норадреналин и основной гормон мозгового слоя надпочечников – адреналин. Еще в 1948 г R. Ahlquist предположил, что стимулирующее действие катехоламинов на сердечно–сосудистую систему опосредуется двумя типами адренорецепторов – a и b. Установлено, что норадреналин, высвобождающийся из окончаний постганглионарных симпатических нервов, стимулирует b1, а также a1–адренорецепторы. Циркулирующий в крови адреналин стимулирует главным образом b–адренорецепторы, причем в большей степени b1–рецепторы, чем b2–рецепторы, а также a2–адренорецепторы. Эти данные легли в основу разработки лекарственных препаратов – блокаторов адренергических рецепторов, которые подавляют нейрогуморальные эффекты адреналина и норадреналина.
Механизмы действия
При лечении b–адреноблокаторами основной терапевтический эффект достигается за счет блокады b1–адренорецепторов, что приводит к снижению ЧСС и сократимости миокарда, уменьшению возбудимости водителя ритма и замедлению скорости проведения импульса по проводящей системе сердца. Они также подавляют секрецию ренина клетками юкстагломерулярного аппарата почек.
Антиишемический эффект b–адреноблокаторов является наиболее значимым. Он в первую очередь обусловлен снижением ЧСС, что ведет к удлинению диастолы и времени коронарной перфузии, а также снижением сократимости миокарда и систолического артериального давления [2]. b–адреноблокаторы ингибируют индуцированный катехоламинами выброс свободных жирных кислот из жировой ткани и оказывают антиоксидантный эффект, улучшая метаболизм миокарда [3]. Под действием b–адреноблокаторов уменьшается размер полости и возрастает фракция выброса левого желудочка сердца, что указывает на улучшение функции миокарда [4].
Антиаритмические эффекты b–адреноблокаторов зависят от прямого влияния на проводящую систему сердца (снижение порога спонтанной деполяризации эктопических водителей ритма и удлинение рефрактерного периода АВ–соединения), уменьшения симпатических влияний на сердце и снижения выраженности ишемии миокарда.
Антигипертензивный эффект b–адреноблокаторов наступает в результате снижения сердечного выброса, ингибирования продукции ренина и ангиотензина II, ослабления центральных адренергических влияний [5].
b–адреноблокаторы снижают риск разрыва атеросклеротических бляшек за счет подавления апоптоза кардиомиоцитов и снижения агрегации тромбоцитов [6], ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [7]. Среди эффектов b–адреноблокаторов следует отметить подавление прямых кардиотоксических эффектов катехоламинов [8]. Кроме того, b–адреноблокаторы улучшают барорефлекторную функцию [9].
Фармакологические свойства
b–адреноблокаторов
b–адреноблокаторы могут иметь различные фармакологические свойства, которые необходимо учитывать при назначении этого класса препаратов. Это – b1–селективность (или кардиоселективность), наличие внутренней симпатикомиметической активности, наличие дополнительных сосудорасширяющих свойств, способность растворяться в жирах, преобладающие пути выведения, продолжительность действия.
Если b–блокатор в одинаковой степени действует на b1– и b2–адренорецепторы, его относят к неселективным (например – пропранолол). Если преобладает влияние препарата на b1–рецепторы – его относят к селективным. В клинической практике большое значение придается кардиоселективности препарата – способности избирательно блокировать b1–адренорецепторы миокарда. Кардиоселективностью обладают бисопролол, метопролол, атенолол и др. Эти препараты значительно реже, чем неселективные b–адреноблокаторы, вызывают побочные эффекты, такие как бронхообструкция. Свойство кардиоселективности может утрачиваться по мере увеличения дозы препарата, что необходимо учитывать при лечении больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. По этой причине больным брохиальной астмой и тяжелой перемежающейся хромотой b–адреноблокаторы (даже кардиоселективные) не назначают. Бисопролол в терапевтических дозах более селективен, чем атенолол и метопролол [10], и в меньшей степени, чем другие b–адреноблокаторы, влияет на тонус мускулатуры бронхов и периферических сосудов. Бисопролол не вызывает нарушений углеводного обмена, гипокалиемии, повышения уровня липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы [11].
