Введение
Повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД) является основным фактором риска слепоты при глаукоме и единственным фактором, на который могут повлиять лекарства, лазерное лечение или хирургическое вмешательство. Трабекулэктомия и глубокая склерэктомия являются двумя наиболее часто выполняемыми операциями при глаукоме. Трабекулэктомия обеспечивает длительное снижение ВГД, но частота интра- и послеоперационных осложнений очень высока [1, 2]. Чтобы избежать многочисленных осложнений трабекулэктомии, были предложены различные методы непроникающей фильтрационной хирургии (НФХ).
При НФХ создается окно в десцеметовой мембране для фильтрации водянистой влаги (ВВ), которая накапливается в склеральном ложе, а оттуда переходит в субконъюнктивальное пространство [3]. Для НФХ гониопунктура с использованием ИАГ-лазера считается обязательной адъювантной процедурой для поддержания гипотензивного эффекта [4]. Эффективность обоих методов зависит от формирования фильтрационной подушки (ФП) [5–7]. Фиброз является основной причиной неудовлетворительного эффекта операции [1, 2].
В последнее время среди офтальмохирургов и исследователей возрос интерес к изучению супрахориоидального пространства (СХП) как целевой области для снижения уровня ВГД. Благодаря большой площади поверхности СХП обладает потенциалом для значительного снижения ВГД [8–11].
Собственные результаты
Нами была модифицирована методика НФХ для усиления увеосклерального пути оттока ВВ. После получения одобрения наблюдательного совета и комитета по этике Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН было прооперировано 11 пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Письменное информированное согласие было получено от всех участников исследования.
В послеоперационном периоде мы зафиксировали активацию оттока ВВ по конъюнктивальным лимфатическим сосудам со значительным снижением ВГД без образования какой-либо ФП. Лимфатические сосуды можно было идентифицировать при осмотре на щелевой лампе и с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ).
Техника операции
Используемая хирургическая методика является двухэтапной. На первом этапе создают интрасклеральный резервуар для приема ВВ после ее выхода из передней камеры и циклодиализный туннель для обеспечения доступа ВВ к СХП.
Сначала отсепарируют конъюнктивальный лоскут и поверхностный склеральный лоскут с основанием к лимбу (4×4 мм). Параллельно лимбу и на расстоянии 3 мм и 2 мм от него в глубоких слоях склеры делают два поперечных разреза на всю толщину склеры до увеальной ткани, чтобы создать склеральный мостик шириной 4 мм и толщиной 1 мм, разделяющий глубокие слои склеры на переднюю и заднюю части.
В переднем отделе проводят модифицированную глубокую склерэктомию, включающую иссечение глубоких слоев склеры, оставляя небольшое количество склеральных волокон над цилиарным телом, вскрытие шлеммова канала и удаление юкстаканаликулярной части трабекулы. Окно в десцеметовой мембране не формируют. Далее проводят циклодиализ под склеральным мостиком и сзади от него. Затем в циклодиализный туннель имплантируют коллагеновый имплантат таким образом, чтобы его передняя половина занимала интрасклеральное ложе, оставляя некоторое пространство между передним концом имплантата и внутренней стенкой шлеммова канала.
Следующим этапом иссекают полоску глубокой склеральной ткани позади склерального мостика для обеспечения максимальной экспозиции поверхности цилиарного тела для ВВ. В конце операции лоскут укладывают на место. Основные этапы методики представлены на рисунке 1.
Второй этап операции включает создание отверстия в оставшейся трабекуле с помощью ИАГ-лазера.
Биологически инертные гидрофильные офтальмологические коллагеновые имплантаты («МакМеди», Россия) изготавливались из природного биополимера, состоящего из соединительнотканного коллагенового материала сельскохозяйственных животных. Эти имплантаты коммерчески доступны в различных формах и размерах. Для нашей цели мы использовали имплантаты прямоугольной формы, их размеры — 0,1×2,0×5–6 мм. При погружении в жидкость они набухают, их толщина увеличивается, а длина и ширина не изменяются.
