В норме эффективная защита дыхательных путей осуществляется с помощью естественных механизмов (мукоцилиарная транспортная система, кашель) и факторов неспецифической и специфической противоинфекционной защиты. Они обеспечивают очистительную дренажную функцию дыхательных путей, стерильность респираторных отделов, восстановление нарушенных структур и функций респираторной системы.

В процессе дыхания воздух поступает в респираторные отделы легких через верхние (рото- и носоглотка, гортань) и нижние (трахея, бронхи, бронхиолы) дыхательные пути. В процессе прохождения происходят его согревание, увлажнение и очищение. Эпителий СО верхних дыхательных путей — один из основных защитных барьеров. Под влиянием цитокинов и продуктов микробного происхождения эпителиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии, цитокины и другие молекулы, важные для реализации иммунных процессов. СО респираторного тракта обладает местным иммунитетом — MALT (Мucosal Associated Lymphoid Tissues — лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками). В формировании местного иммунитета участвуют мононуклеарные фагоциты, система комплемента, интерферон, лизоцим.

МЦТ — важнейший механизм, обеспечивающий санацию дыхательных путей, один из основных механизмов системы местной защиты. МЦТ обеспечивает необходимый потенциал барьерной, иммунной и очистительной функций респираторного тракта. Поступающие с вдыхаемым воздухом инородные частицы и микроорганизмы осаждаются на слизистых респираторного тракта и в дальнейшем выводятся из дыхательных путей вместе со слизью благодаря содружественной работе ресничек мерцательного эпителия трахеи и бронхов. Мукоцилиарный клиренс (МЦК) — выведение ринобронхиального секрета, обусловленное колебательными движениями ресничек однослойного многорядного мерцательного эпителия СО.

Секрет следует рассматривать как постоянно обновляющийся фильтр. Бронхиальный секрет представляет собой сложную систему и на 95% состоит из воды. В соответствии с концепцией двухслойности секрета слизь состоит из наружного гелеобразного слоя толщиной 2 мкм (гель) и лежащего под ним более жидкого слоя (золь) толщиной 2–4 мкм. Верхний слой секрета формируется в основном за счет муцинов — группы высокогликозилированных протеинов. Нейтральные и кислые гликопротеины (5–10% бронхиальной слизи) обусловливают вязкость бронхиального секрета, что в значительной степени зависит от внутри- и межмолекулярных дисульфидных и водородных связей, разрушение которых приводит к уменьшению вязкости. Липиды, составляющие 0,3–0,5%, представлены в основном фосфолипидами из альвеол и бронхиол. В образовании бронхиального секрета участвуют клетки слизистой респираторного тракта — бронхиальные железы, бокаловидные клетки, секреторные клетки Клара, эпителий бронхиол и альвеол (рис. 1), причем количество этих клеток увеличивается в направлении от альвеол к трахее. Образование бронхиального секрета и его продвижение в проксимальном направлении от альвеол к крупным бронхам — один из важных физиологических процессов в организме человека. У детей даже раннего возраста система очищения легких функционирует достаточно хорошо.

Движению и выведению секрета в проксимальном направлении способствует согласованное биение ресничек (16–17 р./с). Благодаря постоянному движению ресничек существенно укорачивается продолжительность контакта микроорганизмов с клетками СО дыхательных путей и, следовательно, значительно затрудняется проникновение возбудителей в трахеобронхиальный эпителий. В норме за 1 сут транспортируется от 10 до 100 мл секрета, который, попадая в глотку, проглатывается или выкашливается.