В зависимости от способности растворяться в жирах b–адреноблокаторы подразделяются на липофильные и гидрофильные. Липофильные препараты быстро и почти полностью всасываются в желудочно–кишечном тракте, метаболизируются в печени, хорошо проникают через биологические мембраны. Липофильные препараты способны проникать через гематоэнцефалический барьер, связываться с центральными b1–адренорецепторами и, следовательно, влиять на тонус блуждающего нерва. Повышение парасимпатического тонуса обеспечивает дополнительный антиаритмический эффект. Водорастворимые препараты выделяются в основном почками и не способны проходить через гематоэнцефалический барьер.
В настоящем обзоре будет сделан акцент на препарате бисопролол, который по совокупности фармакологических свойств занял ведущие позиции среди b–адреноблокаторов во многих странах мира, в том числе и в России.
Бисопролол (Конкор) – амфофильный препарат для перорального применения, способный растворяться как в липидах, так и в воде. Биодоступность бисопролола равна 90% и практически не зависит от приема пищи. Пик концентрации после приема 10 мг препарата наблюдается через 3 часа. Бисопролол характеризуется большим объемом распределения, препарат на 30% связывается с белками плазмы, около 10% принятой дозы инактивируется во время первого прохождения через печень, 50% препарата выводится почками в неизмененном виде [12]. Скорость почечной экскреции бисопролола зависит от клиренса креатинина, но увеличение периода полувыведения, требующее коррекции дозы препарата, наблюдается лишь при тяжелой почечной недостаточности. Метаболизм бисопролола в печени является окислительным и приводит к образованию трех неактивных метаболитов. Период полувыведения равен 9–12 часам, а у пациентов с хронической почечной недостаточностью и циррозом печени – 13–18 часам. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер и обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата.
Особенности метаболизма бисопролола определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, высокая безопасность лечения больных с сопутствующими заболеваниями, такими как хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), сахарный диабет, заболевания периферических артерий.
Применение b–адреноблокаторов в клинической практике
Благодаря выраженному антиангинальному действию b–адреноблокаторы применяются для лечения стабильной стенокардии всех функциональных классов. Убедительно доказана эффективность этих препаратов при острых формах ишемической болезни сердца (ИБС). Поскольку b–адреноблокаторы обладают антигипертензивным и антиаритмическим действием, их применяют в лечении артериальной гипертензии (АГ), наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, а также для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных мерцательной аритмией. Положительный эффект блокады b–адренорецепторов был доказан у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Острый коронарный синдром
с подъемом сегмента ST
В многочисленных исследованиях была доказана эффективность b–адреноблокаторов как в остром периоде инфаркта миокарда, так и при вторичной профилактике ИБС. Главный итог применения этих препаратов – снижение смертности. При отсутствии противопоказаний b–адреноблокаторы рекомендуется назначать перорально всем больным, перенесшим инфаркт миокарда [13]. Их внутривенное введение показано при повторных эпизодах ишемии, ишемических болях на фоне лечения наркотическими анальгетиками, для контроля АГ, тахикардии и аритмии. b–адреноблокаторы уменьшают размер инфаркта, снижают частоту опасных аритмий, повышают порог фибрилляции желудочков и в целом снижают смертность (включая внезапную смерть). Кроме того, они снижают потребность миокарда в кислороде за счет снижения ЧСС и АД, подавляют прямое и непрямое кардиотоксическое действие катехоламинов, перераспределяют миокардиальный кровоток от эпикарда к более ишемизированным субэндокардиальным отделам, уменьшают риск повторной ишемии. У этих больных b–адреноблокаторы снижают частоту тяжелых осложнений тромболизиса. При ретроспективном анализе результатов лечения 60329 больных альтеплазой было показано, что раннее назначение b–адреноблокаторов снижает риск кровоизлияния в мозг на 31%.
По результатам Гетеборгского исследования, смертность среди больных с острым инфарктом миокарда, получавших метопролол, снизилась при трехмесячном наблюдении на 36%, частота фибрилляции желудочков также достоверно уменьшилась [14]. Мета–анализ 28 исследований показал, что при лечении b–адреноблокаторами смертность снижается с 4,3 до 3,7% [15].