Дизайн исследования
Как правило, перед операцией проводили комплексное офтальмологическое обследование, включавшее определение остроты зрения, измерение ВГД (тонометр ic100 iCare, Icare Finland Oy, Финляндия), исследование на щелевой лампе, осмотр глазного дна, глаукомный протокол ОКТ (SOCT Copernicus Revo 80; OPTOPOL Technology Sp.z.o.o., Польша), исследование поля зрения на периметре (периграф «Периком», ООО «Спецмедприбор», Россия).
До операции пациенты продолжали закапывать гипотензивные препараты. Во всех случаях операция прошла без осложнений. Пациентов осматривали на следующий день и, в зависимости от уровня ВГД, рекомендовали либо продолжать, либо прекратить прием гипотензивных препаратов. Послеоперационные конъюнктивальные швы удаляли через 7–10 дней после операции. В этот же день по показаниям выполняли ИАГ-лазерную трабекулотомию (OptoYag laser, OPTOTEK Medical, Словения), после чего пациентам рекомендовали прекратить инстилляцию гипотензивных препаратов. Пациентов обследовали на следующий день, который считался 1-м послеоперационным днем. В дальнейшем пациентов осматривали на 7-й день, через 1 мес., 3 мес. и 6 мес. В послеоперационном периоде определяли максимально корригированную остроту зрения (МКОЗ), проводили тонометрию, осмотр пациентов на щелевой лампе, офтальмоскопию, гониоскопию, с помощью ОКТ исследовали место операции и прилегающие к нему участки глазного яблока. Там, где это было возможно, результаты исследования документировали с помощью фотографии и видеосъемки.
Для проведения ОКТ операционной зоны пациентов просили смотреть вниз, а верхнее веко оттягивали, чтобы осмотреть место операции, стараясь избежать давления на глазное яблоко. Затем были сделаны горизонтальные и вертикальные снимки размером 4×4 мм или 5×5 мм на месте операции и в других квадрантах глазного яблока. ФП определялась как слабоотражающее пространство, заполненное жидкостью, которое ограничивалось гиперрефлективной конъюнктивой и теноновой капсулой. Данная полость примыкала к склеральному лоскуту. Микрокисты определялись как небольшие круглые гипорефлекторные пространства диаметром >10 мкм, которые находились в стенке ФП (в эпителиальном слое) [12]. Лимфатические сосуды определялись как гипорефлективные пространства с характерными двустворчатыми клапанами. Пример ОКТ-оценки места операции представлен на рисунке 2.
Результаты исследования
Через 6 мес. наблюдалось достоверное снижение среднего уровня ВГД (с 30,0±10,3 мм рт. ст. до 14,6±5,0 мм рт. ст., снижение на 52%; р=0,0004) и уменьшение количества используемых гипотензивных препаратов (с 2,9±1,0 до 0,6±0,4, снижение на 79%; р=0,000001). Послеоперационные осложнения были немногочисленными и легко поддавались лечению. В 4 случаях на месте операции наблюдалась плоская ФП, которая исчезала через 7–10 дней после операции. В остальных 7 случаях ФП отсутствовали, уровень ВГД был значительно ниже уровня целевого ВГД (без использования гипотензивных препаратов).
Многочисленные прозрачные сосуды, идущие параллельно лимбу, были отмечены при обследовании на щелевой лампе. Чтобы определить их происхождение, сосуды исследовали с помощью ОКТ. ОКТ-оценка места операции подтвердила отсутствие ФП. В конъюнктиве выявлены гипорефлективные полости с двустворчатыми клапанами. Эти полости были более выражены с носовой стороны. Двустворчатые клапаны в просвете указывали на их лимфатическую природу. Эти сосуды оставались заметными при осмотре на щелевой лампе в течение 1–2 нед., а затем исчезали, но их можно было идентифицировать с помощью ОКТ.
Ниже приводим описание 3 клинических наблюдений, в которых конъюнктивальные лимфатические сосуды стали клинически видимыми после операции и были подтверждены ОКТ.
Клиническое наблюдение 1
На операцию была направлена пациентка К., 78 лет, с незрелой ядерной катарактой и ПОУГ IIIb левого глаза.