Воспаление является основным патогенетическим механизмом, приводящим к нарушению МЦТ, снижению местной защиты, созданию условий для бактериальной инфекции, гиперсекреции, развитию бронхиальной обструкции, ухудшению дренажа дыхательных путей и возникновению кашля. Воздействие на СО респираторного тракта различных факторов (токсины вирусов и бактерий, аллергены, вдыхание табачного дыма, чистого кислорода, горячего воздуха, токсических веществ и т. д.) приводит к десквамации эпителия с резким полнокровием сосудов микроциркуляторного русла, повышению их проницаемости, отеку слизистой и подслизистого слоя, изменению координации и эффективности деятельности ресничек. Одновременно с цилиарной дискинезией происходит перестройка секреторного аппарата: частичное замещение реснитчатых клеток слизеобразующими бокаловидными клетками и гиперплазия бронхиальных желез, изменение режимов продукции (гиперсекреция) слизи. Одновременно с гиперпродукцией слизи изменяется и состав трахеобронхиального секрета — в нем уменьшается удельный вес воды и повышается концентрация муцинов (нейтральных и кислых гликопротеинов). Это приводит к увеличению вязкости мокроты.

Гиперсекреция сопровождается также снижением антибактериальной и противовирусной активности за счет уменьшения в нем концентрации секреторного иммуноглобулина (Ig) A, интерферона, лактоферрина, лизоцима. Фракция геля начинает преобладать над золем. Это в свою очередь способствует повышенной адгезии патогенных микроорганизмов к СО дыхательных путей и создает благоприятные условия для микробной колонизации. Застой вязкого секрета приводит к нарушению вентиляционно-диффузионной функции легких, что может быть основной причиной дыхательной недостаточности.

Оксидативный стресс, нарушение биосинтеза сурфактанта также повышают адгезивность секрета к слизистой, что вносит свой вклад в нарушение МЦК (рис. 2). Мукостаз способствует обострению хронических бронхолегочных заболеваний и сохранению в фазе ремиссии вялотекущего воспаления даже при отсутствии признаков ОРЗ. Признаки нарушения вентиляции легких и влажный кашель сохраняются длительно (несколько недель).

В условиях, когда нарушенный МЦК не обеспечивает необходимого дренажа воздухоносных путей, возникает кашель. Его появление свидетельствует о неспособности физиологических механизмов защиты восстановить проходимость респираторного тракта. Кашель — сложный рефлекс, в формировании которого участвуют кашлевые рецепторы, располагающиеся по ходу гортани, трахеи, бронхов, плевры, слухового прохода, полости носа, околоносовых пазух, глотки, перикарда, диафрагмы, желудка; афферентные и эфферентные нервы; кашлевой центр в продолговатом мозге; дыхательные мышцы. Стремительный поток воздуха, возникающий в связи с изменением внутригрудного давления, увлекает за собой слизь, инородные частицы, микроорганизмы и таким образом очищает дыхательные пути.

У здоровых детей кашель наблюдается очень редко. У детей раннего возраста в силу анатомо-физиологических особенностей кашлевой рефлекс несовершенен. Поэтому при воспалительных заболеваниях респираторного тракта у новорожденных и детей первых месяцев жизни кашель нередко отсутствует. Кроме того, кашель у детей раннего возраста может способствовать появлению синдрома срыгивания и рвоты, отказу от еды.

Одной из важнейших характеристик кашля является его продуктивность, т. е. наличие мокроты. Различают сухой и влажный кашель в зависимости от количества и качества образующейся в дыхательных путях мокроты. Дети первых 4–6 лет жизни, как правило, проглатывают мокроту, что может затруднять диагностику. Цвет, вязкость и количество мокроты зависят от характера воспалительного процесса. Факторы, снижающие эффективность кашля: недостаточный кашлевой рефлекс, большая вязкость мокроты, недостаточно глубокое дыхание, нарушение бронхиальной проходимости.

В этой ситуации фармакологическое воздействие и тщательный выбор муколитических препаратов с учетом их механизмов действия являются определяющими для коррекции МЦТ. В дебюте острого воспалительного заболевания органов дыхания, как правило, возникает сухой кашель, в связи с чем в этот период показаны препараты, стимулирующие секрецию. При непродуктивном кашле назначаются препараты, разжижающие мокроту, а при появлении продуктивного влажного кашля — мукорегуляторы, нормализующие образование и состав бронхиального секрета.