Эффективность и безопасность бисопролола (Конкор) в остром периоде инфаркта миокарда хорошо изучены. Препарат вводили внутривенно в начальной дозе 1 мг до максимальной суммарной дозы 5 мг в первые сутки. Далее больные принимали препарат внутрь в дозе 10 мг/сут [16]. Снижение смертности у больных инфарктом миокарда на фоне лечения b–адреноблокаторами происходит в основном за счет снижения риска внезапной смерти. Наиболее эффективно снижают смертность липофильные препараты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и усиливать парасимпатический тонус, что предотвращает фибрилляцию желудочков и внезапную смерть.
Острый коронарный синдром
без подъема сегмента ST
У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST лечение b–адреноблокаторами должно быть начато как можно быстрее с целью контроля ишемии и предотвращения инфаркта или его рецидива. После острой фазы все больные должны получать b–адреноблокаторы для вторичной профилактики [17]. Крупные рандомизированные исследования показывают, что риск инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардией при лечении b–адреноблокаторами снижается на 13% [18].
Стабильная стенокардия
Все больные ИБС должны получать b–адреноблокаторы для предотвращения инфаркта миокарда, контроля ишемии, повышения выживаемости. b–адреноблокаторы являются препаратами выбора у больных стабильной стенокардией, АГ, перенесших инфаркт миокарда или со сниженной функцией желудочков [19]. Эти препараты высокоэффективны для контроля ишемии, вызванной физической нагрузкой, улучшают толерантность к нагрузке, уменьшают частоту приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии [20].
Проспективное исследование с участием более чем 35 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, показало, что b–адреноблокаторы повышают выживаемость на 20–25% за счет снижения частоты тяжелых сердечно–сосудистых осложнений, внезапной смерти, повторного инфаркта миокарда [21].
Мета–анализ 82 рандомизированных исследований доказал пользу длительного приема b–адреноблокаторов с целью уменьшения смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда: для предотвращения одной смерти нужно лечить 84 больных в течение года. Для предотвращения 1 случая повторного нефатального инфаркта требуется лечить 107 больных.
Ретроспективный анализ данных исследования Cooperative Сardiovascular Рroject, включавшего около 200 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, показал, что b–адреноблокаторы снижают смертность независимо от возраста, расы, бронхолегочных заболеваний, сахарного диабета, АД, фракции выброса левого желудочка сердца, ЧСС, функции почек и способа лечения в стационаре, включая реваскуляризацию миокарда [22].
Улучшение прогноза под влиянием b–адреноблокаторов у больных стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе не считается абсолютно доказанным. Этой категории пациентов b–адреноблокаторы рекомендуются для предотвращения инфаркта миокарда, внезапной смерти, уменьшения частоты эпизодов ишемии (класс показаний I, уровень В). По результатам ряда исследований, b–адреноблокаторы достоверно снижают смертность среди больных без предшествующего инфаркта миокарда [23].
Прием бисопролола (Конкор) в дозе 10 мг/сут приводит к снижению частоты приступов стенокардии за 48 часов с 8,1 до 3,2; при этом уменьшается и общая длительность приступов (с 99,3 до 31,2 минуты). По этим показателям бисопролол оказался гораздо эффективнее нифедипина (р < 0,0001). Риск смерти, нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, необходимости реваскуляризации прямо коррелировал с исходной частотой и продолжительностью эпизодов ишемии. При этом вероятность неблагоприятных исходов ИБС зависела от эффективности фармакотерапии и была достоверно ниже среди больных, которым удавалось полностью устранить ишемию миокарда. Риск у больных, получавших бисопролол, был ниже, чем у пациентов, лечившихся нифедипином (22,1 и 33,1% соответственно, р = 0,033) [24]. Таким образом, бисопролол (Конкор) обладает не только антиангинальным действием, но и улучшает прогноз при стенокардии.