МКОЗ OS=0,4. При осмотре OS — передний отрезок глазного яблока без особенностей. В хрусталике — помутнения в ядре. ВГД — 27 мм рт. ст. Пациентка использовала гипотензивные препараты 3 различных фармакологических групп.
Пациентке была проведена комбинированная операция: факоэмульсификация катаракты с имплантацией мягкой ИОЛ в капсульный мешок, антиглаукомная операция по описанной выше методике. Обе операции прошли без осложнений.
На следующий день после операции: МКОЗ OS=1,0, ВГД — 23 мм рт. ст. Пациентке было рекомендовано продолжить закапывание гипотензивных глазных капель и через 7 дней посетить клинику для снятия швов. На 21-й день после операции пациентка посетила клинику. Ее МКОЗ и уровень ВГД не изменились. В тот же день были сняты швы и выполнена ИАГ-лазерная трабекулотомия. Энергии 5 мДж и 3 импульсов было достаточно, чтобы сделать отверстие в трабекулярной ткани.
Сразу же после трабекулотомии на месте операции появилась некоторая приподнятость конъюнктивы, которая, как предполагалось, представляла собой ФП. Уровень ВГД снизился до 8 мм рт. ст., пациентке было рекомендовано прекратить инстилляцию всех гипотензивных препаратов и посетить клинику для последующего наблюдения. При следующем осмотре через 10 дней МКОЗ OS=1,0, ВГД — 13 мм рт. ст. При осмотре на щелевой лампе на месте операции ФП отсутствовала. Под бульбарной конъюнктивой наблюдали более выраженное с носовой стороны сплетение набухших прозрачных сосудов (рис. 3 А).
ОКТ-исследование выявило в конъюнктиве несколько гипорефлективных пространств с двустворчатыми клапанами в их просвете (рис. 3 В). Двустворчатые клапаны указывали на лимфатическую природу сосуда. Следующий осмотр пациентки проведен через 1 мес. после последнего визита, МКОЗ OS=1,0, ВГД — 16 мм рт. ст. При осмотре на щелевой лампе ФП не наблюдалась. Лимфатические сосуды были немногочисленными и менее выраженными, подтверждены ОКТ (рис. 3 С). Пациентка посетила клинику еще через 1 мес. МКОЗ оставалась неизменной, а ВГД составляло 13 мм рт. ст. без применения гипотензивных препаратов. Лимфатические сосуды удалось выявить только на ОКТ.
Клиническое наблюдение 2
Пациент А., 68 лет, был направлен на хирургическое лечение осложненной перезрелой катаракты и ПОУГ IIIс правого глаза. Страдает ПОУГ OD с 2015 г. При поступлении: МКОЗ OD — светопроекция с носовой стороны, ВГД OD — 30 мм рт. ст. Гипотензивный режим: инстилляция препаратов 2 фармакологических групп. На левом глазу патологии не выявлено.
Пациенту была проведена комбинированная операция: факоэмульсификация катаракты с имплантацией ИОЛ в капсульный мешок, антиглаукомная операция по описанной выше методике. Обе операции прошли без осложнений.
На следующий день после операции МКОЗ пациента улучшилась до 0,9, а ВГД составило 32 мм рт. ст. В схему лечения был добавлен еще один класс гипотензивных препаратов. По данным периметрии, у пациента наблюдается «трубочное зрение»: значительное концентрическое сужение полей зрения — до 5–10о от точки фиксации.
При следующем визите МКОЗ пациента составила 0,8, а ВГД на гипотензивном режиме — 18 мм рт. ст. При осмотре на щелевой лампе ФП не определялась. Швы были удалены, и с использованием ИАГ-лазера (7 мДж на импульс) была выполнена лазерная трабекулотомия.
Через 10 мин после трабекулотомии ВГД пациента снизилось до 9 мм рт. ст., а на месте операции появилась некоторая приподнятость конъюнктивы. ОКТ-исследование выявило отсутствие ФП между конъюнк-тивой и склерой и наличие нескольких гипорефлективных пространств с двустворчатыми клапанами в их просвете, что указывало на лимфатическую природу (рис. 4 A–C). Пациенту было рекомендовано прекратить инстилляцию всех гипотензивных препаратов. При следующем визите МКОЗ пациента в правом глазу составила 0,9, ВГД без гипотензивных препаратов — 6 мм рт. ст. При осмотре на щелевой лампе ФП не наблюдали, было выявлено несколько крупных, заполненных жидкостью прозрачных сосудов (рис. 4 D).