Среди многих муколитических средств успешно применяется биологически активный метаболит бромгексина — амброксол (оригинальный препарат Лазолван®, фармацевтическая компания «Берингер Ингельхайм»). Препарат обладает быстрым и выраженным отхаркивающим эффектом, восстанавливает нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, активизирует гидролизующие ферменты, усиливает высвобождение лизосом из слизеобразующих клеток, а также движение ресничек мерцательного эпителия, увеличивает МЦК, успокаивает кашель. Кроме того, Лазолван® стимулирует продукцию сурфактанта, повышая его синтез, секрецию в альвеолярных пневмоцитах 2-го типа, и тормозит его распад. Сурфактант оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол, усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением вязкоэластических свойств бронхиального секрета приводит к эффективному очищению дыхательных путей: облегчается откашливание, уменьшается застой бронхиального содержимого и увеличивается скорость МЦТ. Способность амброксола активировать фагоциты непосредственно и через сурфактант играет дополнительную важную роль при заболеваниях, протекающих с обструкцией. Также уменьшаются проявления обструктивного синдрома вследствие таких компонентов, как обтурация вязкой слизью. Все эти позиции важны, особенно у детей раннего возраста.

Наличие у амброксола иммуномодулирующего эффекта способствует усилению местного иммунитета: препарат усиливает выделение IgA в 10 раз и IgM в 1,2 раза от начального уровня; способствует повышению активности тканевых макрофагов; может угнетать продукцию медиаторов воспаления интерлейкина (ИЛ) -1, фактора некроза опухоли-α. Ферментная антиоксидантная активность амброксола доказана в многочисленных экспериментальных исследованиях на животных моделях.

Одно из преимуществ препарата Лазолван® — повышение эффективности антибактериальной терапии и сокращение ее длительности за счет усиления проникновения антибиотиков в бронхиальный секрет и СО бронхов. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании было установлено, что амброксол повышает клиническую эффективность антибиотиков у детей с инфекциями нижних дыхательных путей, увеличивая проникновение препаратов в легочную ткань.

Есть данные о противовирусном действии амброксола. Репродукция вирусов гриппа усиливается эпителиальными протеазами, которые взаимодействуют с гликопротеинами вируса. Амброксол усиливает образование ингибитора протеаз слизистой в 1,9 раза. В нижних дыхательных путях его образование подавляется за счет сурфактанта. При вирусной инфекции препарат усиливает образование сурфактанта в 1,5–1,7 раза. Протеин, А сурфактанта непосредственно взаимодействует с гемагглютинином вируса и нейтрализует его.

К преимуществам препарата Лазолван® при аллергических заболеваниях следует отнести отсутствие провоцирующего влияния на бронхоспазм, способность предупреждать обострение бронхиальной астмы, хронического обструктивного заболевания легких. Амброксол уменьшает высвобождение гистамина, ИЛ-4, ИЛ-13 из тучных клеток в различных органах и тканях, таких как легкие, кишечник, кожа. Эти клетки играют важную роль в развитии ранней стадии аллергической реакции немедленного типа. Амброксол ингибирует высвобождение медиаторов из моноцитов и гранулоцитов, оказывающих влияние на позднюю стадию ответной реакции. Выявлено, что препарат ингибирует секрецию IgЕ тучными клетками и базофилами, уменьшает гиперреактивность бронхов, которая способствует развитию бронхиальной астмы при аллергии. Включение препарата в комплексную терапию бронхиальной астмы способствует уменьшению потребности в β2-агонистах, быстрому купированию приступа, продуктивному кашлю.