По результатам другого исследования, бисопролол оказывал больший антиангинальный эффект, чем изосорбида динитрат. При этом бисопролол не только более значимо снижал частоту приступов стенокардии и увеличивал толерантность к нагрузке, но и вызывал меньше побочных эффектов [25].
В исследование MIRSA были включены 147 больных в возрасте от 21 до 80 лет со стенокардией напряжения. Половина из них получали бисопролол по 10 мг/сут., остальные – атенолол по 100 мг/сут. После 3 месяцев лечения b–адреноблокаторами наблюдали достоверное уменьшение частоты приступов стенокардии.
Несмотря на то, что убедительных данных в пользу какого–либо b–адреноблокатора нет, предпочтение отдается липофильным препаратам с большой продолжительностью действия, обеспечивающим надежную антиангинальую защиту в течение суток.
Нарушения сердечного ритма
b–адреноблокаторы являются препаратами выбора при наджелудочковых и желудочковых аритмиях. Препараты этой группы эффективны при всех состояниях, сопровождающихся синусовой тахикардией [26]. Эти препараты доказали свою эффективность в предотвращении повторных эпизодов мерцательной аритмии [27]. При сравнении эффективности соталола и бисопролола в удержании синусового ритма у больных мерцательной аритмией после кардиоверсии оказалось, что в течение года частота рецидивов аритмии составила 41% в группе соталола и 42% в группе бисопролола. В то же время на фоне приема соталола в 3,1% случаев развилась «пируэтная» желудочковая тахикардия. Важно подчеркнуть, что при этом проаритмогенное действие бисопролола выявлено не было. Таким образом, бисопролол, не уступая соталолу по эффективности, оказался более безопасным [28].
b–адреноблокаторы нормализуют частоту желудочкового ритма при постоянной форме мерцательной аритмии [29]. В отличие от сердечных гликозидов b–адреноблокаторы позволяют контролировать ЧСС не только в покое, но и при физических нагрузках [30]. Препараты этой группы эффективны и при трепетании предсердий, хотя не пригодны для восстановления синусового ритма при этой аритмии [31]. Большинство b–адреноблокаторов снижают частоту желудочковых экстрасистол.
Огромное клиническое значение имеет способность b–адреноблокаторов предотвращать аритмии, приводящие к внезапной смерти при таких состояниях, как острая и хроническая ишемия миокарда, ХСН, кардиомиопатии. Наиболее эффективны в снижении риска внезапной смерти липофильные b–адреноблокаторы [32]. В исследовании CIBIS II была доказана способность бисопролола снижать риск внезапной смерти у больных умеренной и тяжелой ХСН [33].
Артериальная гипертония
b–адреноблокаторы – препараты первого ряда в лечении АГ [34]. При подъеме АД их внутривенное введение показано для экстренной помощи. Эти препараты являются средством выбора у больных с предшествующим инфарктом миокарда, любыми формами ИБС, аритмиями, ХСН, бессимптомной дисфункцией левого желудочка, сахарным диабетом [35]. Механизм снижения АД включает угнетение симпатического тонуса, уменьшение сердечного выброса за счет снижения ЧСС и сократимости миокарда. Лечение b–адреноблокаторами приводит к снижению уровня ренина, ангиотензина II и альдостерона. Терапия АГ этими препаратами улучшает долговременный прогноз, снижает смертность [36], частоту развития острых нарушений мозгового кровообращения [37], острой сердечной недостаточности [38]. b–адреноблокаторы снижают АД так же эффективно, как и антагонисты кальция [39], и ингибиторы АПФ [40].
В лечении АГ b–адреноблокаторы используются как в виде монотерапии, так и в комбинации с антигипертензивными средствами других фармакологических групп. Эффективность и хорошая переносимость комбинации бисопролола и гидрохлоротиазида были продемонстрированы при систолической АГ у больных старше 60 лет: АД снижалось более выраженно, чем при монотерапии амлодипином; побочные эффекты с равной частотой развивались в обеих группах [41].
Лучшим выбором (особенно для больных с сопутствующей патологией) являются селективные b1–адреноблокаторы, риск побочных эффектов при назначении которых минимален.