ОКТ-исследование подтвердило лимфатическую природу этих сосудов с двустворчатыми клапанами в их просвете (рис. 4 E, F). При следующем визите через 1 мес. МКОЗ и ВГД пациента не изменились. При осмотре на щелевой лампе ФП не наблюдалась, а лимфатические сосуды уменьшались в размерах. Пациент находился под наблюдением, и при следующем осмотре через 1 мес. его МКОЗ снизилась до 0,7, что было связано с появлением складок на задней капсуле, а ВГД составило 10 мм рт. ст. Бульбарные конъюнктивальные лимфатические сосуды были неидентифицируемыми при исследовании на щелевой лампе (рис. 4 G), но их можно было увидеть при ОКТ-сканировании (рис. 4 H, I). Они были более выражены медиально в верхнем и нижнем квадрантах.
Клиническое наблюдение 3
Пациентка Д., 64 года, с миопией высокой степени обратилась в клинику для хирургического лечения осложненной ядерной катаракты и ПОУГ IIа в левом глазу. При поступлении МКОЗ OS=0,3, ВГД — 18 мм рт. ст. на гипотензивном режиме. Из анамнеза известно, что пациентка страдает от глаукомы и закапывает капли более 10 лет, на момент обращения использовала 2 вида гипотензивных препаратов. За последний год имеются объективные доказательства прогрессирования заболевания — отмечаются сужение полей зрения и потеря нервных волокон перипапиллярной зоны по данным ОКТ. С учетом этих данных, а также того факта, что при миопии высокой степени толерантный уровень ВГД может быть ниже среднестатистической нормы, было рекомендовано проведение антиглаукомной операции.
Пациентке выполнена комбинированная операция: факоэмульсификация катаракты с имплантацией ИОЛ в капсульный мешок, антиглаукомная операция по типу классической непроникающей глубокой склерэктомии на отдельном участке с созданием окна в десцеметовой мембране и с имплантацией коллагенового дренажа в интрасклеральное ложе и СХП. Обе операции прошли без осложнений.
На следующий день после операции МКОЗ пациентки улучшилась до 0,8, а ВГД составило 16 мм рт. ст. При исследовании на щелевой лампе определялась плоская ФП. На 5-й день после операции МКОЗ пациентки осталась прежней, а ВГД снизилось до 6 мм рт. ст. На месте операции была видна диффузная ФП. На 10-й день пациентка обратилась в клинику для удаления швов. МКОЗ в левом глазу составила 0,7, что, на наш взгляд, было связано с избыточным слезотечением из-за раздражения швами, ВГД — 11 мм рт. ст. Послеоперационные конъюнктивальные швы были удалены. Учитывая низкий уровень ВГД, от лазерной трабекулотомии решили воздержаться.
На 17-й день после операции МКОЗ пациентки осталась прежней, но ВГД повысилось до 18 мм рт. ст. (значительно выше целевого ВГД). Клинически на месте операции наблюдали диффузную ФП. Было решено понаблюдать за пациенткой еще 10 дней, прежде чем принять решение о проведении лазерной трабекулопунктуры. При следующем визите МКОЗ пациентки улучшилась до 0,8, а ее ВГД без гипотензивных средств снизилось до 14,4 мм рт. ст. При осмотре на щелевой лампе отсутствовала ФП, наблюдались несколько прозрачных сосудов, идущих параллельно лимбу на височном участке от операционного поля (рис. 5 А).
ОКТ-исследование выявило отсутствие фильтрационной полости между конъюнктивой и склерой, а в конъюнктиве — несколько гипорефлективных пространств с двустворчатыми клапанными структурами в их просвете. Наличие двустворчатых клапанов указывало на лимфатическую природу (рис. 5 B). Пациентка была осмотрена еще через 1 мес. Ее МКОЗ улучшилась до 1,0, а ВГД без инстилляций составило 8 мм рт. ст. При исследовании на щелевой лампе было отмечено сомнительное появление ФП и почти неидентифицируемые лимфатические сосуды (рис. 5 С). Отсутствие ФП (рис. 5 D) и наличие функционирующих лимфатических сосудов было подтверждено на ОКТ (рис. 5 E, F, G).