Амброксол хорошо проникает через плацентарный барьер, улучшая внутриутробный синтез сурфактанта у плода, способствуя предотвращению развития респираторного дистресс-синдрома у новорожденных. Его можно рассматривать в качестве препарата выбора у детей со сниженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, муковисцидоз, дефицит α1-антитрипсина).

Данные многочисленных клинических исследований продемонстрировали, что амброксол является одним из самых эффективных и безопасных муколитических средств и может назначаться детям с первых дней жизни. Оригинальный препарат амброксола Лазолван® имеет несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки действующего вещества: оральный, ингаляционный. Это чрезвычайно важный фактор комплексной терапии болезней органов дыхания у детей.

Лекарственные формы препарата Лазолван®:

Ингаляционная терапия является предпочтительной для лечения большей части хронических и рецидивирующих заболеваний респираторного тракта у детей, таких как обструктивный бронхит, бронхиальная астма, рецидивирующий круп, муковисцидоз и др. Ингаляции способствуют доставке лекарственного вещества непосредственно в дыхательные пути.

Для доставки препаратов используют небулайзер (от лат. nebula — туман) — устройство, с помощью которого происходит распыление препарата в форме влажного аэрозоля. Устройство состоит из 2-х основных частей: компрессорного или ультразвукового прибора, подающего распыляющую лечебный раствор струю воздуха или кислорода, и распылителя особой конструкции (именно эта часть небулайзера определяет его основные характеристики). В небулизированном растворе образуются частицы 2–5 мкм, оптимальные для поступления в дыхательные пути. Кроме того, к преимуществам небулайзерной терапии относятся возможность доставки большей дозы препарата и получение эффекта за более короткий промежуток времени, простая техника проведения ингаляций, в т. ч. в домашних условиях. Небулайзерная терапия может использоваться у детей с самого раннего возраста. С помощью небулайзеров можно использовать широкий спектр лекарственных средств (все стандартные растворы для ингаляций) и их комбинаций (возможность одновременного применения 2-х и более лекарственных препаратов).

Лазолван® в форме раствора для ингаляций может использоваться с применением любого современного ингаляционного устройства, кроме ингаляторов выпаривающего типа. Для проведения ингаляции препарат смешивают с физиологическим раствором в пропорции 1:1 для достижения оптимального увлажнения воздуха в респираторе. У детей до 6 лет используют 2 мл раствора на ингаляцию, старше 6 лет — 2–3 мл, ингаляции повторяют 1–2 р./сут. Рекомендуется подогревать ингалируемый раствор до температуры тела. При проведении ингаляции ребенок должен дышать спокойно и размеренно, не делая очень глубоких или резких вдохов, которые могут спровоцировать приступы кашля. У пациентов с бронхообструктивным синдромом возможно сочетанное ингаляционное применение препарата Лазолван® и бронхолитиков. В этом случае не требуется добавления физиологического раствора.

При лечении муколитическими препаратами, в т. ч. препаратом Лазолван®, важно соблюдать питьевой режим — следует потреблять дополнительное количество жидкости. Не следует применять препарат в вечерние часы, иначе муколитический эффект наступит у ребенка во время сна, что может усилить кашель и нарушить сон. Препарат Лазолван® обладает высоким профилем безопасности и обычно хорошо переносится.

Таким образом, амброксол (оригинальный препарат Лазолван®) занимает достойное место в комплексной терапии заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов, сопровождающихся нарушением секреции слизи и МЦК. К этим заболеваниям относятся острый и хронический бронхит различной этиологии, пневмония, бронхоэктаз, ателектаз легкого, бронхиальная астма, трахеит, ларингит, синусит и ринит. Лазолван® обладает высокой муколитической эффективностью с выраженным отхаркивающим действием. Кроме того, препарат стимулирует синтез сурфактанта и местный иммунитет СО респираторного тракта. Амброксол обладает высокой биодоступностью и хорошей переносимостью, практически не имеет побочных эффектов, что делает его препаратом первого выбора при респираторных заболеваниях у детей.