Хроническая сердечная недостаточность
Неконтролируемое повышение уровня катехоламинов, особенно норадреналина, способствует прогрессии ХСН. Рост уровня норадреналина приводит к возрастанию смертности и значительно увеличивает риск опасных аритмий. Поэтому при ХСН показаны b–адреноблокаторы, снижающие уровень норадреналина в крови. Помимо подавления прямого токсического действия норадреналина, b–адреноблокаторы снижают ЧСС, удлиняют диастолу, предотвращают ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка.
Все больные ХСН II–IV функциональных классов по NYHA ишемического или неишемического происхождения должны получать b–адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний [42]. Больным с нарушенной систолической функцией левого желудочка и перенесшим инфаркт миокарда b–адреноблокаторы рекомендуются в дополнение к ингибиторам АПФ [43]. Контролируемые исследования с карведилолом [44], метопрололом [45], бисопрололом [46] убедительно показали снижение общей смертности и смертности от сердечно–сосудистых нарушений у пациентов с ХСН II–IV функциональных классов. Эти препараты также показаны больным ХСН с сохраненной функцией левого желудочка.
Существовавшее представление о неблагоприятном влиянии на больных отрицательного инотропного эффекта b–адреноблокаторов долгое время ограничивало их применение при ХСН. Это послужило основанием для проведения ряда исследований с целью уточнения роли и места b–адреноблокаторов в лечении ХСН. В исследование CIBIS I был включен 641 больной ХСН с фракцией выброса левого желудочка < 40%. Пациенты в течение 2 лет получали бисопролол в дозе 1,25 или 5 мг/сут. либо плацебо. Больным, принимавшим бисопролол, повторная госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН требовалась гораздо реже, чем пациентам, получавшим плацебо (р < 0,01). В группе бисопролола состояние больных улучшилось более чем на 1 функциональный класс в 21% случае, а в группе плацебо – в 15% (р = 0,04). Однако достоверного различия в снижении смертности между группой бисопролола и плацебо не наблюдалось.
Исследование CIBIS II, в котором нам представилась возможность участвовать, включало уже 2647 больных с ХСН III–IV функциональных классов и фракцией выброса левого желудочка < 35%. Период наблюдения составил в среднем 1,3 года. Бисопролол (Конкор) назначали в дозе 1,25 мг/сут. с постепенным увеличением дозы до 10 мг/сут. Общая смертность, частота госпитализаций вследствие всех причин, смертность от сердечно–сосудистых нарушений и комбинированная частота этих исходов в группе бисопролола были достоверно ниже, чем в группе плацебо. Это послужило основанием для досрочного прекращения исследования [47].
Побочные эффекты
b–адреноблокаторов
Сердечно–сосудистые
b–адреноблокаторы снижают ЧСС, уменьшают активность эктопических водителей ритма, могут вызывать брадикардию и АВ–блокаду. Подобные побочные эффекты чаще проявляются у больных с нарушенной функцией синусового узла и АВ–соединения.
Эти препараты снижают кровообращение тканей за счет блокады b2–адренорецепторов сосудов, что может ухудшить течение заболеваний периферических артерий. Однако клиническая польза блокады b–адренорецепторов у больных с сочетанием ИБС и поражения периферических артерий может оказаться выше [48]. Использование b1–селективных препаратов в этих ситуациях явно предпочтительнее.
Метаболические
У больных сахарным диабетом 1 типа неселективные b–адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии – тремор, тахикардию, потливость. Поэтому для таких пациентов более предпочтительны кардиоселективные препараты. Польза применения b–адреноблокаторов у больных сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда, перевешивает риск их применения [49].
В крупном исследовании с участием 2723 больных ИБС и сахарным диабетом выявлено существенное снижение общей смертности и смертности от сердечно–сосудистых нарушений на фоне лечения b–адреноблокаторами [50]. Подтверждены эффективность бисопролола (Конкор) и отсутствие негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы при длительном лечении АГ у больных сахарным диабетом. При приеме бисопролола в дозе 5–10 мг/сут. в течение 24 недель не было выявлено значимых отличий уровней глюкозы плазмы и гликозилированного гемоглобина, а также концентраций инсулина после нагрузки глюкозой по сравнению с исходными показателями, в то время как систолическое, диастолическое и среднее АД достоверно снижалось [51]. Таким образом, селективные b–адреноблокаторы, такие как бисопролол, не усугубляют течение сахарного диабета, предотвращая при этом развитие микро– и макрососудистых осложнений.