Обсуждение
В норме ВВ циркулирует в замкнутой системе глазного яблока. После проникающих и непроникающих операций при глаукоме ВВ поступает в субконъюнктивальное пространство, оттуда выводится через конъюнктивальные лимфатические сосуды. Функционирование и расположение лимфатических сосудов конъюнктивы играют важную роль в регуляции оттока ВВ из ФП [13].
В литературе имеются единичные публикации, посвященные изучению дренирования ВВ по лимфатической системе конъюнктивы. Используя флуоресцентную лимфографию, Б.Н. Алексеев и др. одними из первых изучали микроциркуляцию лимфы в бульбарной конъюнктиве в месте операции и конъюнктивальных лимфатических сосудах у больных первичной глаукомой до и после трабекулэктомии [14]. По их данным, послеоперационные изменения в структуре и интенсивности этих сосудов отражали активность процесса рубцевания в месте операции и были тесно связаны с длительным гипотензивным эффектом. Умеренное сужение лимфатических сосудов наблюдалось в случаях с полной компенсацией ВГД без дополнительных гипотензивных препаратов. Этот эффект компенсировался увеличением количества и объема лимфотока.
О. Benedikt [15, 16] также был одним из пионеров изучения оттока ВВ из ФП с помощью флуоресцентной фотографии после внутрикамерной инъекции флуоресцеина. Автор пришел к выводу, что дренирование ВВ из ФП происходит трансконъюнктивальным путем, путем диффузной резорбции по лимфатическим сосудам, через атипичные водные вены и отток через нормальные водные вены. Автор заметил, что при преобладании трансконъюнктивального пути и диффузной резорбции развивается ФП. Новые вены и лимфатические сосуды позволяют дренировать ВВ без видимой ФП. Также автор подчеркнул, что наиболее важной для формирования этих сосудов является хирургическая техника, и рекомендовал прикрыть отверстие склеральным лоскутом, который необходим для получения физиологического ВГД сразу после операции. По его наблюдениям, если ВГД после операции слишком низкое, то в большинстве случаев образуется ФП. Если ВГД находится на физиологическом уровне, т. е. выше давления в эписклеральных венах (8–11 мм рт. ст.), то новые сосуды могут развиваться и дренировать ВВ из склерального отверстия, что означает хороший эффект, регулирующий давление, без ФП. Работы данных авторов внесли существенный вклад в изучение этой проблемы и обратили внимание на участие лимфатических сосудов в оттоке ВВ после фильтрующих операций при глаукоме.
С помощью предложенной методики мы изначально ожидали образование ФП на месте операции. Было также выдвинуто предположение, что этот метод обеспечит усиленную фильтрацию ВВ из ФП через увеосклеральный путь оттока. Наши клинические наблюдения и ОКТ-исследование показали фильтрацию ВВ через конъюнктивальную лимфатическую систему без образования ФП. Механизм оттока ВВ можно объяснить следующим образом. ВВ обходит сопротивление в трабекулярной зоне через трабекулотомическое отверстие и перемещается из передней камеры в интрасклеральный резервуар, где временно накапливается и создает более высокое давление, чем в эписклеральных венах. В резервуаре ВВ вступает в прямой контакт с интерстициальными пространствами увеального тракта, откуда начинается увеолимфатический путь оттока.
Из СХП влага проникает через склеру и резорбируется орбитальными сосудами или просачивается в сосудистую оболочку и супрахориоидальные щели, а затем выходит из глаза через коллагеновые пучки склеры или периваскулярные пространства эмиссарных склеральных каналов. В качестве альтернативы ВВ может использовать увеолимфатический путь оттока, который вовлекает лимфатические сосуды цилиарного тела [17, 18].
Избыточный отток ВВ наполняет интерстициальные пространства и лимфатические сосуды. Давление в интрасклеральном пространстве действует как триггер для развития новообразованных вен и лимфатических сосудов без образования ФП. Выводы наших наблюдений схожи с результатами O. Benedikt [15, 16].