Неселективные b–адреноблокаторы повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности [52]. Что касается селективных препаратов, то их влияние на липидный профиль выражено в меньшей степени.
Бронхолегочные
b–адреноблокаторы вызывают бронхоспазм у больных бронхиальной астмой и ХОЗЛ. Если диагноз бронхиальной астмы все еще является абсолютным противопоказанием к назначению этих препаратов, то при других ХОЗЛ польза от применения b–адреноблокаторов перевешивает риск [53]. Лечение пациентов с ХОЗЛ и высоким риском сердечно–сосудистых нарушений без признаков бронхоспазма высокоселективными b–адреноблокаторами вполне оправдано. В исследовании ССР было показано, что у больных ХОЗЛ, перенесших инфаркт миокарда, прием b–адреноблокаторов ассоциируется со снижением смертности на 40% [54]. Установлено, что чем выше кардиоселективность препарата, тем безопаснее его применение у больных ХОЗЛ.
Сексуальные расстройства
У некоторых больных b–адреноблокаторы могут вызвать эректильную дисфункцию у мужчин и снижение либидо [55]. Переносимость лечения зависит от фармакологических свойств препарата. В исследовании COSTAR изучили влияние эналаприла, амлодипина, гидрохлоротиазида и бисопролола на качество жизни больных, в т.ч. на половую функцию. По данным этого исследования, лечение бисопрололом не повышало риска развития сексуальных нарушений [56].
Абсолютными противопоказаниями к применению b–адреноблокаторов являются следующие патологические состояния: бронхиальная астма, брадикардия, артериальная гипотензия, тяжелая декомпенсированная сердечная недостаточность. Хронические обструктивные заболевания легких вне обострения и заболевания периферических артерий не являются абсолютными противопоказаниями к терапии этими препаратами у больных с высоким риском сердечно–сосудистых нарушений [57]. Пациенты с брадикардией, обусловленной синдромом слабости синусового узла или АВ–блокадой II–III степени, могут получать b–адреноблокаторы при наличии электрокардиостимулятора.
Заключение
Таким образом, лечение b–адреноблокаторами снижает смертность и риск сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ, ИБС и ХСН. Высокоселективный b–адреноблокатор бисопролол характеризуется высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, сбалансированным клиренсом. Препарат метаболически нейтрален, не оказывает негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы. Фармакокинетические свойства бисопролола позволяют широко применять его при лечении больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями и сопутствующей патологией.

Литература
1. Expert consensus document on b–adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta–Blockers of the European Society of Cardiology. Task Force Members, Jose Lopez–Sendon, Karl Swedberg, John McMurray et al. Eur Heart J 2004;25: 1341–62.
2. Frishman WH. Multifactorial actions of beta–adrenergic–bloking drugs in ischemic heart disease: curret concepts. Circulation 1983;67(Suppl. 4):549–60.
3. Opie LH. Effect of beta–adrenergic blocade on biochemical and metabolic response to exercise. Am J Cardiol 1985;55:95D.
4. Waagstein F. Beta–blokers in congestive heart failure: the evolution of a new treatment concept–mechanism of action and clinical implication. J Clin BASIC Cardiol 2002:5:215–23.
5. Cruickshank JM, Prichard BNC. Beta–adrenoceptors. In: Cruickshank JM, Prichard BNC, editors. Beta–blockers in clinical practice. London: Churchill Livingstone 1996, p. 9–86.
6. Lowes BD, Gilbert EM, Abraham WT, et al. Myocardial gene expression in dilated cardiomyopathy treated with beta–bloking agents. N Engl J Med 2002;346:1357–65.
7. Frishman WH. Carvedilol. N Engl J Med 1998;339:1759–65.
8. Bouzamondo A, Hulot JS, Sanchez P, et al. Beta–bloker treatment in heart failure. Fundam Clin Pharmacol 2001;15:95–109.
9. Cleland JG, Dargie HJ. Arrhythmias, catecholamines and electrolytes. Am J Cardiol 1988;62: 55–59.
10. Nuttall SL, Routledge HC, Kendall MJ. A comparison of the beta1–selective of three beta–blockers. J Clin Pharmacol 2003;28(3):179–86.
11. Leopold G, Pabsi J, Ungethum W, et al. Basic pharmacokinetics of bisoprolol, a new highly beta1 selective adrenoreceptor antagonist. J Clin Pharmacol 1986;26:616–21.
12. Leopold G. Balanced pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl. 11):516–20.
13. Van de Werf, et al. For the task force of the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST–segment elevation. Eur Heart J 2003;24:28–66.
14. Hjalmarson A, Elmfeldt D, Herlitz J, et al. Effects on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction: a double–blind randomized trial. Lancet 1981;2:823–27.
15. Yusuf S, Lessem J, Pet J, et al. Primary and secondary prevention of myocardial infarction and strokes. An update of randomly allocated controlled trials. J Hypertens 1993;11(Suppl. 4):561–73.
16. de Muinck ED, Lie KI von Mengden HJ. Bisoprolol pilot studies in myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl. 5):5196–200.
17. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, et al. For the task force of the European Society of Cardiology. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST–segment elevation. Eur Heart J 2000;1406–32.
18. Yusuf S, Witte J, Friedman L. Overview of results of randomized trials in heart diseases: unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin and risk factor modification. JAMA 1998;260:2259–63.
19. Task Force of the European Society of Cardiology. Management of stable angina pectopis. Eur Heart J 1997;18:394–413.
20. Mulcahy D, Cunningham D, Clean P, et al. Circadian variations of total ischemic burden and its alterations with anti–anginal agents. Lancet 1988;I:755–88.
21. Freemante N, Cleland J, Young P, et al. Beta blocade after myocardial infarction. Systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999: 1730–37.
22. Gottlieb S, McCarter R, Vogen R. Effects of beta–blokade on mortality among high risk patients after myocardial infarction. N Engl Med 1998; 338:489–97.
23. Gibbons RJ, Chatterje K, Daley J, et al. For the task force on practice guidelines, ACC/AHA/ACP–ASIM. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1999;33:2092–197.
24. von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators. J Am Coll Cardiol 1995;25:231–38.
25. van de Ven LL, Vermeulen A, Tans JG, et al. Which drug to choose for stable anginapectoris: a comparative study between bisoprolol and nitrates. Int J Cardiol 1995;47(3):217–23.
26. Gibson DG, Sowton E. The use of beta–adrenergic receptor bloking drugs in dysrhythmias. Prog Cardiovasc Dis 1969;12:16–39.
27. Kuhlkamp V, Schirdewan A, Stangl, et al. Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation: a randomized, double–blind, placebo–controlled study. J Am Coll Cardiol 2000;36:139–46.
28. Plewan A, Lehmann G, Ndrepera G, et al. Maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion of persistent atrial fibrillation; sotalol vs bisoprolol. Eur Heart J 2001;22:1504–10.
29. Fuster V, Ruden LE, Asinger RW, et al. For the ACC/AHA/ESC task force. ACC/AHA/ESC guidelines for the patients with atrial fibrillation. A report of the American College og Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines and the European Society of Cardiology committee for practice guidelines and policy conferences (committee to develop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2003;24:1857–97.
30. Blomstrom–Lundqvist C, Scheinman MM, Aliot EM, et al. ACCC/AHA/ESC Guidelines for he management of patients with supraventrocular arrhythmias. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association tasc force on practice guidelines and the European Society of Cardiology committee for practice guidelines (committee to develop guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2003;24:1857–97.
31. Priori SG, Aliot E, Blomstrom–Lundqvist C, et al. for the Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001;22:1374–450.