Размещение коллагенового имплантата описанным способом играет важную роль в активации увеолимфатического пути оттока. Отверстие в трабекуле при помощи лазера было сформировано в первых 2 случаях, тогда как в 3-м случае гониопунктура не выполнялась, но коллагеновый имплантат был установлен как обычно. Несмотря на это, во всех 3 случаях мы наблюдали лимфатические сосуды при обследовании на щелевой лампе пациентов со значительным снижением уровня ВГД. R. Mitwally et al. [19] продемонстрировали больший эффект снижения ВГД при глубокой склерэктомии с супрахориоидальным коллагеновым имплантатом, чем при глубокой склерэктомии с интрасклеральной имплантацией коллагенового имплантата. Примечательно, что в предложенной методике экспозиция поверхности увеальной ткани для резорбции ВВ была увеличена путем дополнительного удаления полоски глубоких слоев склеры сзади от склерального мостика.
Заключение
Таким образом, разработана методика хирургического лечения глаукомы без формирования ФП, позволяющая обойти сопротивление в трабекулярной зоне и обеспечить удобный доступ ВВ к СХП, что приводит к активации увеолимфатического пути оттока. Одним из преимуществ предлагаемой методики является то, что все хирургические вмешательства выполняются без перфорации глазного яблока, поэтому все осложнения, связанные с внезапным снижением ВГД, либо сводятся к минимуму, либо полностью отсутствуют. Для предсказуемых гипотензивных исходов после хирургии глаукомы следует соблюдать все меры предосторожности для сохранения лимфатических сосудов.
Начато пилотное исследование по изучению безопасности и эффективности предложенной методики в течение 1 года, результаты будут представлены в дальнейших публикациях.
Сведения об авторах:
1,2Кумар Винод — д.м.н., доцент, профессор кафедры глазных болезней РУДН; генеральный директор, ORCID iD 0000-0002-5489-4607;
1Абу Заалан Камал Абдулмухсен — аспирант кафедры глазных болезней, ORCID iD 0000-0001-9542-222X;
1Фролов Михаил Александрович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой глазных болезней, ORCID iD 0000-0002-9833-6236;
2Шрадка Ахмад Салех Солиман — к.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0001-5814-9041;
1,2Душина Галина Николаевна — к.м.н., ассистент кафедры глазных болезней; главный врач, ORCID iD 0000-0002-6243-1012;
2Беззаботнов Андрей Игоревич — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0002-5677-3649;
1Рустамова Зарина Шайкулыевна — клинический ординатор, ORCID iD 0000-0001-7835-0770.
1ФГАОУ ВО РУДН, 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.
2ООО ЦМХГ «ПРО зрение». 141407, Россия, г. Химки, ул. Горшина, д. 1.
Контактная информация: Кумар Винод, e-mail: kumarvinod1955@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 24.03.2021.
About the authors:
1,2Vinod Kumar — Doct. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Eye Diseases, ORCID iD 0000-0002-5489-4607;
1Kamal A. Abu Zaalan — postgraduate student of the Department of Eye Diseases, ORCID iD 0000-0001-9542-222X;
1Mikhail A. Frolov — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Eye Diseases, ORCID iD 0000-0002-9833-6236;
2Ahmad S. Shradqa — Cand. of Sci. (Med.), ophthalmologist, ORCID iD 0000-0001-5814-9041;
1,2Galina N. Dushina — Cand. of Sci. (Med.), assistant of the Department of Eye Diseases, Head Doctor, ORCID iD 0000-0002-6243-1012;
2Andrey I. Bezzabotnov — ophthalmologist, ORCID iD 0000-0002-5677-3649;
1Zarina Sh. Rustamova — clinical resident, ORCID iD 0000-0001-7835-0770.
1RUDN University. 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation.
2LLC Center of Eye Microsurgery “PRO zrenie”. 1, Gorshin str., Moscow Region, Khimki, 141407, Russian Federation.
Contact information: Vinod Kumar, e-mail: kumarvinod1955@gmail.com. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 24.03.2021.