32. Hjalmarson A. Cardioprotection with beta–adrenoreceptor blockers. Does lipophilicity matter? Basic Res Cardiol 2000;95(Supll. 1):141–45.
33. Funk–Bentano C, Lancart R, Lehenzey JY, et al. Prediction of medical events in patients enrolled in the CIBIS II: a study of the interaction between beta–blocker therapy and occurebce of critical events using analysis of competative risks. Am Heart J 2000;139:262–71.
34. Wood D, De Backer G, Faergeman O, et al. For the Second Joint Task Force of European and other Societiest on Coronary Prevention: European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society, European Society of hypertension, Internation Society of Behavioural Medicine, European Society of General Practice/family Medicine, European Network. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Eur Heart J 1998;19:1434–503.
35. Grundy SM, Ivor J, Benjamin IJ, et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999;100:1134–46.
36. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbility and mortality in the swidish trial in old patients with hypertension (STOP–Hypertension). Lancet 1991;338:1218–15.
37. Goldstein LB, Adams R, Becker K, et al. Primary prevention of icshemic stroke. A statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Circulation 2001;103:163–82.
38. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first–line agents: a systematic review and meta–analysis. JAMA 1997;277:739–45.
39. Blood Pressure Lowering Traetment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2000;355: 1955–64.
40. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type–2 diabetes–UKPDS–38. BMJ 1998;317:703–13.
41. Benetos A, Adamopoulos C, Argyriadis P, et al. Clinical resalts with bisoprolol 2,2 mg/hydrochlorthiazide 6,25 mg combination in systolic hypertension in the erderly. J Hypertens 2002;20(Suppl. 1):521–5.
42. Report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Committee to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult 2002. http://www.acc.org
43. Remme WJ, Swedberg K, et al. For the task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001;22:1527–60.
44. Parker M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbility and mortality in patient with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Studi Group. N Engl J Med 1996;334: 1349–55.
45. MERIT–HF study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT–HF). Lancet 1999;353:2001–7.
46. CIBIS–II investigators and committees. The cardiac insufficiency bisoprolol Study II (CIBIS–II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9–13.
47. CIBIS II Study Group. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9–13.
48. Radack K, Deck C. Beta–adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease. A meta–analysis of randomized controlled trials. Arch Int Med 1991;151:1769–76.
49. Kjekshus J, Gilpin E, Gali G, et al. Diabetic patients and beta blockers after acute myocardial infarction. Eur Heart J 1990;11:43–50.
50. Jonas M, Reicher–Reiss H, Boyko V, et al. Usefullness of beta–blocker therapy in patients with noninsulin dependent diabetes mellitus and coronary arthery disease. Bezafibrate infarction prevention (BIP) Study Groop. Amer J Cardiol 1996;77:1237.
51. Owada A, Suda S, Hata T, et al. The effect of bisoprolol, a selective beta1–blocker, on glucose metabolism by long–term administration in essential hypertension. Clin Exp Hypertens 2001;23: 305–16.
52. Fogari R, Zoppi A, Tettamanti F, et al. Beta–blocker effects on plasma lipids in antihypertensive therapy: impotance of the duration of treatment and lipid status befor treatment. J Cardiovasc Pharmacol 1990:16 (Suppl. 5):576–80.
53. Chen J, Radford MJ, Wang Y, et al. Effectiveness of beta–blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Am Coll Cardiol 2001;37:1950–56.
54. Gottileb SS, McCarter RB, Vogel RA, et al. Effects of beta–blocade on mortality in high–risk and low–risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:489–97.
55. Houston MC, Hodge R. Beta–adrenergic blocker withdrawal syndromes in hypertension and other cardiovascular disease. Am Heart J 1988;116:515–23.
56. Prisant LM, Weir MR, Frishman WH, et al. Self reported sexual dysfunction in men and women treated with bisoprolol, hydrochlorthiazide, enalapril, amlodipin, placebo or bisoprolol/hydrochlorthiazide. J Clin Hypertens (Greenwich) 1999;1:22–26.
57. Andrus MR, Holloway KR, Clark DB. Use of beta–blockers in patients with COPD. Ann Pharmacother 2004;38:142–5.